Мукополисахаридоза типа I: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Мукополисахаридоза тип I (синоними: лизозомални недостатак αL-идуронидазе, Хурлеров, Хурлер-Шајев и Шајев синдром).

Мукополисахаридоза типа I је аутозомно рецесивно обољење које настаје услед смањене активности лизозомалне αL-идуронидазе, која је укључена у метаболизам гликозаминогликана. Болест карактеришу прогресивни поремећаји унутрашњих органа, скелетног система, психонеуролошки и кардиопулмонални поремећаји.

МКБ-10 код

• Е76 Поремећаји метаболизма гликозаминогликана.
• Е76.0 Мукополисахаридоза, тип И.

Епидемиологија

Мукополисахаридоза I је панетничка болест са просечном инциденцом у популацији од 1 на 90.000 живорођених. Просечна инциденца Хурлеровог синдрома у Канади је 1 на 100.000 живорођених, Хурлер-Шајевог синдрома је 1 на 115.000, а Шајевог синдрома је 1 на 500.000.

Класификација

У зависности од тежине клиничких симптома болести, разликују се три облика мукополисахаридозе I: Хурлеров, Хурлер-Шејев и Шајев синдром.

Узроци мукополисахаридозе типа И

Мукополисахаридоза I је аутозомно рецесивна болест која настаје услед мутација у структурном гену лизозомалне алфа-L-идуронидазе.

Ген за алфа-L-идуронидазу - IDUA - налази се на кратком краку хромозома 4 на локусу 4p16.3. Тренутно је познато више од 100 различитих мутација у гену IDUA . Преовлађујући број познатих мутација су тачкасте мутације у различитим ексонима гена IDUA . Две уобичајене мутације су карактеристичне за белце: Q70X и W402X.

Најчешћа мутација међу пацијентима из руске популације је Q70X мутација. Њена учесталост је 57%, што је упоредиво са учесталошћу Q70X у скандинавској популацији (62%). Учесталост W402X мутације, која се јавља у 48% случајева мукополисахаридозе I у бројним европским популацијама, износи 5,3% у руској популацији.

Патогенеза мукополисахаридозе типа I

Ензим αL-идуронидаза је укључен у метаболизам два гликозаминогликана - дерматан сулфата и хепаран сулфата. Пошто је идуронска киселина део дерматан сулфата и хепаран сулфата, код ове болести је оштећена интрализозомска разградња ових гликозаминогликана, који се акумулирају у лизозомима свуда: у хрскавици, тетивама, периосту, ендокарду и васкуларном зиду, јетри, слезини и нервном ткиву. Едем пиа матер изазива делимичну оклузију субарахноидних простора, што доводи до прогресивног унутрашњег и спољашњег хидроцефалуса.

Ћелије мождане коре, таламуса, трупа и предњих рогова су погођене. Укоченост зглобова је резултат метафизне деформације, а задебљање зглобне капсуле је секундарно у односу на таложење гликозаминогликана и фиброзу. Опструкција дисајних путева је резултат сужавања трахеје, задебљања гласних жица и вишка едематозног ткива у горњим дисајним путевима.

Симптоми мукополисахаридозе типа I

Мукополисахаридоза, тип IH (Хурлеров синдром)

Код пацијената са Хурлеровим синдромом, први клинички знаци болести јављају се у првој години живота, са врхунцем манифестације од 6 до 12 месеци. У неким случајевима, благо увећање јетре, пупчане или ингвинално-скроталне киле се примећују од рођења. Дијагноза се обично поставља између 6 и 24 месеца старости. Карактеристичне промене у цртама лица према типу гаргојилизма постају очигледне до краја прве године живота: велика глава, истакнути фронтални туберкули, широк мост носа, кратки носни пролази са ноздрвама окренутим ка споља, полуотворена уста, велики језик, дебеле усне, хиперплазија гингиве, неправилни зуби. Други чести манифестни симптоми су укоченост малих и великих зглобова, кифоза лумбалне кичме (лумбални гибус), хронични отитис и честе инфективне болести горњих дисајних путева. Скоро сви пацијенти са Хурлеровим синдромом, као и са другим врстама мукополисахаридозе, имају густу кожу на додир. Хипертрихоза је честа. Код изолованих пацијената млађих од 1 године, болест је дебитовала развојем акутне срчане инсуфицијенције изазване ендокардијалном фиброеластозом. Како болест напредује, додају се симптоми који указују на укљученост унутрашњих органа, кардиопулмоналног, централног и периферног нервног система у патолошки процес. Водећи неуролошки симптоми су смањена интелигенција, одложени развој говора, промене у мишићном тонусу, тетивним рефлексима, оштећење кранијалних нерава, комбиновани проводни и сензоринеурални губитак слуха. Прогресивна вентрикуломегалија често доводи до развоја комуникирајућег хидроцефалуса. До краја прве и почетком друге године живота јављају се срчани шумови, касније се формирају стечени аортни и митрални срчани дефекти. До краја друге године живота откривају се хепатоспленомегалија и карактеристичне скелетне абнормалности типа мултипле дизостозе: кратак врат, заостајање у расту, тотална платиспондилија, лумбални гибус, укоченост малих и великих зглобова, дисплазија кука, валгусна деформација зглобова, промене на рукама попут „канџасте шапе“, деформација грудног коша у облику бурета или звона. Често се примећују прогресивна замућеност рожњаче, мегалокорнеа, глауком, конгестивни оптички дискови и/или њихова делимична атрофија.

Рани радиографски знаци су деформација ребара (типа „весла“) и овоидна деформација пршљенова, прекомерна трабекулација дијафиза дугих цевастих костију у комбинацији са њеном инсуфицијенцијом у пределу метафиза и епифиза. Како болест напредује, формира се макроцефалија са задебљањем костију лобање, превременим затварањем ламбдоидних и сагиталних шавова лобање, смањењем орбита и ширењем задњег дела турског седла. Пацијенти обично умиру пре 10. године од опструкције дисајних путева, респираторних инфекција и срчане инсуфицијенције.

Мукополисахаридоза, тип IH/S (Хурлер-Шајев синдром) Клинички фенотип Хурлер-Шајевог синдрома је средњи између Хурлеровог и Шајевог синдрома, карактерише га споро прогресивни поремећаји унутрашњих органа, скелетног система, блага интелектуална ометеност или одсуство исте. Болест се обично јавља у узрасту од 2-4 године. Главни клинички поремећаји су оштећење срца и развој синдрома опструктивног горњег респираторног тракта. Неки пацијенти имају тоталну спондилолистезу, што може довести до компресије кичмене мождине. Већина пацијената преживи до треће деценије живота. Главни узрок смрти је акутна кардиоваскуларна и плућна инсуфицијенција.

Мукополисахаридоза, тип ИС (Сцхеие-ов синдром)

У почетној класификацији мукополисахаридоза, пре открића примарног биохемијског дефекта код Шајевог синдрома, он је класификован као посебан тип - мукополисахаридоза V. Шајев синдром је најблажи у току болести међу осталим облицима мукополисахаридозе I, карактерише се укоченошћу зглобова, аортним срчаним дефектима, замућењем рожњаче и знацима вишеструке коштане дизостозе. Први симптоми се обично јављају између 5. и 15. године живота. Водећи клинички симптоми су скелетни поремећаји у виду укочености зглобова са развојем синдрома карпалног тунела. Офталмолошки поремећаји укључују замућење рожњаче, глауком и пигментну дегенерацију мрежњаче. Сензоринеурални губитак слуха је касна компликација болести. Опструктивни синдром горњих дисајних путева често доводи до развоја апнеје у сну, што у неким случајевима захтева постављање трахеостоме. Цервикална мијелопатија је ређа него код Хурлер-Шајевог синдрома. Често се примећује аортна стеноза са циркулаторном инсуфицијенцијом и хепатоспленомегалијом. Интелигенција није погођена овим синдромом или се примећује благо когнитивно оштећење.

Дијагноза мукополисахаридозе типа I

Лабораторијска истраживања

Потврдна биохемијска дијагностика мукополисахаридозе I подразумева одређивање нивоа излучивања гликозаминогликана урином и мерење активности лизозомалне αL-идуронидазе. Укупно излучивање гликозаминогликана урином се повећава. Такође се примећује хиперекскреција дерматан сулфата и хепаран сулфата. Активност αL-идуронидазе се мери у леукоцитима или култури кожних фибробласта коришћењем вештачких флуорогених или хромогених супстрата.

Пренатална дијагноза је могућа мерењем активности αL-идуронидазе у биопсији хорионских ресица у 9-11 недељи трудноће и/или одређивањем ГАГ спектра у амнионској течности у 20-22 недељи трудноће. За породице са познатим генотипом, ДНК дијагностика је могућа.

Функционалне студије

Рендгенски преглед пацијената са Хурлеровим синдромом открива типичне знаке такозване мултипле коштане дизостозе. МРИ мозга открива вишеструке цисте у перивентрикуларним областима беле масе мозга, corpus callosum-у и ређе базалним ганглијама, знаке хидроцефалуса; у ретким случајевима, дефекте мозга као што су лисенцефалија и Денди-Вокер малформација.

Диференцијална дијагностика

Диференцијална дијагностика се спроводи како у оквиру групе мукополисахаридоза, тако и са другим болестима складиштења лизозома: муколипидозе, галактосијалидозе, сијалидозе, манозидозе, фукозидозе, GM1 ганглиозидозе.

Лечење мукополисахаридозе типа I

У случају Хурлеровог синдрома, индикована је трансплантација коштане сржи, која може радикално променити ток болести и побољшати њену прогнозу, међутим, ова процедура има много компликација и спроводи се у раним фазама болести, углавном у узрасту до 1,5 године. Тренутно је створен лек за ензимску терапију замене мукополисахаридозе I - алдуразим (Aldurazyme, Genzyme), који је регистрован у Европи, САД, Јапану; користи се за лечење екстранеуралних поремећаја код мукополисахаридозе I. Лек је индикован за корекцију благих облика мукополисахаридозе I (Хурлер-Шејев и Шајев синдроми). Лек се примењује недељно, интравенозно, кап по кап, полако, у дози од 100 јединица/кг. За лечење Хурлеровог синдрома са тешким неуролошким компликацијама, лек је мање ефикасан, јер ензим не продире кроз крвно-мождану баријеру.

[ 1 ], [ 2 ]