Лечење ноцептивних болова у леђима

Лечење синдрома ноцептивног бола обухвата три аспекта:

• ограничење ноцицептивног протока у централни нервни систем са места повреде,
• супресија синтезе и секреције алгогена,
• активација антиноцицепције.

Ограничење ноцицептивних импулса

Са места повреде користе се локални анестетици, од којих су најпопуларнији прокаин (новокаин), лидокаин. Њихов механизам деловања је блокирање натријумових канала неуронске мембране и њених процеса. Без активације натријумовог система, генерисање акционог потенцијала и, последично, ноцицептивног импулса је немогуће.

Да би се прекинула ноцицептивна аферентација, користе се методе блокаде проводљивости дуж периферних нерава и кичмене мождине. У овом приручнику не тежимо циљу детаљног представљања одговарајућих метода; оне су детаљно обрађене у специјализованој литератури о методама ублажавања бола. Укратко ћемо известити о коришћеним методама блокаде:

• Површинска анестезија
• Инфилтрациона анестезија
• Регионална анестезија (блок периферних живаца)
• Централна блокада

Површинска анестезија има за циљ блокирање ексцитације ноцицептора када је узрок бола локализован површински у кожи. У општој терапијској или неуролошкој пракси, могуће је користити инфилтрацију типа „лимунова кора“ са 0,5 - 0,25% раствором новокаина. Могуће је користити локалне анестетике у облику масти и гелова.

Инфилтрациона анестезија се користи за увођење анестетика у дубоке слојеве коже и скелетних мишића (нпр. миогене зоне хватања). Прокаин је пожељно средство.

Регионалну анестезију (блокаду периферних живаца) треба да изводе специјалисти са специјализованом обуком. Тешке компликације блокаде периферних живаца укључују апнеју, циркулаторну депресију и епилептичке нападе. За рану дијагнозу и успешно лечење тешких компликација, треба поштовати исте стандарде основног праћења као и за општу анестезију. Тренутно се користе блокаде брахијалног плексуса (супраклавикуларне и субклавијалне), интеркосталне нервне блокаде, мишићно-кутане нервне блокаде, радијалне, медијалне и улнарне нервне блокаде, дигиталне нервне блокаде горњег екстремитета, Бируова интравенска регионална анестезија горњег екстремитета, феморалне, обтураторне и селашове нервне блокаде, блокада нерава у поплитеалној јами, регионална анестезија стопала, интравенска регионална анестезија доњег екстремитета по Биру, блокада интеркосталних живаца, цервикалног плексуса, паревертебрална торакална блокада, блокада илиоингвиналних, илиохипогастричних, феморално-гениталних живаца, инфилтрациона анестезија пениса.

Спинална, епидурална и каудална анестезија подразумевају примену локалног анестетика у непосредној близини кичмене мождине, па се заједнички називају „централни блок“.

Спинална анестезија подразумева убризгавање локалног анестетичког раствора у субарахноидални простор кичмене мождине. Користи се за операције на доњим екстремитетима, зглобу кука, перинеуму, доњем делу стомака и лумбалној кичми. Спинална анестезија се може изводити само у операционој сали која је потпуно опремљена за праћење, општу анестезију и реанимацију.

За разлику од спиналне анестезије, која резултира потпуном блокадом, епидурална анестезија може пружити опције од аналгезије са слабом моторном блокадом до дубоке анестезије са потпуном моторном блокадом, што зависи од избора анестетика, његове концентрације и дозе. Епидурална анестезија се користи код различитих хируршких интервенција, у првом периоду порођаја, за лечење постоперативног бола. Епидурална анестезија се може извести само ако постоји комплетна залиха опреме и лекова неопходних за лечење могућих компликација - од благе артеријске хипотензије до циркулаторног застоја.

Каудална анестезија подразумева давање анестетика кроз сакрални хијатус, средњи коштани дефект у најнижем делу сакрума који је покривен густим сакрокоцигеалним лигаментом. Код 5-10% људи, сакрални хијатус је одсутан, тако да каудална анестезија није могућа за њих. Као и епидурални простор лумбалне кичме, сакрални канал је испуњен венским плексусом и растреситим везивним ткивом.

Супресија синтезе и секреције алгогена

Један од механизама периферне сензибилизације и примарне хипералгезије је синтеза и секреција алгогена на месту лезије. Када су ткива оштећена, фосфолипаза А2 метаболише фосфолипиде ћелијских мембрана до арахидонске киселине, која се затим оксидује ензимом циклооксигеназом (COX) до цикличних ендопероксида, које ензими простагландин изомераза, тромбоксан синтетаза и простациклин синтетаза претварају у простагландине, тромбоксан А2 и простациклине, респективно. Простагландини (PG) могу директно стимулисати периферне ноцицепторе (PGE2, PGI2) и сензибилизовати их (PGE2, PGE1, PGF2a, PGI2). Као резултат повећања аферентног ноцицептивног протока ка структурама кичмене мождине и мозга, долази до NMDA-зависног повећања концентрације интрацелуларног калцијума, што узрокује активацију фосфолипазе А2, која стимулише стварање слободне арахидонске киселине и синтезу простагландина у неуронима, што заузврат повећава ексцитабилност ноцицептивних неурона кичмене мождине. COX инхибирају лекови који припадају групи нестероидних антиинфламаторних лекова (НСАИЛ).

Упркос широком спектру нестероидних антиинфламаторних лекова, сви „стандардни“ лекови ове класе лекова имају заједничка позитивна и негативна својства. То је због универзалног молекуларног механизма њихове фармаколошке активности, наиме, инхибиције COX. Постоје две COX изоформе: „структурни“ ензим COX-1, који регулише производњу PG, обезбеђујући физиолошку активност ћелија, и индуцибилни изоензим COX-2, који учествује у синтези PG у жаришту упале. Показано је да су аналгетички ефекти НСАИЛ одређени инхибицијом COX-2, а нежељени ефекти (оштећење гастроинтестиналног тракта, бубрежна дисфункција и агрегација тромбоцита) одређени су инхибицијом COX-1. Постоје подаци о другим механизмима аналгетичке активности НСАИЛ. То укључује: централно опиоидно-слично антиноцицептивно дејство, блокаду NMDA рецептора (повећана синтеза кинуренске киселине), промене у конформацији G-протеинских подјединица, супресију аферентних сигнала бола (неурокинини, глутамат), повећан садржај серотонина, антиконвулзивну активност.

Тренутно се у клиничкој пракси користе неселективни COX инхибитори који блокирају обе изоформе ензима и „селективни“ COX-2 инхибитори. Према препорукама FDA (2005), COX-2 селективни NSAIL су коксиби; COX-2 неселективни нестероидни антиинфламаторни лекови су Диклофенак, Дифлунисал, Етодолак, Фенопрофен, Флурбипрофен, Ибупрофен, Индометацин, Кетопрофен, Кеторолак, Мефенаминска киселина, Мелоксикам, Набуметон, Напроксен, Оксапрозин, Лорноксикам, Пироксикам, Салсалат, Сулиндак, Толметин.

Према препорукама за употребу нестероидних антиинфламаторних лекова (2009), селективни COX-2 инхибитори укључују коксибе и неке друге НСАИЛ (мелоксикам, нимесулид, набуметон, етололак).

„Златни стандард“ међу традиционалним НСАИЛ лековима остаје натријум диклофенак, који има све потребне дозне облике – ињекције, таблете и супозиторије. У погледу односа „ризика и користи“, диклофенак заузима средњи положај између коксиба и других традиционалних НСАИЛ лекова.

Упркос разликама у селективности лекова, ФДА је развила опште препоруке за употребу ЦОКС инхибитора:

• Повећање кардиоваскуларних компликација је препознато као могуће уз употребу целе класе НСАИЛ лекова (искључујући ниске дозе аспирина).
• Препоручује се да се упутствима за све НСАИЛ лекове, како селективне тако и традиционалне, укључујући и оне који се издају без рецепта, додају додатна упозорења о могућности развоја кардиоваскуларних и гастроинтестиналних компликација.
• Приликом прописивања свих НСАИЛ лекова, препоручује се употреба минималне ефикасне дозе током најкраћег могућег временског периода.
• Сви произвођачи традиционалних НСАИЛ лекова морају да обезбеде преглед и резултате клиничких студија за накнадну анализу и процену кардиоваскуларних ризика повезаних са употребом НСАИЛ лекова.
• Ове одлуке се односе и на облике НСАИЛ лекова који се издају без рецепта.

Године 2002, ДЛСиммонс и сарадници су известили о открићу треће изоформе циклооксигеназе, COX-3, која се претежно експресује у неуронима и није директно укључена у упалу ткива, али игра улогу у модулацији бола и настанку грознице, а специфичан инхибитор COX-3 је ацетаминофен.

Ацетаминофен има аналгетички ефекат без значајне локалне антиинфламаторне компоненте и један је од неопиоидних аналгетика које СЗО препоручује за лечење хроничног бола, укључујући бол изазван канцером. Као аналгетик, донекле је инфериорнији у односу на НСАИЛ и метилсулфазол, али се може користити у комбинацији са једним од њих са бољим резултатом.

Метамизол натријум има добар аналгетички ефекат упоредив са дејством НСАИЛ-а, али се од њих разликује по слабо израженом антиинфламаторном дејству. У многим страним земљама, метамизол је забрањен за клиничку употребу због могућих фаталних хематотоксичних реакција током дуготрајне терапије (агранулоцитоза). Међутим, тешке компликације, укључујући и фаталне, могуће су и при употреби НСАИЛ-а (крварење изазвано НСАИЛ-има, бубрежна инсуфицијенција, инафилактички шок) и парацетамола (инсуфицијенција јетре, анафилакса). Одбијање клиничке употребе метамизола у овој фази треба сматрати преурањеним, јер проширује могућности неопиоидне терапије акутног и хроничног бола, посебно у случајевима контраиндикација за употребу НСАИЛ-а и парацетамола. Нежељени ефекти метамизола могу се манифестовати као склерозне реакције различите тежине, супресија хематопоезе (агранулоцитоза) и оштећена функција бубрега (посебно код дехидрираних пацијената). Метамизол и НСАИЛ не треба прописивати истовремено због ризика од комбинованих нефротоксичних ефеката.

Тренутно је класификација ненаркотичних аналгетика у односу на COX изоформе следећа

Групе лекова	Пример
Неселективни COX инхибитори	НСАИЛ, ацетилсалицилна киселина у високим дозама
Селективни COX-2 инхибитори	Коксиби, мелоксикам, нимесулид, набуметон, етодолак
Селективни инхибитори NOG-3	Ацетаминофен, метамизол
Селективни инхибитори COX-1	Ниске дозе ацетилсалицилне киселине (блокира агрегацију зависну од COX-1 Тромбоцити, али нема антиинфламаторно и аналгетско дејство)

Активација антиноцицепције

Померање равнотеже између активности ноцицептивног и антиноцицептивног система ка овом другом могуће је код фармацеутских производа који припадају различитим класама, било инхибирањем секреције ексцитаторних аминокиселина (глутамат, аспартат) или активирањем секреције инхибиторних (ГАБА).

_{Агонисти α2-} адренорецептора пронашли су широку примену у терапији соматогеног бола. Један од најефикаснијих и најбезбеднијих лекова ове серије је тизанидин. Његов аналгетички ефекат повезан је са активацијом спиналних пресинаптичких α2- _{адренорецептора}, што ограничава лучење ексцитаторних аминокиселина из централних терминала ноцицептора. Несумњиво позитивно својство тизанидина је присуство седативног ефекта, што је важно за нормализацију сна код пацијената са акутним и хроничним болом. Поред тога, лек има гастропротективни ефекат због инхибиције желудачне секреције. Недавно је у Русији регистрован облик тизанидина са спорим (модификованим ослобађањем) - Сирдалуд МР (Сирдалуд МП). Капсула садржи 6 мг тизанидина, који се полако ослобађа током 24 сата. Фармакокинетика лека је повољнија од фармакокинетике обичног сирдалуда, јер омогућава одржавање оптималне концентрације лека у крви дуже време, без високих вршних концентрација које изазивају поспаност.

Дакле, за истовремено сузбијање периферне и централне сензибилизације, препоручљиво је истовремено прописати НСАИЛ и тизанидин, који истовремено неутралише гастротоксичност и има седативни и мишићно-релаксантни ефекат.

Активација антиноцицепције је такође могућа потенцијацијом ГАБА-ергичке трансмисије бензодиазепинима. Утврђено је присуство два типа бензодиазепинских рецептора: рецептори типа 1 преовлађују у малом мозгу, глобус палидусу и можданој кори, а рецептори типа 2 - у каудатном једру и путамену. Рецептори типа 1 учествују у спровођењу анксиолитичке активности, а тип 2 посредује антиконвулзивни ефекат бензодиазепина. Бензодиазепински рецептори су локализовани на постсинаптичким мембранама ГАБА-ергичких система централног нервног система. Активација ГАБА рецептора ослобођеним неуротрансмитером доводи до отварања овог канала, повећања пропустљивости мембране за хлор и, последично, до хиперполаризације постсинаптичке мембране, што доводи до повећања отпорности ћелије на ексцитаторне сигнале. Бензодиазепини продужавају животни век отворених јонских канала као одговор на ГАБА без утицаја на број канала или кретање хлоридних јона.

У последње време, велика пажња је посвећена недостатку магнезијума у генези неуролошких поремећаја. Јон магнезијума је физиолошки блокатор калцијумових канала повезаних са NMDA рецепторима. Недостатак магнезијума се манифестује сензитизацијом рецептора, укључујући ноцицепторе, што се може манифестовати парестезијом, сензитизацијом неурона ЦНС-а (синдром немирних ногу, повећана контрактилност мишића, грчеви, мишићно-скелетна нула). Ефикасан коректор недостатка магнезијума су лекови који садрже органске соли магнезијума, на пример, магнезијум лактат (Магнелис Б6). Органске соли магнезијума имају високу биодоступност без нежељених ефеката. Клиничко искуство указује на потребу за корекцијом недостатка магнезијума код хроничног бола.