Лефлутаб

Лефлутаб је лек са имуносупресивном терапијском активношћу. Укључује се у групу основних антиреуматских супстанци.

Лек спречава процесе репродукције ћелија, регулише имунолошку функцију, а поред тога инхибира имунолошки одговор и делује противупално. [1]

Лефлуномидна компонента је ефикасна у лечењу артритиса и других аутоимуних патологија, а поред трансплантације органа - углавном када се користи у фази сензибилизације. [2]

Индикације Лефлутаб

Користи се као основни елемент (за смањење интензитета манифестација болести и одлагање процеса оштећења структуре зглобова) у лечењу активне фазе артритиса реуматоидне или псоријатичне природе.

Образац за издавање

Отпуштање терапеутске супстанце врши се у облику таблета - 30 или 90 комада (запремина 10 мг) унутар контејнера или 15, 30 или 90 комада (запремина 20 мг) унутар контејнера.

Фармакодинамика

Лефлуномид има ефикаснији ефекат код аутоимуних болести када се користи рано у развоју лезије. Ин виво, компонента је скоро потпуно и великом брзином се размењује са формирањем А771726, који има ин витро ефекат и пружа терапеутску активност.

Елемент А771726, који је активна метаболичка компонента лефлуномида, инхибира деловање ензима дехидрооротат дехидрогеназе и има антипролиферативна својства. [3]

Фармакокинетика

Лефлуномид се великом брзином претвара у активни производ распадања А771726 - током процеса пресистемске размене (отварање прстена) унутар јетре и цревног зида.

Подаци о излучивању добијени тестовима са ознаком 14Ц-лефлуномид показали су да се апсорбује мање од 82-95% лека. Термин потребан за добијање Цмак у плазми А771726 је променљив; ови показатељи се могу посматрати у распону од 1-24 сата од тренутка примене 1. Порције лека.

Лефлуномид је дозвољено конзумирати са храном, јер се тежина апсорпције не разликује од показатеља када се користи на празан желудац. Због дугог полувремена елиминације А771726 (око 14 дана), у клиничким тестовима за брзо добијање стадијума платоа у А771726, део засићења једнак 0,1 г коришћен је у периоду од 3 дана. Без употребе засићења доза може бити приближно 2 месеца.

У тестовима са вишеструком употребом лекова код људи са реуматоидним артритисом, фармакокинетика А771726 је била линеарна у било којој дози у распону од 5-25 мг. У овим тестовима, клинички ефекат био је уско повезан са нивоом А771726 у плазми и дневном дозом лефлуномида. Након употребе дозе од 20 мг дневно, просечна вредност А771726 унутар плазме у фази платоа је 35 μг / мл. У фази платоа, акумулиране вредности интраплазме су приближно 33-35 пута веће него у случају коришћења једног дела.

Унутар људске крвне плазме, А771726 пролази кроз опсежну синтезу протеина (са албумином). Несинтетизована фракција елемента А771726 је приближно 0,62%. Синтеза А771726 је линеарна у било којој терапијској дози. Благо смањена и варијабилнија синтеза А771726 примећена је унутар плазме код особа са реуматоидним артритисом или хроничном бубрежном инсуфицијенцијом.

Опсежна синтеза протеина А771726 може изазвати истискивање других лекова са високим нивоом везивања за протеине. Ин витро тестирање ин витро интеракција синтезе протеина употребом варфарина на клинички релевантним параметрима није открило никакву интеракцију. Ово је показало да диклофенак са ибупрофеном не може заменити А771726, док се слободна фракција компоненте А771726 удвостручује / утростручује при употреби толбутамида. Елемент А771726 је заменио диклофенак ибупрофеном и толбутамидом, али су вредности слободних фракција ових лекова порасле само за 10-50%. Нема доказа да је такво излагање од клиничког значаја. Због изражене синтезе протеина А771726, показатељи његове привидне запремине дистрибуције су прилично ниски (око 11 литара). Није било значајне апсорпције лека еритроцитима.

Лефлуномид пролази кроз размену формирањем примарних (А771726) и многих секундарних, укључујући ТФМА, метаболичких елемената. Трансформација лека у А771726 и даљи метаболички процеси А771726 се не дешавају уз помоћ једног ензима, већ се остварују унутар цитосолних и микросомалних ћелијских фракција.

Тестирање интеракције помоћу циметидина (који неспецифично успорава деловање хемопротеина П450), као и рифампицина (који неспецифично индукује хемопротеин П450) открило је да ензими ЦИП ин виво нису значајно укључени у метаболичке процесе лефлуномида.

Излучивање А771726 се врши малом брзином са очигледним зазором од приближно 31 мл / х. Полувреме је приближно 14 дана.

Када се користи означена доза лефлуномида, излучивање радиоактивне ознаке у једнаким деловима догодило се путем урина и измета (вероватно са излучивањем путем жучи). Унутар измета и урина, А771726 је одређен након 36 дана након једнократне употребе лекова. Унутар урина, главни метаболички елементи били су глукурониди, деривати лефлуномида (углавном унутар узорака у прва 24 сата), као и оксанилна киселина (дериват А771726). У унутрашњости измета је примећен углавном А771726.

Када се користи унутар суспензије активног угља или холестирамина, брзина и брзина излучивања А771726 значајно су порасли, као и смањене вредности у плазми. Верује се да се овај ефекат развија у вези са дијализом унутар гастроинтестиналног тракта или са прекидом употребе унутар јетре и танког црева.

Дозирање и администрација

Неопходно је спровести терапију под надзором лекара.

Лечење почиње оралном применом шок порције од 0,1 г. Узима се једном дневно током 3 дана. Доза одржавања у случају реуматоидног артритиса је 10-20 мг (једном дневно), а у случају псоријатичног артритиса - 20 мг (једном дневно).

Често се примећује развој терапијског ефекта након 1-1,5 месеци, а његово повећање се наставља до 4-6 месеци.

• Апликација за децу

Лефлутаб се не користи код особа млађих од 18 година - нема података о безбедности и терапијској ефикасности лекова за реуматоидни артритис јувенилног типа.

Користите Лефлутаб током трудноће

Забрањена је употреба лека током дојења или трудноће. Вероватноћу трудноће треба искључити пре почетка терапије.

Мушкарце који користе лек треба упозорити на фетотоксични ефекат лека и потребу употребе контрацепције.

Контраиндикације

Међу контраиндикацијама:

• озбиљна осетљивост на лефлуномид или додатне елементе лека;
• тешке врсте имунодефицијенције (на пример, СИДА);
• дисфункција јетре;
• значајни поремећаји хематопоетских процеса у коштаној сржи, тешка леуко- или тромбоцитопенија и анемија повезана са другим факторима (искључујући реуматоидни артритис);
• тешка инфекција која се не може контролисати;
• тешка фаза хипопротеинемије (на пример, током нефротског синдрома);
• умерена или тешка бубрежна инсуфицијенција (због ограниченог клиничког искуства у употреби у таквим поремећајима);
• жене у репродуктивном добу које не користе контрацепцију.

Последице Лефлутаб

Главни нежељени ефекти:

• поремећаји у гастроинтестиналном тракту: мучнина, болести које утичу на оралну слузницу (чиреви на уснама, афтозни стоматитис), лабава столица, бол у перитонеалној области и губитак апетита, а поред тога и хепатитис, холестаза са жутицом, панкреатитис и тешке фазе јетрених поремећаја (инсуфицијенција или активна фаза некрозе);
• проблеми са хематопоетским процесима: леуко- или тромбоцитопенија, агранулоцитоза, анемија и еозинофилија;
• дисфункција ЦВС -а: снажно или умерено повећање крвног притиска и васкулитис;
• промене у метаболичким процесима: хипокалемија, астенија и губитак тежине;
• респираторни проблеми: интерстицијски процеси (међу њима и пнеумонија);
• неуролошки поремећаји: вртоглавица, поремећај укуса, парестезија, астенија, полинеуропатија, анксиозност и главобоље;
• епидермалне лезије: тешка алопеција, епидермална сувоћа, екцем, алергије и полиформни еритем;
• поремећаји повезани са радом ОДА: упала или пуцање тетива;
• инфекције: тешке инфекције (такође опортунистичког типа) и сепса.

Прекомерна доза

У случају тровања развијају се болови у трбушном подручју, леукопенија, дијареја, анемија и повећање интрахепатичних тестова.

Лекови се отказују, као и употреба сорбената са холестирамином.

Интеракције са другим лековима

Озбиљност нежељених симптома може се појачати недавном или заједничком употребом хематотоксичних или хепатотоксичних супстанци, а осим тога, у случају давања лекова након употребе лефлуномида, када се не узима у обзир време потребно за његово потпуно уклањање. Због тога је у почетној фази након транзиције потребно пажљиво пратити показатеље ензима јетре и хематолошке вредности.

Процеси вакцинације.

Не треба се вакцинисати живим вакцинама. Ако се такав поступак планира након повлачења лека, треба узети у обзир дужи полуживот лефлуномида.

Варфарин и други коагуланти индиректног типа утицаја.

Постоје информације о повећању вредности ПТВ у случају употребе лека у комбинацији са варфарином. Интеракција фармакокинетичких параметара са варфарином је примећена у клиничким испитивањима применом А771726. Због тога, у случају употребе комбинације са варфарином или другим кумаринским антикоагулансом, морате пажљиво пратити индикаторе МХБ.

ГЦС или НСАИДс.

У случајевима када пацијент већ користи ГЦС или НСАИД, њихова употреба се може продужити након почетка употребе Лефлутаба.

Утицај других лекова на лефлуномид.

Суспензија активног угља или холестирамина.

Особе које користе лефлуномид не би требало да користе горенаведене супстанце, јер изазивају значајно и веома брзо смањење нивоа А771726 у плазми. Претпоставља се да се овај ефекат развија услед прекида процеса искоришћавања елемента унутар јетре и танког црева или дијализе А771726 унутар гастроинтестиналног тракта.

Лекови који индукују или успоравају активност хемопротеина П450.

Одвојени ин витро тестови, у којима су коришћени интрахепатични микросоми, показали су да су хемопротеин П450 (ЦИП) 1А2, и поред тога 2Ц19 са 3А4, учесници у метаболичким процесима лефлуномида.

Када се користи један део лека код појединаца који користе више доза рифампицина (који неспецифично индукује деловање хемопротеина П450), вредности Цмак А771726 су порасле за приближно 40%, док је показатељ АУЦ остао готово непромењен. Још није било могуће утврдити механизам такве реакције.

Ефекат лефлуномида у односу на друге лекове.

Изложеност у односу на репаглинид (супстрат је елемента ЦИП2Ц8).

Просечне вредности Цмак, као и АУЦ супстанце, повећане су за 1,7, као и 2,4 пута када се користе поновљене дозе А771726. Ово сугерише да елемент А771726 успорава ензим ЦИП2Ц8 када делује ин виво. Потребно је пратити стање особа које користе лекове чији се метаболички процеси одвијају уз учешће ЦИП2Ц8 (међу њима, осим репаглинида, и пиоглитазон са паклитакселом или росиглитазоном), јер су способне да имају интензивнији ефекат.

Утицај на кофеин (који је супстрат за ЦИП1А2 елемент).

Када се користе поновљени делови А771726, просечан ниво Цмак, као и АУЦ супстанце, смањени су за 18%, као и за 55%. Из овога се може закључити да А771726 може слабо индуковати деловање ЦИП1А2 у условима ин виво. Због тога се супстанце чији је метаболизам повезан са елементом ЦИП1А2 (међу њима и алосетрон са дулоксетином, тизанидином и теофилином) морају користити веома пажљиво - јер њихова ефикасност може бити ослабљена.

Ефекти на подлоге ОАТП елемента 3.

Дошло је до повећања просечних вредности цефаклора - Цмак (1,43 пута) и АУЦ (1,54) уз увођење поновљених доза А771726. Ово сугерише да елемент А771726 успорава активност ОАТП 3 ин виво. Због тога се Лефлутаб мора користити изузетно опрезно у комбинацији са супстратима супстанце ОАТП 3 (поред цефаклора, међу њима су и ципрофлоксацин, метотрексат са бензилпеницилином, зидовудин са индометацином, циметидин и кетопрофен, и поред овог фуросемида).

Изложеност супстратима протеина резистенције БЦРП на карцином дојке или П1Б1 / Б3 ОАТП компоненти.

Дошло је до повећања просечних вредности Цмак, као и АУЦ супстанце росувастатин (за 2,65, као и 2,51 пута) уз поновљену примену делова А771726. Али такво повећање није изазвало значајан утицај на активност ХМГ-ЦоА редуктазе. У случају примене лекова, дневна доза росувастатина треба да буде максимално 10 мг.

Када се користе друге супстанце БЦРП (ово укључује сулфасалазин, доксорубицин са метотрексатом, даунорубицин и топотекан), као и супстрате елемента ОАТП, посебно оне које инхибирају деловање ХМГ-ЦоА редуктазе (ово укључује правастатин са рифампицином, симвастатин и репагстатин са аторва), такође будите опрезни. Потребно је стално пратити стање пацијената како би се благовремено идентификовали знаци прекомерне изложености горе наведеним лековима и смањио њихов део, ако је потребно.

Ефекти на оралну контрацепцију (етинилестрадиол 0,03 мг и левоногестрел 0,15 мг).

Повећава се просечна вредност Цмак, као и АУЦ у етинилестрадиолу (1,58 и 1,54 пута) и левоноргестрелу (1,33 и 1,41 пута) уз поновну употребу елемента А771726. Иако нису идентификовани негативни утицаји у погледу ефикасности контрацептива, требало би узети у обзир врсту ОЦ која се користи.

Ефекти у вези са варфарином.

Било је 25% смањења вршних вредности ИНР -а у случају употребе А771726 у комбинацији са варфарином (у поређењу са давањем само варфарина). Због тога се код ових комбинација ниво МХБ мора помно пратити.

Услови складиштења

Лефлутаб се мора чувати ван домашаја мале деце, у добро затвореној посуди како би се спречило продирање влаге.

Рок трајања

Лефлутаб се може користити у року од 30 месеци од датума производње терапијског производа.

Аналоги

Аналог лека је лек Арава.