Јонделис

Хемотерапеутска монопрепарација природног порекла, ометајући процес раста и развоја неколицине неоплазме. Активни састојак је трабектидин (тристетрахидроизокинолински алкалоид екстрахован из морског воденог организма асцидије).

Додатни састојци: шећерна трска, калијев дихидроортофосфат, раствор 0,1Х фосфорне киселине, 0,1М раствор калијевог хидроксида.

Индикације Јонделис

Понављање малигног неоплазма јајника након хемотерапије са карбоплатином или цисплатином. Ионделис се препоручује у комбинацији са доксилом.

Липосарком и леиомиосарком меког ткива са нетолеранцијом за Ифос и препарате групе антрациклин или у случају њихове неефикасности. 

[1], [2], [3]

Образац за издавање

Лиофилизовани прах за прављење раствора за интравенозне инфузије, упакован у бочице од стакла, који садржи 1 мг активног састојка.

Фармакодинамика

Трабекецин депресира процес преношења онкогенетског кода од дезоксирибонуклеазе до рибонуклеазе у ћелијама тумора, што као резултат омета кружни процес развоја ћелија карцинома. То доводи до нормализације неопластичне модификације ћелија и успоравања раста неоплазме. 

Тестови ин витро и ин виво указују да трабектедин спречава раст одређених ћелија тумора хуманих тумора, укључујући сарком, меланом, карцином плућа, малигних неоплазми дојке и рака јајника.

Примена у комбинацији са доксилом значајно побољшава ефикасност лијекова. 

[4], [5], [6], [7]

Фармакокинетика

Трајање приметног дејства дела трабекотидина који се примењује методом континуиране инфузије је сразмерно са администрираном количином лека (до 1,8 мг / м²). Фармакокинетички параметри одговарају мултицамералном моделу дистрибуције са полуживотом од 175 сати. Примена једном сваке три недеље не узрокује акумулацију у плазми крви.

Ионделис карактерише значајан волумен дистрибуције (више од 5000 литара), што одговара великој површини дистрибуције у периферним ткивима. Лек се добро везује за албумин; код густине у крвној плазми од 10 и 100 нг / мл, протеин који није повезан са протеинима је 2,23% и 2,72%, респективно.

Процес метаболизма је интензиван. Када клинички значајна густина плазме у активног састојка оксидира углавном због изоензима ЦИП3А4, не искључује учешће осталих ензима П450 породице њеног метаболизма. Активна реакција друге фазе метаболизма трабекектина није праћена.

Излучивање лека се јавља углавном кроз црева, десет пута мање излучују се бубрези, неизмењени - мање од 1%. Коефицијент пречишћавања у цијелој крви је око 35 литара на сат (1/2 крвотока хепатичног крвног притиска) - стога јетра је заузима умерену количину лека. Стопа пречишћавања крвне плазме са 28 на 49%. Није због тежине пацијента, површине тела, његове старости и пола.

Резултати клиничких студија показују да бубрежна дисфункција готово нема ефекта на излучивање овог лијека и производа његовог метаболизма.

Присуство дисфункције јетре може смањити брзину излучивања трабектидина с одговарајућим повећањем његове густине у крвној плазми.

[8], [9], [10], [11], [12]

Дозирање и администрација

Припрема формулације

Прашак у бочици напуњен је са 20 мл воде за ињектирање и, трешење, раствара садржај. Концентрација добијене хомогене смеше је 50 г / мл, не би требало да буде облачно, безбојно или са жућкасто смеђим тангом, без седимента. После тога потребно је разблажити смешу.

Ако сипањем смеше у централну вену (користећи Венски катетер), је даље разблажи како следи: - шприц испуњен са потребним капацитетом добијену смешу, и пункције гумени чеп бочице капаљком смешу је убризган у њу. За додатно разређивање Ионделис користи физиолошки раствор или изотонични раствор д-глукозе 5% са капацитетом од најмање 0,5 литра (друга раствора не могу разблажити овај лек).

У случају немогућности инфузије у централну вену - смеша се сипа у периферно. У овом случају се користи разређивање не мање од 1 литра физиолошког раствора или изотоничног раствора 5% глукозе.

Ако спровео свеобухватну терапију доксилом, пре ове процедуре дроппер систем мора бити добро испрана са изотонични раствор д-глукозе 5% као Дока остаци не треба мешати са физиолошким раствором.

Пре постављања капалице, припремљене смеше пажљиво провјеравају како би се осигурало да не постоје седименти и промјена боје. Готова смеша се може чувати 30 сати на температури ваздуха од 25 ° Ц (међутим, боље је одмах користити). Након више од 30 сати смеша мора бити уклоњена.

Ионделис је у потпуности компатибилан са полимерним материјалима система за интравенозне инфузије, као и са титанским венским катетерима.

Дозирање Ионделиса

Сарком са везивним ткивом - сваке три недеље, интравенски примењено 24 сата, доза од 1,5 мг на 1 м2 телесне површине.

Малигни тумор јајника са релапсом - Ионделис се користи заједно са доксилумом у интервалу од три недеље. Лијек се интравенозно ињектира у дозама од 1,1 мг / м² током три сата након инфузије доксила (30 мг / м2 на сат).

Сви пацијенти који спречавају развој отказивања јетре су прелиминарни интравенски глукокортикостероиди током пола сата пре сваке инфундације Ионделис, можете додатно одредити антиеметике. Дозирање дозвољава индивидуалног љекара.

Хемотерапија Јонделис се врши само са правилним резултатима тестова:

• апсолутни број неутрофила (АФН) није мањи од 1,5 × 10 3 ћелије / μл;
• број тромбоцита није мањи од 100 × 10 ћелија / μл;
• вредност хемоглобина није мања од 90 г / л;
• садржај директног билирубина није већи од 5,1 мкмол / л;
• индекс активности фосфатаза не прелази максималну вриједност норме за 2,5 пута, (са већим одступањем од овог параметра, лијечник може прописати додатне тестове);
• индекс активности аминотрансфераза не прелази 2,5 пута максималну вриједност норме;
• вредност албумин није мања од 25 г / л;

Комплексни третман се врши на нивоу чишћења крви од креатинина од најмање 60 мл / мин и индекса активности креатин киназе, која не прелази максимално 2,5 пута.

Поновити инфузију овог лека је неопходно, поштујући горе наведене услове. У супротном, хемотерапија се одлаже до три недеље, док се резултати анализа не стабилизирају у оквиру потребних граница. Инфузије дозе су исте, под условом да не постоји нежељена дејства Ионделиса на друге системе организма ИИИ-ИВст. Тежина (према класификацији Националног института за ракију Сједињених Држава).

Ако интоксикација не прође више од три недеље, онда треба анализирати вероватноћу узимања лека.

Корекција дозирања током хемиотерапије

Током два почетног тронедељног току контролне лампице лекова фосфатаза активности креатинфоскинази, трансаминаза и билирубина треба густина сваке недеље, ау следећих предмета најмање једном у интервалу између ињекција.

Ако се неки од следећих ефеката појављује у било ком интервалу између инфузија, доза Ионделиса следећи пут се смањује на 1,2 мг / м² - за монотерапију и 0,9 мг / м² - за комплекс:

• агранулоцитоза мања од 0,5 × 10 10 ћелија / μл, остала дуже од пет дана или компликована повећањем температуре или инфекцијом;
• смањење броја тромбоцита мање од 25 × 10 3 ћелије / μл;
• густина билирубина је већа од максималне норме;
• индекс активности фосфатаза који прелази максимални максимум за више од 2,5 пута (разликује се са одступањима у патолошким променама у скелетном систему);
• индекс активности аминотрансфераза који прелази максимум норме је више од 2,5 пута, а не опоравља се након три недеље;

Са сложеним третманом (дозоксил дозирање се смањује на 25 мг / м²):

• индекс активности аминотрансфераза који премашује максимум норме је више од 5 пута, а не опоравља се за три недеље;
• било која непожељна манифестација ИИИ-ИВ. Гравитација (нпр. Несаница, анорексија, мијалгија).

Повећање раније спуштене због интоксикацијске дозе у наредним курсевима лека није препоручљиво. У случајевима интоксикације лековима уз истовремени повољан клинички ефекат, доза се даље смањује (монотерапија - до 1 мг / м², сложени третман - до 0,75 мг / м²).

Ако постоји потреба за додатним смањењем дозе, треба размотрити могућност прекида лијека.

Да би се отклонио токсични ефекат на састав крви, накнадни курсеви лека укључују факторе који стимулишу колоније.

Код старијих пацијената са неоплазмима различите локализације и онкогенезе, нема значајних разлика у индексима сигурности или ефикасности. Чињеница да пацијенти припадају различитим старосним групама не утичу на фармакокинетику и не захтевају промјену дозе.

Лечење Ионделис особа са дисфункцијом јетре није било темељно истражено. Прецизни рецепти за почетну дозу Ионделиса за ову групу пацијената још нису доступни, међутим, у њиховом лечењу потребно је прилагодити дозу како би се елиминисао ризик од хепатотоксичности.

Ионделис се не препоручује за пацијенте са дисфункцијом бубрега иу детињству, јер његов утицај на ове категорије није проучаван.

[15]

Користите Јонделис током трудноће

Труднице и жене у лактацији треба контраиндиковати. Овај лек може допринети појави конгениталних патологија.

Особе плодног доба у лечењу Ионделиса треба користити контрацепцију током и након лечења (пацијенткиње - три месеца, мушкарци - 5 месеци).

Труднице, пацијент је обавезан да одмах обавести лекара који долази.

Контраиндикације

Сензибилизација на састојке Ионделиса, интензиван заразни процес.

Са опрезом у случајевима јетрне и / или бубрежне дисфункције, повећање индекса креатин-киназе, дисфункција коштане сржи.

[13], [14]

Последице Јонделис

Врло вероватно - агранулоцитоза, мучнина, повраћање, повећана активност аспартат аминотрансферазе и аланин аминотрансферазе, анемије, слабост, смањена тромбоцита, потпуни недостатак апетита, пролив.

Повремено, развој нежељених ефеката доводи до смрти пацијената - са монотерапијом Ионделиса (1,9% случајева), са комплексном терапијом (0,9%). Смртоносни исход обично долази из комбинације нежељених ефеката лијека, укљ. Нагли пад еритроцити, леукоцити, тромбоцити, фебриле агранулоцитоза (понекад - витх сепсе), јетре, бубрега или мултиорганске дисфункцију и некрозом мишића.

У наставку је приказан списак нежељених ефеката који се приписују вероватном у вези са употребом овог лијека и посматрани најмање 1% случајева.

Да се упореде учесталост нежељених ефеката:

• велика вероватноћа (врло често) - најмање 0,1%,
• често (често) - најмање 0,01 до 0,1%,
• ретко - најмање 0,001% до 0,01%.

Одступања од норме индикатора лабораторијских тестова: велики проценат случајева повећане активности серумске креатининске фосфокиназе (ИИИ-ИВ, 4%), повећане густине креатинина, смањене густине албумин; врло често - губитак тежине; у приближно четвртини случајева, ниво креатин киназе се повећава у различитим степенима, мање од 1% њих - у комбинацији са некрозом мишића.

Одступања од норме функција хематопоезе: велика вероватноћа агранулоцитозе, смањење броја тромбоцита, еритроцита, леукоцита, анемија; често - фебрилна агранулоцитоза.

Агранулоцитоза најчешће манифестује хематолошку интоксикацију, овај симптом ИИИ и ИВ вијека. Је пратио у 19% и 8% Ионделис курсева, респективно. Агранулоцитоза је била реверзибилна, са мало или без грознице и / или ендемијом.

Смањење броја тромбоцита било је праћено у 3% и мање од 1% курсева, респективно. Манифестације крварења, које су настале због тога, биле су мање од 1% пацијената са терапијом само од стране Ионделиса.

Смањење хемоглобина - са терапијом само Ионделисом и у комплексу код 93% и 94% пацијената, респективно. Овај симптом ИИИ и ИВ ст. Је пратио у 3% и 1% курсева, респективно.

Одступања од нормалне функције дигестивног система: велика вероватноћа мучнина (ИИИ-ИВ Ст.- 6%), повраћање (ИИИ-ИВ Ст.- 6,5%), опстипације -; (ИИИ-ИВ Арт мање од 1%.) често - дијареја (ИИИ-ИВ Арт -. Мање од 1%), стоматитис (ИИИ-ИВ Арт -. Мање од 1%), а епигастријуму абдоминални бол, пробавом.

Абнормални хепатобилијарног систем функционише: велика вероватноћа подизања нивоа билирубина (. ИИИ в - 1%), Повећана аланин аминотрансферазе ацтивити (ИИИ в - 38%, ИВ в - 3% ..), аспартат аминотрансфераза (ИИИ Ст.- 44%, ИВ 7%), одступање од норме алкалне фосфатазе и гама-глутамилтрансферазе.

Индекс билирубина порастао је до максимума за око недељу дана, још једна недеља је била довољна да би се нормализовала. Дио непожељних последица у облику жутице, повећане јетре и бол у њеној територији, као и део покојника због повреде пацијентовог деловања јетре, није премашио 1%.

Временско повећање интензитета аланин аминотрансферазе и аспартат аминотрансферазе ИИИ ст. Је пронађен у 12% и 20% предмета, а ИВ у 1% и 2% на курсевима, респективно. Полувремени достизања највишег индекса били су пет дана. У већини случајева, индекс активности ових ензима се смањио на приближно две недеље Исту. Или до норме, за мање од 2% циклуса - процес нормализације је нешто премашио три недеље. Повећање броја инфузија код пацијента допринело је тренду нормализације ензимске активности.

Одступања од норме функција нервног система: већа вероватноћа главобоље; често - сензорна полинеуропатија, парререксија, вртоглавица, парестезија, несаница.

Одступања од норме функција кардиоваскуларног система: велика вероватноћа хипотензије, плиме крви.

Одступања од норме функција респираторног система: велика вероватноћа диспнеа (ИИИ-ИВ ст. - 2%), кашаљ.

Одступања од норме функције коже: велика вероватноћа губитка косе (са монотерапијом - 3%).

Одступања од норме функција мускулоскелетног система: чести бол у доњем делу леђа, као и зглоб и мишић.

Одступања од норме метаболичких функција: велика вероватноћа недостатка апетита (ИИИ-ИВ ст. - мање од 1%); често дехидратација, смањење садржаја калијума у крви.

Остали нежељени ефекти: велика вероватноћа слабости (ИИИ-ИВ разред - 9%), повећан умор (ИИИ-ИВ разред - 1%); често - додавање секундарних инфекција, грозница, периферни едем, локалне реакције на примену трабектидина.

Према резултатима пост-регистрационих студија, било је неколико епизода удара у ткиво са њиховом некротизацијом и потребом за хируршким уклањањем ових ткива.

Повремено се појавила манифестација акутне дисфункције јетре (укључујући смртоносне случајеве) код пацијената на позадини тешке пратеће клинике уз инфузију трабекадина.

Фактори ризика, који могу допринијети значајном повећању токсичних својстава трабекидина у овим ситуацијама:

• доза лека није испунила препоручено;
• вероватно је реакција са конкурентским биомима изоензима ЦИП3А4 или његових инхибитора;
• Није било профилактичке терапије (дексаметазон).

Прекомерна доза

Информације о ефектима доза Ионделиса, које премашују препоручене, скромне. Главни симптоми који се очекују од овог су токсични ефекти на дигестивни тракт и јетра, као и супресија коштане сржи.

Јер до данас, специфичан антидот за овај лек није откривен, у случајевима превазилажења препоручене дозе, потребно је редовно пратити добробит пацијента и, ако је потребно, пружити симптоматску помоћ.

[16], [17]

Интеракције са другим лековима

Задатак са лековима 450 дезактивирање цитохром изоформе ЦИП3А4 (главни Метаболички процес Ионделис Цаталист) могу да успоре излучивање активног састојка лека и повећа концентрацију у крви. Ако истовремена примена Ионделис са Апрепитант, флуконазола, ритонавира, кетоконазол и кларитромицин и други неопходан услед потребе. Редовно прати токсичност.

Студије фармакокинетике сугеришу да се акумулација трабактидина повећава у случају комбиноване употребе са дексаметазоном (за 19%).

Заједничка апликација са рифампицин, фенобарбитал, препарате који садрже кантарион, индукцију изоформа 450 цитохрома ЦИП3А4, повећава коефицијент чишћење трабектедин.

Администрација, заједно са лековима који угрожавају протеину вишеструке отпорности на лекове, на примјер циклоспорин, утјече на дистрибуцију и / или излучивање трабектидина (стога, ове комбинације морају се користити опрезно).

 Активни састојак Јонделиса у лабораторијским условима није показао активне или ретардирајуће особине у односу на основне исоформе цитокрома П450.

У току студије, фармакокинетички параметри крвне плазме који су користили Докил (30 мг / м²) истовремено са Ионделис (1,1 мг / м²) били су слични онима у монотерапији Докил.

Заједница са фенитоином није индикована, јер може довести до повећаних епилептичних напада.

Заједничка употреба са живим атенуираним вакцинама није приказана.

Током лечења не треба пити алкохол, тк. Повећава се хепатична интоксикација. 

[18], [19]

Услови складиштења

Држати у складу са режимом температуре од 2-8 ° Ц. Држите се даље од дјеце. 

Рок трајања

Не више од 3 године.