Лупус еритематозус и лупусни нефритис - симптоми

Симптоми лупусног нефритиса су полиморфни и састоје се од комбинације различитих знакова, од којих су неки специфични за системски еритематозни лупус.

• Повишена телесна температура (од субфебрилне до високе температуре).
• Кожне лезије: најчешћи су еритем лица у облику „лептира“, дискоидни осипи, међутим, могући су еритематозни осипи на другим локацијама, као и ређи типови кожних лезија (уртикаријални, хеморагични, папулонекротични осипи, ретикуларни или дендритични ливедо са улцерацијом).

• Оштећење зглобова најчешће је представљено полиартралгијом и артритисом малих зглобова руку, ретко праћено деформацијом зглобова.
• Полисерозитис (плеуритис, перикардитис).
• Периферни васкулитис: капиларна болест врхова прстију, ређе дланова и табана, хеилитис (васкулитис око црвене ивице усана), енантем оралне слузокоже.
• Оштећење плућа: фиброзни алвеолитис, дискоидна ателектаза, висок положај дијафрагме, што доводи до развоја рестриктивне респираторне инсуфицијенције.
• Лезије ЦНС-а: лупус цереброваскулитис, који се најчешће манифестује интензивним главобољама, нападима, менталним поремећајима. Ретке лезије нервног система укључују трансверзални мијелитис, који има неповољну прогностичку вредност.
• Оштећење срца: миокардитис се развија чешће, Либман-Саксов ендокардитис ређе; могуће је и оштећење коронарних крвних судова.
• Оштећење бубрега: гломерулонефритис различите тежине.
• Трофички поремећаји: брзи губитак тежине, алопеција, оштећење ноктију.
• Лимфаденопатија.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Патоморфологија еритематозног лупуса и лупусног нефритиса

Морфолошку слику лупусног нефритиса карактерише значајан полиморфизам. Уз хистолошке промене карактеристичне за гломерулонефритис уопште (пролиферација гломеруларних ћелија, ширење мезангијума, промене у базалним мембранама капилара, оштећење тубула и интерстицијума), примећују се специфични (иако не патогномонични) морфолошки знаци лупусног нефритиса: фибриноидна некроза капиларних петљи, патолошке промене у ћелијским језгрима (кариорексија и кариопикноза), оштро фокално задебљање базалних мембрана гломеруларних капилара у облику „жичаних петљи“, хијалиних тромба, хематоксилинских тела.

Имунохистохемијским прегледом откривају се IgG депозити у гломерулима, често у комбинацији са IgM и IgA, као и C3 компонента комплемента и фибрин. Електронско-микроскопским прегледом откривају се депозити имуних комплекса различитих локализација: субендотелних, субепителних, интрамембранских и мезангијалних. Патогномонични знак лупусног нефритиса су интраендотелне вирусоподобне инклузије у гломеруларним капиларима, подсећају на парамиксовирусе.

У 50% случајева, поред гломеруларних промена, примећују се и тубулоинтерстицијалне промене (у облику дистрофије и атрофије тубуларног епитела, инфилтрације интерстицијума мононуклеарним ћелијама, жаришта склерозе). По правилу, тежина тубулоинтерстицијалних промена одговара тежини гломеруларне лезије; изолована тубулоинтерстицијална лезија се јавља изузетно ретко. Код 20-25% пацијената открива се оштећење малих бубрежних крвних судова.

Клиничке варијанте лупусног нефритиса

Савремену клиничку класификацију лупусног нефритиса предложила је И.Е. Тареева (1976). У зависности од тежине симптома лупусног нефритиса, природе тока и прогнозе, може се разликовати неколико варијанти лупусног нефритиса, које захтевају различите терапијске приступе.

• Активни нефритис.
  • Брзо прогресивни лупусни нефритис.
  • Споро прогресивни лупусни нефритис:
    • са нефротским синдромом;
    • са израженим уринарним синдромом.
• Неактивни нефритис са минималним уринарним синдромом или субклиничком протеинуријом.
• Симптоми лупусног нефритиса зависе од његове морфолошке варијанте.
• Брзо прогресивни лупусни нефритис развија се код 10-15% пацијената.
  • Према клиничкој слици, одговара класичном субакутном малигном гломерулонефритису и карактерише се брзим повећањем бубрежне инсуфицијенције изазване активношћу бубрежног процеса, као и нефротским синдромом, еритроцитуријом и артеријском хипертензијом, углавном тешког облика.
  • Карактеристична одлика брзо прогресивног лупусног нефритиса је чест (код више од 30% пацијената) развој ДИК синдрома, клинички манифестованог крварењем (синдром хеморагије коже, назално, матерично, гастроинтестинално крварење) и тромбозом, а карактерише се лабораторијским знацима као што су појава или повећање тромбоцитопеније, анемије, смањеног садржаја фибриногена у крви и повећања концентрације продуката разградње фибрина у крви.
  • Често се брзо напредујући лупусни нефритис комбинује са оштећењем срца и централног нервног система.
  • Морфолошки, ова варијанта најчешће одговара дифузном пролиферативном лупусном нефритису (класа IV), често са полумесецима.
  • Изолација овог облика болести је због тешке прогнозе, сличности клиничке слике са другим брзо напредујућим нефритисима и потребе за применом најактивније терапије.
• Активни лупусни нефритис са нефротским синдромом развија се код 30-40% пацијената.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Лупусни нефритис

Лупусни нефритис је један од најчешћих узрока нефротског синдрома код младих жена. Посебности лупусног нефротског синдрома укључују реткост веома високе протеинурије (каква се примећује, на пример, код бубрежне амилоидозе) и, последично, мању тежину хипопротеинемије и хипоалбуминемије, честу комбинацију са артеријском хипертензијом и хематуријом, мању склоност ка рецидиву него код хроничног гломерулонефритиса. Већина пацијената има хипергамаглобулинемију, понекад изражену, и, за разлику од пацијената са другим етиологијама нефротског синдрома, умерено повишене нивое α2- _{глобулина} и холестерола. Морфолошки преглед обично открива дифузни или фокални пролиферативни лупусни нефритис, ређе мембрански (III, IV и V класе, респективно).

• Активни лупусни нефритис са израженим уринарним синдромом, који карактерише протеинурија од 0,5 до 3 г/дан, еритроцитурија,
  леукоцитурија, примећује се код приближно 30% пацијената.
  • Хематурија је важан критеријум за активност лупусног нефритиса. Већина пацијената има тешку и перзистентну микрохематурију, обично комбиновану са протеинуријом, а у 2-5% случајева примећује се макрохематурија. Изолована хематурија (хематурични нефритис) се ретко примећује.
  • Леукоцитурија може бити последица и самог лупусног процеса у бубрезима и додавања секундарне инфекције уринарног тракта. Да би се ови процеси разликовали (ради одлучивања о благовременом започињању антибактеријске терапије), препоручљиво је испитати леукоцитарну формулу седимента урина: у случају погоршања лупусног нефритиса, детектује се лимфоцитурија (лимфоцити више од 20%), а у случају секундарне инфекције, неутрофили преовлађују у седименту урина (више од 80%).
  • Артеријска хипертензија се примећује код више од 50% пацијената са овим обликом лупусног нефритиса.
  • Морфолошку слику подједнако често представљају пролиферативни лупусни нефритис и мезангијални облици болести (класе II, III, IV).
  • Ако код пацијената са брзо прогресивним лупусним нефритисом и активним лупусним нефритисом са нефротским синдромом, клиничку слику доминирају знаци оштећења бубрега, онда код пацијената са тешким уринарним синдромом до изражаја долазе екстрареналне лезије (кожа, зглобови, серозне мембране, плућа).
• Лупусни нефритис са минималним уринарним синдромом карактерише протеинурија мања од 0,5 г/дан (субклиничка протеинурија) без леукоцитурије и, што је најважније, без еритроцитурије. Болест се одвија са нормалном функцијом бубрега и без артеријске хипертензије. Идентификација ове врсте нефритиса је важна за избор терапије; интензитет лечења одређују лезије других органа. Морфолошке промене одговарају класи I или II, иако су понекад праћене тубулоинтерстицијалним и фибропластичним компонентама.

Такви клинички симптоми лупусног нефритиса као што су бубрежна инсуфицијенција и артеријска хипертензија имају озбиљан прогностички значај.

• Бубрежна инсуфицијенција је главни симптом брзо прогресивног лупусног нефритиса. Брзина повећања концентрације креатинина у крви је важна за дијагнозу: удвостручавање садржаја креатинина за мање од 3 месеца служи као критеријум за брзу прогресију. Мали део пацијената са лупусним нефритисом (5-10%) има акутну бубрежну инсуфицијенцију, која, поред високе активности нефритиса, може бити узрокована ДИК синдромом, тромботичком микроангиопатијом интрареналних крвних судова код антифосфолипидног синдрома (видети „Оштећење бубрега код антифосфолипидног синдрома“), секундарном инфекцијом и оштећењем бубрега изазваним лековима као резултатом антибактеријске терапије. За разлику од Брајтовог нефритиса, код пацијената са системским еритематозним лупусом, развој бубрежне инсуфицијенције не значи одсуство активности болести чак и у присуству клиничких знакова уремије, те стога неки пацијенти треба да наставе имуносупресивну терапију чак и након почетка хемодијализе.
• Артеријска хипертензија се јавља код просечно 60-70% пацијената са лупусним нефритисом. Учесталост артеријске хипертензије и хемодинамика су уско повезане са степеном активности нефритиса (тако се артеријска хипертензија примећује код 93% пацијената са брзо прогресивним нефритисом, а код 39% са неактивним нефритисом). Штетни ефекат артеријске хипертензије на бубреге, срце, мозак и крвне судове код системског еритематозног лупуса погоршан је аутоимуним оштећењем истих циљних органа. Артеријска хипертензија погоршава укупно и бубрежно преживљавање, повећава ризик од смрти од кардиоваскуларних компликација и развоја хроничне бубрежне инсуфицијенције. Нормализација артеријског притиска након постизања ремисије лупусног нефритиса такође потврђује везу између артеријске хипертензије код лупусног нефритиса и тежине активности процеса. Нефросклероза утиче на артеријски притисак само у случајевима када достигне значајну тежину. Код умерене активности лупусног нефритиса и системског еритематозног лупуса уопште, антифосфолипидни синдром игра посебну улогу као узрок артеријске хипертензије. Ризик од развоја „стероидне“ артеријске хипертензије код пацијената са системским еритематозним лупусом је 8-10%, а у случају оштећења бубрега - до 20%. За развој „стероидне“ артеријске хипертензије није важна само доза већ и трајање лечења глукокортикоидима.

Класификација еритематозног лупуса и лупусног нефритиса

У зависности од природе почетка, брзине прогресије лупус еритематозуса и лупус нефритиса, и полисиндромске природе процеса, разликују се акутни, субакутни и хронични ток системског лупус еритематозуса (класификација В.А. Насонове, 1972).

• У акутним случајевима, болест почиње изненада са високом температуром, полиартритисом, серозитисом, кожним осипом. Већ на почетку болести или у наредним месецима, примећују се знаци оштећења виталних органа, углавном бубрега и централног нервног система.
• У најчешћем, субакутном току, болест се развија спорије, у таласима. Висцеритис се не јавља истовремено са оштећењем коже, зглобова, серозних мембрана. Полисиндромска природа карактеристична за системски еритематозни лупус развија се током 2-3 године.
• Хронични ток болести се манифестује током дужег временског периода рецидивима различитих синдрома: артикуларног, Рејноовог, Верлхофовог; висцералне лезије се развијају касно.

Лупусни нефритис је најозбиљнија органска лезија код системског еритематозног лупуса, налази се код 60% одраслих пацијената и 80% деце, међутим, лупусни нефритис је рани симптом лупуса, заједно са артралгијом, лезијама коже и серозних мембрана, само код 25% пацијената, а међу пацијентима са почетком болести преко 50 година старости - мање од 5%. Учесталост лупусног нефритиса зависи од природе тока и активности болести: најчешће су бубрези погођени у акутним и субакутним случајевима и много ређе у хроничним случајевима. Лупусни нефритис се, по правилу, развија у првим годинама након појаве системског еритематозног лупуса, са високом имунолошком активношћу, током једног од погоршања болести. У ретким случајевима, ова лезија бубрега је први симптом лупусног нефритиса, претходећи његовим екстрареналним манифестацијама („нефритична“ маска системског еритематозног лупуса, обично праћена нефротским синдромом, који се код неких пацијената може поновити неколико година пре развоја системских манифестација или знакова имунолошке активности болести). Најакутнији и најактивнији облици нефритиса развијају се углавном код младих пацијената; код старијих особа се чешће открива мирнији ток и лупусног нефритиса и системског еритематозног лупуса. Како се трајање болести повећава, повећава се и учесталост лупусног нефритиса.

Симптоми лупусног нефритиса су изузетно разноврсни: од перзистентне минималне протеинурије, која не утиче на добробит пацијената и практично нема утицаја на прогнозу болести, до тешког субакутног (брзо напредујућег) нефритиса са едемом, анасарком, артеријском хипертензијом и бубрежном инсуфицијенцијом. Код 75% пацијената, оштећење бубрега се развија на позадини потпуно изражене клиничке слике болести или у присуству 1 или 2 симптома (обично артралгија, еритем или полисерозитис). У таквим случајевима, понекад је управо додавање знакова оштећења бубрега оно што омогућава постављање тачне дијагнозе, упркос одсуству било каквих симптома карактеристичних само за лупусну нефропатију.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Морфолошка класификација еритематозног лупуса и лупусног нефритиса

Према морфолошкој класификацији домаћих аутора, разликују се следећи облици лупусног нефритиса.

• Фокални лупус пролиферативни нефритис.
• Дифузни пролиферативни лупусни нефритис.
• Мембрански.
• Мезангиопролиферативни.
• Мезангиокапиларна.
• Фибропластични.

Морфолошка класификација лупусног нефритиса, коју је предложила СЗО 1982. године и одобрило Међународно друштво за нефрологију 2004. године, које је направило допуне и појашњења, укључује 6 класа промена.

• Класа I - минимални мезангијални лупусни нефритис: светлосном микроскопијом гломерули изгледају нормално, а имунофлуоресцентном микроскопијом се детектују имуни депозити у мезангијуму.
• Класа II - мезангиопролиферативни лупусни нефритис: светлосна микроскопија открива различите степене мезангијалне хиперцелуларности или експанзије мезангијалне матрице.
• Класа III - фокални лупусни нефритис: светлосна микроскопија открива активни или неактивни сегментни (захваћено је мање од 50% васкуларног снопа) или глобални (захваћено је више од 50% васкуларног снопа) ендокапиларни или екстракапиларни гломерулонефритис, који такође захвата мезангијум, у мање од 50% гломерула.
• Класа IV - дифузни лупусни нефритис: светлосна микроскопија открива сегментни или глобални ендокапиларни или екстракапиларни гломерулонефритис у више од 50% гломерула, укључујући некротизујуће промене, као и мезангијално захваћеност. Субендотелни депозити се обично налазе у овом облику.
• Класа V - мембрански лупусни нефритис карактерише присуство субепителних имуних депозита откривених имунофлуоресценцијом или електронском микроскопијом и значајним задебљањем гломеруларног капиларног зида.
• Класа VI - склерозирајући лупусни нефритис, код којег је више од 90% гломерула потпуно склерозирано.

Приликом упоређивања последње две класификације, може се открити њихова сличност: класа II према класификацији СЗО је блиска мезангиопролиферативном гломерулонефритису према класификацији В. В. Серова, класа V према класификацији СЗО у потпуности одговара мембранском нефритису у домаћој класификацији, класа VI - фибропластична, међутим, класе III и IV према класификацији СЗО су шири појмови од фокалног и дифузног лупусног нефритиса према класификацији В. В. Серова, пошто укључују, поред фокалног и дифузног пролиферативног лупусног нефритиса, и низ случајева мезангиопролиферативног и мезангиокапиларног гломерулонефритиса према домаћој класификацији. Морфолошки тип болести је основа за избор оптималне терапије за лупусни нефритис.