Метаболизам лекова у јетри

Фаза 1

Главни систем који метаболизује лекове налази се у микросомалној фракцији хепатоцита (у глатком ендоплазматичном ретикулуму). Укључује моноксигеназе са мешовиту функцију, цитокром Ц-редуктазу и цитокром П450. Кофактор је смањен НАДПХ у цитосолу. Лекови се подвргавају хидроксилацији или оксидацији, што повећава њихову поларизацију. Алтернативна реакција фазе 1 је претварање етанола у ацеталдехид користећи алкохол дехидрогеназе, који се детектују углавном у цитосолу.

Ензим индуцтион изазвало барбитурати, алкохол, анестетике, антиконвулзанти и хипогликемијског (грисеофулвин, рифампицин, глутетимид), фенилбутазон и мепробамат. Индукција ензима може бити узрок повећања јетре након иницирања терапије лековима.

Фаза 2

Биотрансформација којој су изложени лекови или њихови метаболити, састоји се у њиховој коњугацији са малим ендогеним молекулима. Ензими који јој пружају нису специфични за јетру, али се налазе у њему у високим концентрацијама.

Активни транспорт

Овај систем се налази на билијарском ступу хепатоцита. Транспорт се врши са потрошњом енергије и зависи од степена засићености са транспортираном супстанцом.

Излучивање са жучом или урином. Производи биотрансформације лекова могу се излучити жучом или урином; Метод изолације је одређен многим факторима, од којих неки још нису проучавани. Високо поларне супстанце, као и метаболити који су постали поларни после коњугације, излучују жучом у непромењеном облику. Супстанце са молекулском масом изнад 200 кДа такође се излучују жучом. Што је молекуларна тежина супстанце нижа, то се више излучује у урину.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Систем цитокрома П450

Систем хемопротеина П450, који се налази у ендоплазматичној мрежи хепатоцита, обезбеђује метаболизам лекова; у исто време формирају се токсични метаболити. Идентификовано је најмање 50 изоензима система П450, и нема сумње да их има још више. Сваки од ових ензима је кодиран посебним геном. Код људи, метаболизам лекова обезбеђује цитохром који припадају три породице: П450-И, П450-ИИ и П450-ИИИ. Сваки молекул цитокрома П450 има јединствено место за супстрат, способан за везивање лекова (али не и свих). Сваки цитокром може да метаболише неколико лекова. У овом случају, генетске разлике у каталитичкој активности ензима могу довести до развоја идиосинкразије на леку. На примјер, абнормална експресија изоензима П450-И И-Д6 показује погоршање метаболизма дебрисоквина (антиаритмичног лијека). Исти ензимски систем се метаболише већином бета блокатора и антипсихотика. Поремећај метаболизма дебрисоквина може се одредити откривањем места мутираних гена цитокрома П450-ИИ-Д6 полимеразном ланчаном реакцијом (ПЦР). То нам дозвољава да се надамо да ће у будућности бити могуће предвидјети патолошке реакције на дроге.

Изоензим П450-ИИ-Е1 укључен је у стварање електрофилних производа метаболизма парацетамола.

Исозим П450-ИИИ-А је укључен у метаболизам циклоспорина, као и друге лекове, нарочито еритромицин, стероиде и кетоконазол. Полиморфизам изоензима П450-ИИ-Ц утиче на метаболизам мефенитоина, диазепама и многих других лекова.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13],

Индукција ензима и интеракција лијекова

Повећање садржаја ензима система цитокрома П450 као резултат индукције доводи до повећања производње токсичних метаболита. Откривено је да израз у пресађене систему П450 јетре ензима и његовог фенобарбитал индукције у хепатоцитима нераспоређеног обзира на њихов положај у ацинуса или стања синусоида.

Када се два активна лијека натјечу за једно место везивања на ензим, метаболизам лека са мањом афинитетом успорава се и продужава трајање.

Етанол индукује синтезу П450-ИИ-Е1 и тиме повећава токсичност парацетамола. Токсичност парацетамола такође се повећава са изониазидом, што такође индукује синтезу П450-ИИ-Е1.

Рифампицин и стероиди индукују циклоспорин који метаболизира П450-ИИИ-А. Ово објашњава смањење нивоа циклоспорина у крви када се узима у комбинацији са овим лековима. За везивања изоензима П450-ИИИ-такмиче циклоспорин А, ФК506, еритромицин и кетоконазол, међутим када додељује ове лекове циклоспорин нивоу у крв расте.

Омепразол индукује П450-ИА. Овај изоензим има важну улогу у биотрансформацији прокарциногених, карциногених и многих лековитих супстанци. Можда узимање омепразола повећава ризик од развоја тумора.

У будућности ће бити могуће идентификовати профиле П450 и идентификовати особе са високим ризиком од нежељених реакција. За модификацију профила П450 могу се користити селективни инхибитори или индуктори.

Имуно хепатотоксичност

Метаболит може бити хаптен за протеине ћелија јетре и изазвати имунолошку штету. Ензими П450 система могу учествовати у овом процесу. На мембрани хепатоцита постоји неколико изоензима П450, чија индукција може довести до стварања специфичних антитела и имунолошког оштећења хепатоцита.

Код хепатитиса изазваног халотаном, у серуму пацијената откривена су антитела микросомима протеина јетре, оштећених овим леком.

Идиосинкразија на диуретике и тиенил киселину прати појављивање аутоантибодија у интеракцији са микрозомом јетре и бубрега (анти-ЛКМ ИИ). Антиген коме су ова антитела усмерена припада породици П450-ИИ-Ц, која такође учествује у метаболизацији тиенил киселине.