Кс-везани лимфопролиферативни синдром: симптоми, дијагноза, лечење

Кс-линкед лимфопролиферативни синдром (Кс-Линкед лимфопролиферативни синдром - КСЛП) је ретка наследну болест карактерише смањене имуном одговору на Епстеин-Барр вирус (Епстеин-Барр вирус-ЕБВ). КСЛП је први пут идентификован 1969. Године од стране Давид Т. Пуртило и сар., Ко је посматрао породицу у којој су дјечаци умирали од инфективне мононуклеозе. Болест је назвала "Дунцанов синдром" - по презимену. Након неког времена, ово је постало имунодефицијенције означена у литератури као Кс-линкед лимфопролиферативни синдром, оштећења гена што доводи до је идентификован 1998. Году Дунцан болест - СХ2Д1А (САП, ДСХП).

Патогенеза Кс-везаног лимфопролиферативног синдрома

ЕБВ је везана за породицу вируса човечијег херпеса, она се наставља у ћелијама домаћина током живота. Увођење ЕБВ у тело доводи до развоја различитих услова, од асимптоматске кочнице до развоја озбиљних ЕБВ инфекција, лимфопролиферативних и онколошких болести.

Вирус честица се састоји од гранате - суперкапсида носе капсидни гене (вирал капсид антиген - ВЦА и рано антиген - ЕА) и површински гликопротеини које промовишу увођење вируса у ћелију; ознака која садржи протеине неопходне за репликацију вируса; нуклеус који садржи вирусну ДНК обложену нуклеоцапсидом. Један део ових протеина је одговоран за убацивање у циљне ћелије и репликацију вируса. Акција других вирусних протеина има за циљ смањење нивоа ЕБВ-а који је изгубио имунолошки систем домаћина током латентне упорности. Вирални геном је двострука ДНА која се састоји од приближно 172,000 нуклеотидних парова који кодирају око 100 протеина.

Инфицирано ЕБВ међу популацијом је просечно 90%. У 70% случајева инфекција се јавља до 3 године. До 50 година, ЕБВ инфекција достигне 100%. Већина људи трпи субклинијално или у облику благог катаралног синдрома у детињству и адолесценцији. Клинички изражена примарна инфекција се јавља углавном у ниједној инфективној мононуклеози у доби од 5-15 година. Након примарне примарне ЕБВ инфекције, упорност вируса остаје у меморијским Б-ћелијама током живота.

Увођење Е8В у ћелије имуног система доводи до реализације ланца сложених интеракција вирусних протеина са ћелијским протеинима, чији је резултат поликлонална активација лимфоцита који се трансформишу вирусом.

Нормалан имуни одговор на продуктивни (акутни или реактивације латентне) ЕБВ инфекције се врши елиминацијом вирусом инфициране кпеток тситотаксицхескими Т лимфоцита (посебно ЦД8 +) и НК-ћелије и акције неутрализујућих антитела која инхибирају ширење вируса између циљних ћелија.

Активација Т- и НК-ћелије се покреће интеракцијом лиганда инфицираних молекула површински Б-лимфоцита у вези са имуноглобулина суперфамили хомологна ЦД2: сигнални молекул, активирајући лимфоците (сигнализација лимфоцитичан активациони молекул - Слам (ЦД150), 2Б4 (ЦД244), Ли-9 (ЦД229), ЦД84. Настало једињење СЛАМ са СЛАМ-ассоциатед протеин (САП) у цитоплазми Т ћелија јавља лимфоцита активације сигнализације. САП је потребно и за пренос сигнал за активацију од 2Б4 на НК-ћелије.

Када инфицирају ЕБВ особе са дефектима у САП гену, реализује се фенотип Кс-везаног лимфопролиферативног синдрома. Такви пацијенти карактеришу поремећај активације и смањење цитотоксичности ЦД8 + и НК ћелија, смањење синтезе проинфламаторних и регулаторних цитокина.

Симптоми Кс-везаног лимфопролиферативног синдрома

Као резултат кршења имуног одговора, што доводи до неконтролисаног ширења ЕБВ-трансформисаних Б ћелија и вирусне инфекције нових циљних ћелија јављају деби клиничке и имунолошких манифестација КСЛП. Описао четири најчешћи фенотипа КСЛП: јак и често фатално, Инфективна мононуклеоза, малигни лимфопролиферативни стање (лимфом, леукемија - углавном Б-ћелија), анемију или панцитопенија, укључујући као резултат вируса индуковане хемопхагоцитиц синдрома, дисгаммаглобулинемиа. Такође описао развој системског некротични васкулитис са лимфног хориоретинитис. Разлози за развој одређеног КСЛП фенотипа нису добро разумљиви. Врло је вероватно да комбинација генетских фактора то ектернал прејудицира различите клиничке манифестације.

Међу спољашњим факторима, контакт пацијента КСЛП са ЕБВ је од највеће важности за развој одређених клиничких манифестација. Инфекција са вирусом је механизам окидача за настанак најтежих, брзих прогресивних и смртоносних болести, као што су фулминантна инфективна мононуклеоза, хемофагоцитни синдром. У 10% случајева, КСЛП фенотип се појављује пре инфекције са ЕБВ. По правилу се у овом случају развијају дисгамаглобулинемија и лимфоми.

Најтежа манифестација КСЛП је фулминантни инфективни мононуклеус, који код 58% пацијената доводи до смрти. Пацијенти приметили епизоде грознице и леукоцитозом појавом атипичних мононуклеарних ћелија, лимфаденопатијом и хепатоспленомегалија због лимфоцитне инфилтрације. Може се посматрати макулопапуларни осип, катарални феномени, тешки тренутни тонзилитис. Озбиљност курса одређује прогресивно оштећење хепатоцита уз формирање обимне некрозе. Оштећење ћелија и судова јетре се јавља под утицајем цитокина произведених циркулацијом цитотоксичних Т-лимфоцита. Акутна брзопрексивна отказивање јетре најчешћи је узрок смрти код пацијената са КСЛП који су развили инфективну мононуклеозу.

Цитопенија као акутна стања код пацијената са КСЛП развијају се ретко. Може бити изолована анемија црвених ћелија, апластична или аутоимуна анемија. Најтеже цитопенија примећено због развоја вирусне-ассоциатед хемопхагоцитиц лимпхохистиоцитосис (ХЛХ), што је резултат Б-ћелија коштане сржи експанзије, Т-ћелија цитотоксичност и цитокинемиа. Клиника ХЛГ повезана са вирусом може се развити и на основу озбиљне инфективне мононуклеозе и независно. Њени главни симптоми - прогресивна цитопениа са оштећењем једним или више клица крви, појаве лимпхохистиоцитиц хиперплазија и фагоцитоза крвних ћелија у коштаној сржи, барем - у другим органима. Нелекувана лимпхохистиоцитиц активација доводи до фаталних компликација које проистичу из (тешке инфекције, крварења, кардиопулмонална неуспех) у скоро 100% случајева.

Дисгаммаглобулинемиа, као што је већ горе наведено, може се развити као у ЕБВ-позитивног и ЕБВ-негативних пацијената са КСЛП, најчешће постоје различите врсте хипогамаглобулинемију: смањен ниво имуноглобулина, дефицијенције селективне ИгА, мањка ИгА и ИгГ на нормалан или повишен ИгМ. Мање често су хипергаммаглобулинемија. Имунодефицијенције код пацијената са КСЛП је комбиновани природа, што доводи до развоја озбиљна бактеријска не само, као и гљивичне, вирусне и опортунистичких инфекција.

Неконтролисана поли- и олигоцлонал лимпхопролифератион 30% пацијената са КСЛП доводи до развоја лимфома. Најчешће, ова Б-ћелија неходзхкинсккие или Ходгкин-ов лимфом, укључујући имунобластичну сарком, ређи Т- и НК-ћелијске лимфоме, назофаринкса карцином и гастроинтестиналног тракта, глатких мишића тумора. Локализација их у већини случајева екстранодална, око 80% њих се развија у илеокецалном углу.

Дијагноза КСЛП је често тешка због полиморфизма клиничке слике и реткости болести. Међутим, понекад, рана и тачна дијагноза зависи од прогнозе болести.

Коначна потврда дијагнозе КСЛП-а је откривање мутације СХ2Д1А гена спровођењем молекуларне генетске анализе. Међутим, сломови у САП гену се откривају само код 60-70% пацијената са типичном КСЛП клиником и позитивном породичном повијести. Одсуство мутације у генетској анализи не би требало искључити дијагнозу КСЛП-а. Када се проучава експресија САП-а код пацијената са КСЛП фенотипом без идентификованих мутација и код пацијената са генетски потврђеном дијагнозом, у оба случаја је био низак или одсутан. Дакле, за дијагнозу болести код пацијената са типичним и атипичним КСЛП фенотипима препоручује се комбинација генетичке анализе СХ2Д1А и процене нивоа САП израза.

КСЛП дијагноза тешко атипичне болести које могу нестати под маском других примарних лошим имунитетом, примарни ХЛХ, леукемије и других малигнитета. У већини случајева, на нижим нивоима једне или више фракција имуноглобулина коњугованих са инфекцијом, аутоимуне болести (имуни цитопениа, хемопхагоцитиц синдрома, аутоимуне и инфламаторне болести гастроинтестиналног тракта), малигних процеса и до искључивања других имунодефицијенције производњу дефектна антитела, дијагностикован укупне варијабилна имунодефицијенција (ОБИД). У генетичкој студији, неколико болесника са ЦВИД-ом и породичном историјом дијагнозирано је са КСЛП. Тако, 5Х2Д1А анализа гена треба да се обавља у свих пацијената са сликом мушког ЦВИД, нарочито ако се вода задовољава породицу ни један случај ЦВИД код мушкараца.

Третман Кс-везаног лимфопролиферативног синдрома

Поједини приступи терапији болесника са КСЛП нису развијени. Различити превентивни режими могу се користити у случају детекције дефекта у претклиничким фазама курса КСЛП. Пре свега, болест се може претпоставити код дечака са карактеристичном породичном историјом и сивом или ПЦР-негативном у односу на ЕБВ. Као превентивни агенс, ацицловир се може користити. Показано је да његова рана примјена инхибира репликацију вируса у орофаринксу. Са превентивним циљем, неки аутори препоручују употребу ИВИГ терапије. Међутим, ни ацикловир ни интравенски имуноглобулин не спречавају инфекцију ЕБВ.

Са развојем клиничке слике једног од КСЛП фенотипова потребна је специфична терапија. Када се хипогамаглобулинемији препоручује да се месечно користи интравенски имуноглобулин у одмерку одржавања, као и терапију антибиотиком.

За лечење фулминантним инфективног мононуцлеосис користили комбинацију високих доза ацикловир - 500 мг / м ² и метилпреднизолон (. 5-6 мг / кг / дан) високо-Иг терапије са високим титра анти-ЕБВ антитела висока-а комбинована терапија са и.в. Интерферона-алфа али користећи обе режимима моћи да добију само краткорочно позитиван ефекат.

Са развојем хемопхагоцитиц синдрома препоручује протокол третмана ХЛХ-94 - дексаметазон комбинација високих доза с етопозид (ВП-16) за 15 месеци, или имуносупресију протокол је предложио Н. Јабадо. Оба протокола омогућавају контролу активације лимпхоците-мацропхаге у оквиру КСЛП и, касније, за спровођење ТСЦС-а.

За лечење малигних болести које се јављају у позадини КСЛП примењују се одговарајући стандардни протоколи антинеопластичне терапије.

Прогноза

С обзиром на лошу прогнозу тока болести, радикалан метод лечења КСЛП је ТСЦЦ пре инфекције са ЕБВ, али искуство трансплантације је веома ограничено.