Како се третира тромбоцитопенична пурпура?

Пошто је патогенеза идиопатска тромбоцитопенија пурпура разарања лоадед аутоан Титела тромбоцита ћелија ретикулогистиотситарнои систем, основни принципи лечења тхромбоцитопениц пурпура су:

• смањење производње аутоантибодија;
• поремећај везивања аутоантибодија на тромбоците;
• елиминацију уништавања сензибилисаних плоча тромбоцита од стране ћелија ретикулогистоцитног система.

У одсуству крварења од мукозних мембрана, слабо изражене екхимозе након модрица, број тромбоцита изнад 35.000 / мм3 ^, обично се не захтева лијечење. Пацијенти треба да избегавају контакт спорт. Менструалне дјевојчице су корисне за препарате прогестерона дуготрајног дјеловања (Депо-Провера и други) како би се одложила менструација неколико мјесеци како би се спречило интензивно крварење материце.

Глукокортикоиди

Механизам дјеловања

• Инхибиција фагоцитозе тромбоцита са антителима фиксираним на њиховој површини у слезини.
• Кршење производње антитела.
• Повреда везивања аутоантибодија са антигеном.

Индикације

Крварење од слузокоже; изражена пурпура и обилне модрице на модрицама, нарочито на глави и врату; прогресивно љубичаста; тромбоцитопенија више од 3 недеље; рецидивна тромбоцитопенија; тромбоцита мање од 20.000 / мм ³ код нелечених болесника са минималним пурпура.

Начини увођења

• Стандардне дозе оралних кортикостероида - преднисолоне 1-2 мг / кг на дан или 60 мг / м ² на дан током 21 дана са постепеног повлачења. Доза се смањује без обзира на број тромбоцита, ремисија се процењује на крају курса. У одсуству ремисије или смањења броја тромбоцита после постизања нормалних глукокортикоидних ефеката наставља се. У одсуству комплетног хематолошког одговора током стандардног тока кортикостероида, прекидање преднизолона произведено је "дисконтинуираним курсом" (дан након паузе од 5 мг). Могуће је поновити терапију кортикостероида након 4 недеље. Дуготрајна употреба кортикостероида са идиопатском тромбоцитопеничном пурпурором је непожељна, јер може довести до депресије тромбоцитопоезе.
• Високе дозе оралних кортикостероида су 4-8 мг / кг дневно током 7 дана или 10-30 мг / кг дневно метилпреднизолона током 3-7 дана уз брзо повлачење лијека. Недељу дана касније, курсеви се понављају (2-3 курса).
• Хигх-досе парентерални кортикостероиди 10-30 мг / кг дневно Метилпреднизолон или солиумедрол 500 мг / м ² дневно интравенски 3-7 дана у тежим случајевима, за бржи олакшање синдрома хеморагичног. Ако је потребно, даље лечење пацијента пренесе се на пријем стандардних доза унутар.
• За стероидорезистентних пацијенте са идиопатска тромбоцитопенија пурпура могуће "пулс терапији" дексаметазон - 6 циклуса од 0,5 мг / кг дневно (максимално 40 мг / дан) током 4 дана сваких 28 дана, гутања.

Ефикасност пријема ктрицостероида, према различитим ауторима, је 50-80%. Нежељена дејства повезана са њиховом употребом: симптом Цусхинг, пептички улкус болести, хипергликемије, хипертензије, повећаног ризика од инфекције, миопатије, хипокалемије, стероида психозе, оштећеног функције јајника код девојчица, успореним растом.

Интравенски имуноглобулин

Механизам деловања:

• реверзибилна блокада макрофагних Фц рецептора;
• сузбијање синтезе аутоантибодија помоћу Б лимфоцита;
• заштита тромбоцита и / или мегакариоцита од антитела;
• модулација помоћне и супресорске активности Т-лимфоцита;
• сузбијање оштећења ткива у зависности од комплемента;
• опоравак од перзистентних вирусних инфекција кроз увођење специфичних антитела.

Индикације за акутне идиопатске тромбоцитопеничке пурпуре:

• ако је могуће, утицај прве линије;
• неонатална симптоматска имунска тромбоцитопенија;
• Деца млађа од 2 године, отпорна на ефекте кортикостероида.

Тренутни лекови интравенозни имуноглобулин (ИВИГ) морају да испуњавају захтеве СЗО, одређен у 1982.:. Цене 1.000 јединица крви, најмање 90% имуноглобулин Г, нативе имуноглобулин Г (Фц-фрагмент високом активношћу), нормално подела имуноглобулина Г поткласе, физиолошка халф-лифе . Осим тога, ИВИГ треба да има ниску антикомплементарну активност и инактивацију дуплих вируса (чисти имуноглобулин Г).

Интравенски имуноглобулински препарати дозвољени за употребу

Спремни за јело	У облику концентрата
Нормална хуманог имуноглобулина (Интраглобин) ( "Биотест", Немачка), хумани нормални имуноглобулин за интравенску примену (ИмБио-дин) ( "ИмБио", Русија), (Оцтагам) ( "Оцтапхарма", Швајцарска), ИГ НИ ВИЕННА Б. ("Кедрион", Италија)	Имуноглобулин ( «Биоцхемие», Аустрија) Сандоглобулин ( «Сандоз», Швајцарска), хумани имуноглобулин нормалан (Ендобулин, Ц / Г) (Аустрија) (Биавен БиХ ( «Фарма Биајини», Италија), (Веноглобулин) (пастер Мериеук », Француска), нормални хумани имуноглобулин (Габриглобин) ("Ивановскаа 0СПК", Россиа)

Упоредне карактеристике интравенозних препарата имуноглобулина

	ИГ Беч	Људски имуноглобулин је нормалан (октагам)	Хумани имуноглобулин је нормалан (интраглобин)	Сандо-глобулин
ИгГ, мг / мл	49-51	51-53	41-42	45-47
Фц интегрирани молекули,%	98-101	99-102	68-87	81-88
ИгА, мг / мл	0-0.015	0.05-0.1	1.5-2.0	0.5-0.75
ИгМ, мг / мл	0	0.01-0.02	0.06-0.08	0.01-0.02
Стабилизатор	Малтоза	Малтоза	Глукоза	Сукроза
Титар ЦМВ антитела, У / мл	50.0	22.0-23.0	12.0	Више од 10.0

Начини интравенског имуноглобулина

• У акутној идиопатској тромбоцитопенској пурпури - укупна доза 1-2 г / кг по програму према шеми: 400 мг / кг дневно током 5 дана или 1 г / кг дневно током 1-2 дана. Деца млађа од 2 године вероватније ће толерисати петодневни протокол за узимање лекова И и ИИ генерација.
• Код хроничног идиопатска тромбоцитопенична пурпура - почетној дози од 1 г / кг дневно за 1-2 дана, затим једним инфузијом у дози од 0.4-1 г / кг, у зависности од одговора, одржава сигурно ниво тромбоцита (преко 30000 / мм ³ ). Коришћење ИВИГ-а је корисно за комбиновање са алтернативним курсевима кортикостероида.

Одзив на дејство код пацијената са акутном идиопатском тромбоцитопеничном пурпуром се јавља у 80-96,5% случајева. У поређењу са употребом кортикостероида, број тромбоцита се повећава брже са епизодама крварења сличног трајања. Око 65% деце са идиопатском отпорног кортикостероидоам тромбоцитопенија пурпура, постизање дугорочне ремисије након тока Иг.

Нежељени ефекти препарата ИВИГ:

• анафилактичке реакције (код пацијената са смањеним нивоом ИгА);
• главобоља (20% случајева);
• грозница са мрзњењем (1-3% случајева);
• Хемолитичка анемија са позитивним сломом Цоомбс-а.

Научна литература је описао случај асептиц менингитиса након инфузије Иг и Иг прималаца инфекције (Гаммагард \ "Бакстер"), хепатитис Ц вирус, али од 1994. Године, након побољшања производне технологије производа, такве ситуације више нису испуњени.

Профилактичка парацетамол (10-15 мг / кг сваких 4 сата) и Дифенхидрамин (Демерол) (1 мг / кг сваких 6-8 сати) смањује учесталост и јачину грознице и дрхтавицу и интравенском дексаметазона у дози 0,15-0, 3 мг / кг омогућава заустављање главобоље на инфузијама ИВИГ.

Комбинована употреба глукокортикоида и интравенозног имуноглобулина

Индикације:

• крварење из мукозних мембрана;
• обимна петехија, пурпура и екхимоза;
• симптоме и / или знаке унутрашњег крварења, посебно интракранијалног.

Комбинована употреба узрокује брже повећање броја тромбоцита од сваког лека појединачно. Користи се у крварењу које угрожава живот и припрема се за операцију. У хитним случајевима, метилпреднизолон 30 мг / кг дневно током 3 дана или 500 мг / м ² салумедрола може се користити као глукокортикоид .

Анти-РхД-имуноглобулини

Механизам деловања:

• блокада макрофагних Фц рецептора помоћу антитела с оптерећењем еритроцита;
• сузбијање формирања антиплателет антитела;
• Имуномодулаторни ефекат.

Услови за употребу у идиопатској тромбоцитопенској пурпури су РхД-позитивни не-спленектомизовани пацијенти.

Припреме за борбу против-РХД-имуноглобулин: «ВинРхо» (Виннипег, Манитоба, Канада), «СРБИ» (Бока оброку, ЦА, УСА), «Партогамма» (БИАГИНИ, Пиза, Италија), «Ресогам» (Гентеон Пхарма Немачка) .

Начин примене:

• оптимална доза течаја од 50 мцг / кг по курсу у облику једне интравенске инфузије или фракционо интрамускуларне ињекције у року од 2-5 дана;
• када је концентрација хемоглобина у крви пацијента мања од 100 г / л, доза лека је 25-40 μг / кг по курсу, са хемоглобином 100 г / л - 40-80-100 мцг / течај;
• поновљена курсеви анти-Д имуноглобулина са интервалом од 3-8 недеље да одржи број тромбоцита преко 30 000 / мм ³.

Број тромбоцита и ниво хемоглобина се надгледа 3-4 дана након појаве изложености. Недостатак хематолошке одговор на првом курсу анти-Д имуноглобулина није контраиндикација за другог наравно, јер 25% болесника не реагује на третман, достигне хематолошке реакције након поновљеног ординирања лека. Међу пацијентима који су отпорни на кортикостероиде, 64% постиже ремисију након курса анти-Д-имуноглобулина. Значајно повећање броја тромбоцита забележено после 48 сати након примене лека, па се не препоручује да се користи у ситуацијама опасним по живот.

Нежељене реакције:

• синдром сличан грипу (температура, мрзлица, главобоља);
• пад хемоглобина и хематокрита због хемолизе, потврдјен позитивним сломом Цоомбс-а.

Није пријављен случај инфекције вирусима када се користе препарати против Д-имуноглобулина. Акутне алергијске реакције су мало веровале. Описане су алергијске реакције изазване ИгЕ-ом и имунокомплексом. Код пацијената са недостатком ИгА алергијске реакције нису описане. Хемолиза је обично екстраваскуларна. У неколико случајева описане интраваскуларне хемолизе, хронична бубрежна инсуфицијенција није се развила. Просјечно смањење хемоглобина је 5-20 г / л и прелазно (1-2 недеље).

Коришћење анти-РХД-имуноглобулин је безбедна, згодан, јефтин и ефикасан у 79-90% пацијената са хроничном идиопатска тромбоцитопенична пурпурјк, са децом више него одрасли.

Механизам дјеловања глококортикоида, интравенског имуноглобулина и анти-Д-имуноглобулина

Ефекат	Кортикостероиди	Интравенски имуноглобулин	Анти-Д-имуноглобулин
Повећана отпорност капилара	+	-	-
Блокада ретикулоендотелија	+/-	+	+
Везивање антитела на тромбоците	+	+/-	-
Повреда везивања Фц Р	+	+	+/-
Инхибиција Т-лимфоцита	+	+	-
Синтеза имуноглобулина	Повећава се	Повећава се	Норм / повећање
Производња цитокина	Повећава се	Повећава се	Норм

Интерферон-алфа

Интерферон-алфа-2б се може користити у лечењу пацијената са хроничном идиопатском тромбоцитопеничном пурпурором, отпорном на кортикостероиде. Хематолошки одговор се постиже код 72% пацијената, укључујући 33% који нису одговорили на кортикостероиде.

Механизам деловања у идиопатска тромбоцитопенична пурпура: супресија производњу аутоантитела услед инхибиторно дејство интерферон-алфа-2б у производњи антитела од стране Б лимфоцита.

Начин примене: 0,5-2к10 ⁶ јединица, у зависности од старости, субкутано или интрамускуларно 3 пута недељно (обично од понедељка до петка-петка) током 1-1,5 месеца. Хематолошки одговор је примећен 7-39 дан од почетка лечења. У одсуству хематолошког одговора, третман се прекида, ако је доступан - наставити до 3 месеца. Након завршетка курса, лек се или откаже или преписује у одељењу за одржавање са смањењем фреквенције администрације до 1-2 пута недељно (изабрано појединачно). Ако се болест понови (обично 2-8 седмица након завршетка апликације), показује се други курс који има исту ефикасност. Трајање третмана одржавања интерферона-алфа-2б у присуству хематолошког одговора није одређено.

Нежељена дејства: симптоми слични грипу (грозница, језа, главобоља, бол у мишићима), бол и црвенило на месту убода, токсичност јетре, депресија миелопоиесис (при дозама већим од 2к10 ⁶ ИУ), депресија код адолесцената.

Да би се смањила озбиљност нежељених ефеката (синдром сличан грипу), препоручује се превентивна примјена парацетамола прије прве примјене лека.

Дунцан

Даназол је синтетички андрогени са слабом вирилизацијом и имуномодулацијом (опоравак функције Т-супресора).

Механизам дјеловања даназола у идиопатској тромбоцитопенској пурпури:

• модулира експресију Фц-гама рецептора на мононуклеарним фагоцитима и спречава уништавање тромбоцита оптерећених антителима;
• потискује производњу аутоантибодија;
• има синергизам са кортикостероидима, промовише отпуштање стероида од везивања на глобулине и повећава њихов приступ ткивима.

Начин примене:

10-20 мг / кг дневно орално (300-400 мг / м ² ) на 2-3 сата за 3 месеца или више за стабилизацију ефекат.

Нежељени ефекти:

Акне, хирсутизам, повећање телесне тежине, хепатичну токсичност.

Хематолошки одговор се јавља код око половине деце са хроничном идиопатском тромбоцитопеничном пурпурором, укључујући пацијенте отпорне на кортикостероиде. Ефикасност терапије се повећава након спленектомије. У већини случајева, одговор је непотпун.

Винкристин

Нанети винкристин у дози од 0,02 мг / кг (максимум 2 мг) интравенски, недељно, само 4 ињекције.

Винбластин

Винбластин се користи у дози од 0,1 мг / кг (максимално 10 мг) интравенски, недељно, са само 4 ињекције.

У случају ефикасности винкристина и винбластина, јавља се брзо повећање броја тромбоцита, често на нормалан ниво. Већини деце треба поновити ињекцију лека у 2-3-недељном интервалу како би се одржала сигурна количина тромбоцита. Ако нема одговора на лечење у року од 4 недеље, даље коришћење лекова није индицирано.

Комплетна хематолошка ремисија за 0,5-4 године је описана код приближно 10% пацијената, прелазни одговор на пола.

Нежељени ефекти: периферна неуропатија, леукопенија, алопеција, констипација, некроза након ингестије у подкожно ткиво.

Циклофосфамид

Циклофосфамид (циклофосфамид) се користи као имуносупресив. Хематолошки одзив код пацијената са хроничном идиопатском тромбоцитопеничном пурпуро током терапије достиже 60-80% и траје дуже него код других лекова. Комплетан хематолошки одговор након завршетка терапије се јавља у 20-40% случајева. Бољи резултати су приказани у спленектомизираним пацијентима са кратким трајањем обољења.

Механизам дјеловања је супресија пролиферације клонова лимфоцита укључених у имунолошки одговор.

Начин примене: 1-2 μг / кг дневно, узети интерно. Хематолошки одговор се постиже за 2-10 недеља од почетка курса.

Нежељени ефекти: супресија миелопоезе, алопеција, хепатична токсичност, хеморагични циститис, леукемија (даља компликација).

Азатиоприн

Код пацијената са аутоимуним болестима азатиоприн се користи као имуносупресив. Повећање броја тромбоцита је забележено код 50% пацијената са идиопатском тромбоцитопеничном пурпуро, а комплетан хематолошки одговор у 10-20%.

Начин примене: 1-5 мг / кг дневно (200-400 мг). Док се не постигне максималан одговор, трајање терапије може бити 3-6 месеци. Пошто се након завршетка употребе лека болест понови, неопходно је подржавање лечења.

Нежељени ефекти: анорексија, мучнина, повраћање, умерена неутропенија, лимфоми (даља компликација).

Предност овог лијека код деце је нижа инциденца тумора у поређењу са циклофосфамидом (циклофосфамидом).

Циклоспорин

Циклоспорин (циклоспорин А) је нестероидни имуносупресив који узрокује инхибицију целуларног имунитета. Лек делује на активиране Т-лимфоцитне ефекторе, потискује производњу цитокина (интерлеукин-2, интерферон-гама, фактор туморске некрозе).

Начин примене: интерно узимање у дозама од 5 мг / кг дневно током неколико мјесеци. Хематолошки одговор примећује се након 2-4 недеље од почетка пријема у облику неке стабилизације клиничких и хематолошких показатеља, смањења нивоа антитромбоцитних антитела. Повратак болести се јавља одмах након прекида лијека.

Нежељени ефекти: хипомагнезиемија, хипертензија, хепатична и бубрежна токсичност, секундарни тумори (далеке компликације). Озбиљност нежељених ефеката и неуспешан ефекат узрокован употребом циклоспорина, чини његову употребу у идиопатској тромбоцитопенској пурпури непожељном.

Трансфузија тромбоцита

Трансфузија тромбоцита приказан у случају неуролошких симптома указује могућност интракранијалних крварења, као током хируршких интервенција код болесника са дубокој тромбоцитопенија, отпоран на конзервативном терапијом. Иако је животни век крвних тромбоцита мали, тромбоцитне трансфузије могу имати привремени хемостатски ефекат. Међутим, страх од повећања трајања идиопатске тромбоцитопеничке пурпуре због ризика сензибилизације је само теоретски. Трансфузије тромбоцита се користе код пацијената са идиопатском високоризичном тромбоцитопеничном пурпуро са позитивним клиничким ефектом. Трансфузија тромбоконцентрата се врши делимично у 1-2 дозе на сат или 6-8 доза сваких 4-6 сати док се не постигне клиничко-хематолошки одговор. Ефекат трансфузије је побољшан прелиминарним увођењем ИВИГ-а.

Спленектомија

У одсуству ефекта конзервативном лечењу идиопатске тхромбоцитопениц пурпура, присуство тешке тромбоцитопеније, хеморагијске синдром и претње по живот опасне крварења, пацијент показује одстранимо слезину. Питање операције се одлучује појединачно за сваки случај.

Индикације за спленектомију:

• тешка акутна идиопатска тромбоцитопенична пурпура са крварењем угроженим животом у одсуству одговора на лекове;
• трајање болести је више од 12 месеци, тромбоцитопенија мања од 10 000 / мм ³ и крварење у анамнези;
• хронична идиопатска тромбоцитопенијска пурпура са знацима крварења и тромбоцита мањи константан 30,000 / мм ³ без одговора на третман за неколико година.

У водећем активном животном стилу, често трауматизованим пацијентима, спленектомија се може извести раније.

Због ризика од настанка генерализованих инфекција после операције, спленектомија се врши само ако постоје јасне индикације. Операција је ретко неопходна 2 године од датума дијагнозе, јер се тромбоцитопенија добро толерише и лако се контролише употребом кортикостероида и ИВИГ-а. Спонтано опоравак тромбоцита може се десити након 4-5 година, па је за обављање операције потребан врло опрезан приступ. Код деце са хроничном идиопатском тромбоцитопеничном пурпуром случајеви спонтане ремисије примећени су у 10-30% случајева неколико месеци или година након дијагнозе, код одраслих врло ретко.

Препарати за спленектомију обухватају примену кортикостероида, ИВИГ или анти-Д-имуноглобулина. Кортикостероиди се преписују у пуној дози дан раније, на дан операције и неколико дана након процедуре, јер већина пацијената има инсулинску надокнаду због њихове претходне употребе. Када се активно крварење непосредно пре операције може захтевати трансфузију тромбоцита и црвених крвних ћелија, као и примену метилпреднизолон (солиумедрола) у дози од 500 мг / м ² дневно. Пре планиране операције потребно је ултразвучно испитивање органа абдоминалне шупљине да се идентификује додатна слезина (15% случајева), ау спорним случајевима - радиоизотопска сцинтилација.

Потпуни и продужени опоравак броја тромбоцита после спленектомије се јавља код приближно 50% пацијената. Добар прогностички знак је одговор на унос кортикостероида и ИВИГ-а пре операције (ефикасност спленектомије у 80-90%) и одсуство антиплателет антитела након ње. 25% деце која су имале спленектомију не достижу клиничко-хематолошки одговор и требају даље лечење.

Пожељно, лапароскопска процедура (могуће код 90% пацијената) омогућава смањење обима хируршке интервенције, ниво оперативног губитка крви, како би пацијенту омогућио бржи повратак у активни живот и скратити период хоспитализације. Постоперативни ожиљак има дужину око 1 цм и не узрокује неугодност.

Случајеви смрти од бактеријских инфекција у касном постоперативном периоду, посебно код деце која су прошла спленектомија и 5 година, 1: 300 пацијената годишње. Већина њих се јавља у року од 2 године након операције. Главни узроци обухватају Пнеумококна и менингококне инфекције, тип развоја фулминант сепсе са ДИЦ крви и крварење у надбубрежне жлезде. Стога, не касније од две недеље пре операције препоручује увођење пнеумококних, менингококне и вакцина против Хаемопхилус инфлуензае и дуго, не мање од 2 године, прима профилактички пеницилин после спленектомије. Неки аутори предлажу да ограниче уво битсиллина-5 (бензатин пеницилин Г прокаин пеницилин Г +) месечно 6 месеци након операције.

Могућа алтернатива спленектомији је ендоваскуларна оклузија слезине, која се такође може извести код пацијената са дубоком тромбоцитопенијом. Да би се постигао стабилан клинички и хематолошки ефекат неопходан је фазно деактивирање 90-95% паренхима органа. Имунолошка реактивност након ендоваскуларне оклузије опстаје због слезину функционалну 2-5% слезине ткива очувања снабдевања крви због обезбеђења, што је важно у педијатријској пракси. Могуће је користити проксималну ендоваскуларну оклузију слезине неколико дана пре спленектомије како би се смањио ризик од операције.

Пласмахереза

Код пацијената са перзистентном тромбоцитопеније и опасне по живот крварења, упркос медицинском интервенцијом и спленектомије може користити плазма реинфузије прошла кроз Протеин колонама А за брзо уклањање против згрушавања антитела. Код пацијената са тешком идиопатском тромбоцитопеничном пурпуром, убрзава се елиминација циркулационог антиплателет фактора.

Лечење дјеце са крвављењем који угрожава живот:

• трансфузија тромбоцита;
• солиумедрол 500 мг / м ² по дану у интравенозну примену 3;
• интравенски имуноглобулин 2 г / кг по курсу;
• непосредна спленектомија.

Ове мере могу се изводити појединачно или у комбинацији, у зависности од тежине и одговора на третман.

Прогноза код деце са идиопатском тромбоцитопеничном пурпуро

• У 70-80% пацијената, ремиссион се јавља у року од 6 месеци, у 50% - у року од 1 месеца од појаве болести.
• Почетак спонтане ремисије након годину дана болести је неуједначен, али се може приметити и након неколико година.
• Прогноза болести не зависи од пола, тежине почетног стања и откривања еозинофилије у коштаној сржи.
• Када се открије узрок идиопатске тромбоцитопеничне пурпуре, прогноза зависи од њене елиминације.
• Стање око 50-60% пацијената са хроничном идиопатском тромбоцитопеничном пурпуро стабилизује се без лијечења и спленектомије.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]