Неурофиброматоза: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Неурофиброматосис (Рецклингхаусен дисеасе) - наследна болест коју карактерише малформације екто- и мезодермалног структуре, углавном коже, нервног и коштаног система са повећаним ризиком од малигних тумора.

Неурофиброматоза је релативно честа, веома ретенцијска, наследна аутозомска доминантна са варијабилном експресивношћу, болест која припада групи факоматоза. Доказана је висока фреквенција (скоро половина случајева) нових мутација. Према класификацији ВМ Риццарди (И982), разликују се седам врста болести. Најчешћи (85% свих случајева) се јавља код типа И (син: класични неурофиброматосис, периферна неурофиброматоза, Рецклингхаусен дисеасе.) Генски локус који - 17к 11.2. Доказана је генетска независност типа ИИ (централна неурофиброматоза, билатерални неуринома слушних живаца) и локус гена - 22клл-13.1.

[1], [2], [3], [4]

Узроци и патогенеза неурофиброматозе

Рецклингхаусенова болест је аутосомна доминантна болест, а генски локус је 17к 11.2. Болест је проузрокована спонтаном мутацијом гена. Одсуство неурофиброматозе као резултат мутације гена може допринети настанку туморског процеса. Већина случајева је резултат нових мутација које су углавном од очинског поријекла.

[5], [6], [7]

Патоморфологија неурофиброматозе

Неурофиброме се налазе у дермису и горњем дијелу поткожног ткива, немају капсуле, састоје се од вретенасте и заобљене ћелије. Већина тумора има много базофила у ткиву. Строма чини значајан део тумора. Представљен је лоосно распоређеним колагенским влакнима, снопови су преплетени, у различитим правцима су бледи са еозином, али и са танкослојним судовима. Периваскуларно лоцирани ткивни базофили и макрофаги. Имуноморфолошке студије показале су да на строму доминирају колагенови типови И и ИИИ. Присуство велике количине колагена типа ИИИ сведочи о незрелости тумора. Позитивна реакција на протеин С-100, маркер неурогених ћелија, указује на неурогично порекло тумора. Понекад муцоидна дистрофија строма је забележена у неким областима или у целом тумору, откривена у облику метакромазије када је обојана толуидин плавом. Описане су хистолошке варијанте неурофиброма: микоид. Садржи пуно муцина у строми; плекиформ, састоји се од бројних неуронских снопова нерегуларне конфигурације. Затворени у матрицу која садржи различите количине вретенастих ћелија, валовитих таласастих влакана, муцина и ткивних базофила; структура која подсећа на тактилна тела; пигментирани (или меланоцитни); подсећајући избушени дерматофибросарком.

Електрон-микроскопска испитивања показала да је структура заобљеним ћелија сличних неиролеммотситами, танке ћелијска структура вретенасту одговара ономе перинеурал фибробласта. У цитоплазми неуролемоцита присутне су аксоне, континуална базална мембрана 50-70 нм у ширини окружује ћелије. Перинеурал фибробласти имају издужени облик, танке биполарна процесе, током ћелијске мембране су пиноцитиц везикуле окружена разривним, понекад вишеслојни базалну мембрану. Базална мембрана око ћелија садржи колаген ИВ и В типове и ламинин. Обе врсте ћелија које чине тумор могу синтетизовати процоллаген. Неки аутори примећују у неурофибромима доминацију одређених ћелијских елемената. Описани су тумори који се састоје искључиво од неуролематоцита или само из ћелија перинеуралног фибробласта.

Хистологијска студија површина коже местима боје "кафе са млеком" у базалних епителних ћелија и надбазалних Спини откривају велику количину меланина. Пигмент грануле налази у меланотсигах и епителним ћелијама, су карактеристични за неурофиброматосис џиновске пелета (макромеланосоми) имају сферични или еллипсоидал облик, који се налазе не само у базалном слоју, али пре, до стратум цорнеум. Електронско микроскопско испитивање ових елемената показало је да се меланоцити мало разликују у структури од оних у нормалним ћелијама. У њима постоје три врсте меланозома: мали меланозоми уобичајене структуре (превладавају); већа грануларна електронска густина средње густине са дензификованим центром и макромеланозомима - огромне пигментне грануле. Макромеланосоми обично налази у близини језгра чине елеетронденсе матрикс, елеетронденсе мембране покривене округли ћелијама пречника од 40-50 нм, мање густих грануле и фине грануле унутар просечном електронске густине. Број и расподела ових компоненти одликују три врсте макромеланозома, које се, очигледно, замењују за различите фазе њиховог развоја.

У псевдоатрофицхеских места откривена смањење броја колагених влакана у дермис и периваскуларних ћелијске грудвице које представљају типова ћелија неиролеммотситов околне бројне мијелинизованих и унмиелинатед нервних влакана.

Хистолошко испитивање пигменских тачака на длановима открило је ограничену акантозу са продуженим епидермалним раслињем, повећањем садржаја меланина у епидерму без повећања количине меланоцита. У основном дермису, мале акумулације вретена у облику ћелија и валовите колагене влакна личе на минијатурне неурофиброме.

Шваноми (неиролеммоми) инкапсулирани тумор састављен од издужених фусиформ ћелија (Шванове ћелије) и фибриларни еозинофилном екстрацелуларног матрикса.

Парцеле акумулације паралелних редова ћелија се зову Антхони А. Паралелне ћелије ћелија, које су одвојене једно од другог од стране ћелија слободног простора, формирају карактеристична тела Верокеи-а. Области едематозне муцинозне строме називају се зона Антхони В.

Хистогенеза неурофиброматозе

Многи проблеми хистогенезе су контроверзни, узроци клиничког полиморфизма болести су нејасни. Неирокристопатии Концепт предложен РП Боланде (И974), може објаснити полиморфизам клиничким манифестацијама повреде ментални развој црест, миграција, раст и диференцијације ћелија. Ћелије пореклом из неуронског гребена су локализоване у различитим органима и системима, а поремећаји у њиховој функцији у једном органу могу довести до истовременог поремећаја у другим ткивима.

Имунохистокемијске студије показале су да ћелије неурофиброма имају неурогично порекло. Перинеуралне фибробласте могу се разликовати од мезодермалних елемената или из примитивних неуроектодермалних мезенцима. Уз помоћ културе ткива показало се да је пролиферација перинеурал фибробласта утичу фибробластстимулируиусцхего фактор, али одсуство његовог стимулативног ефекта на фибробласта културу здравих особа указује да фибробласти тумори значајно разликују од нормалних фибробласта. Н. Накагава и др. (1984) указују да макромеланосоми формира током распада конвенционалним меланосоме комплексима, спајање са међусобно и са лизозоми формирање аутопхагосомес. У прилог овом гледишту показује присуство киселе фосфатазе макромеланосомах карактеристика лизозомима и мацромеланосомес откривања у другим ћелијама (епителних ћелија, макрофаге интраепидермал).

Хистопатологија неурофиброматозе

У нцурофибром утврђена пролиферацију вретена ћелија са језгра облика таласастом, влакнаста влакана, танким зидовима пловила, нервни снопови остатака, базофили ткива, у пигментним местима - Велики пигментних гранула (макромеланосоми) и допа-позитивне меланоците. У активној фази неурофиброма раста Пораст броја киселих мукополисахарида.

Симптоми неурофиброматозе

Болест углавном почиње у детињству. Клиничку слику карактерише појављивање пигментних тачака и неурофиброма. Најранији знаци су вишеструке, овалне, мале пигментиране тачке са глатком површином жућкасто браон боје (боја "кафе са млеком"). Мреже се налазе углавном на пртљажнику, у пазуху и ингвиналним зглобовима. Са старошћу повећава се број и број места. Други карактеристични симптом су неурофиброми (кожни и / или поткожни) у облику безболних херниалних протруса до неколико центиметара у пречнику. Када палпација туморских формација, прст пада као празнина (симптом "пада у празнину" или феномен "дугмета из звона"). Имају боју нормалне коже, ружичасто-плавичасте или смеђе, меке конзистенције или, ретко, густе. Неурофибромас се налазе углавном на телу, али се могу наћи у било којој области. Повремено дифузна неурофиброматоза с прекомерним растом везивног ткива коже и поткожног ткива формирањем великих тумора (гигантских неурофиброма). Плекиформне неурофиброме често се појављују дуж нервних стабала (кранијални нерви, нерви врата и екстремитета). Најчешће се трансформишу у неурофибросаркоме (малигне шваноне). У зони неурофибре могу бити поремећаји различитих врста осетљивости. Субјективно, осећају се бол, парестезија, свраб. Тренутно треба узети у обзир присуство два или више следећих симптома за формулацију лиагнозе:

• шест или више места у боји "кафа са млеком" већом од 5 мм у пре-пуберталном и више од 15 мм у пост-пуберталном добу;
• два или више неурофиброма било које врсте или једна плексиформна неурофиброма;
• мале пигментне тачке, подсећају на пеге, у аксиларним и ингвиналним зглобовима;
• глиома оптичког нерва;
• два или више легла;
• дисплазија крила спхеноидне кости лобање или проређивање кортикалног слоја тубуларних костију са или без псеудоартрозе;
• неурофиброматоза код рођака првог степена сродства.

У облику оралних шупљина, у пределу кичмених коренова, унутар лобање се може видети више туморских формација, што се манифестује одговарајућом симптоматологијом. Болест се често комбинује са патологијама мишићно-скелетног система, нервног, ендокриног и кардиоваскуларног система.

Главни симптоми коже неурофиброматозе типа И су пигментисане тачке и неурофиброме. Најранији симптом је конгениталан или се појављује убрзо након порођаја велике пигментне мрље жућкасте браон боје ("кафа са млеком"). Мала пигментирана места, подсећа на пеге, налазе се углавном у пазуху и ингвиналним зглобовима. Неурофиброма (кожа и / или поткожна), обично вишеструка, обично се појављују у другој деценији живота. Имају боју нормалне коже, ружичасто-плавичасте или смеђе боје. Изнад дубоко лоцираних тумора карактерише присуство хернијег протруса, на палпацију чији прст пада као у празнину. Плексиформне неурофиброме, које су дифузна туморска пролиферација дуж нервних канала, обично су урођене. Могу се налазити као површно - дуж кранијалних живаца, живаца врату и екстремитета, а дубоко у медијумстинуму, ретроперитонеалном простору, параспинално. Површни плексиформни неурофиброми могу имати изглед сакуларно виси, масивни лобуларни тумори, често хиперпигментирани. У дубинама њихових палпираних згушњавих синуних нервних дебла (елефантиасис неурофиброматоса). За присуство дубоког плексиформног неурофиброма може се указати на велике, пенеће пигментне мрље које се покривају косом, нарочито секајући на средину тела. Плексиформне неурофиброме су најчешће малигне са развојем неурофибросаркома. Од других манифестација коже, понекад су присутне плавичасто-плавуше и псеудоатрофичне тачке, меланотични закрпе на длановима и подним ногама, неуриноми. Код деце, појављивање малољетних ксантогранула често прати развој миелоцитне леукемије.

Патолошке промене се могу посматрати у скоро свим органима и системима, најчешће у органима вида, нервозним, костним и ендокриним системима.

Шест или више боја тачке "латте" пречник већи од 5мм у препубертетског и / или 15 мм у пост-пубертетског узраста ;: два или више од следећих карактеристика (ВХО, 1992) за постављање дијагнозе неурофиброматозом типа И потребне два или више неурофиброма било које врсте или једна плексиформна неурофиброма; присуство малих пигментационих тачака, које подсећају на пеге, у аксиларним и ингвиналним зглобовима; глиома оптичког нерва; два или више чворова Лиша; дисплазија крила спхеноидне кости лобање или проређивање кортикалног слоја тубуларних костију са или без псеудоартрозе; присуство истих критеријума типа неурофиброматоза типа И у рођацима првог степена сродства.

На основу корелације главних манифестација коже изложили смо 4 клиничке форме неурофиброматозе типа И: са присуством претежно неурофиброма; велике пигментиране тачке; генерализовани фино пиктирани; мешовито.

Развој неурофиброматозе типа ИИ (централни) повезан је са одсуством примарног производа шванном (мерлин) гена, који вероватно инхибира раст тумора на нивоу ћелијских мембрана. Манифестације коже могу бити минималне: пигментне мрље се јављају код око 42% пацијената, неурофиброма - у 19%. Бољи, густи и мобилни субкутани тумори - неуриноми (шваноне) су карактеристичнији. Двострани неуринома (схваннома) слузног нерва се развија у скоро свим случајевима и узрокује губитак слуха, обично у доби од 20-30 година. Дијагноза неурофиброматозе типа ИИ може се направити са једним од следећих критеријума: радиолошки потврђени билатерални неуринома слузог нерва; билатерални неуринома слушног нерва од рођака првог степена сродства и присуство пробања било ког од знакова:

• једнострани неуринома звучног нерва;
• плекиформне неурофиброме или два друга тумора: менингиоми, глиоми, неурофиброме, без обзира на њихову локацију;
• било који интракранијални или цереброспинални тумор.

ИИИ, или мешовити (централ-периферни), тип неурофиброматоза карактерише тумори централног нервног система, развоју у 20-30 година старости и обично брзо прогресивни. Доступност неурофиброма у длановима сматрати дијагностички критеријум за разликовање болести из централног типа ИИ, међутим, према нашим сазнањима, неурофиброма на длановима и табанима се налазе у 24% пацијената са Неурофиброматосис тип 1.

ИВ тип (варијанта) неурофиброматозе разликује се од централног од стране бројних кожних неурофиброма, већи ризик од развоја глиома оптичког нерва, неуролема и менингиома.

В тип неурофиброматозе - сегментна неурофиброматоза, која се карактерише једностраном лезијом (неурофибромима и / или пигментним мрљама) било ког сегмента или његовог дела. Клиничка слика може да подсећа на хемихипротрофију.

ВИ тип неурофиброматозе карактерише одсуство неурофибре,
откривају се само пигментне тачке.

ВИИ врста неурофиброматозе - варијанта са касним почетком болести, која се карактерише појавом неурофибре после 20 година живота. 

Интестинални облик неурофиброматозе манифестује се развојем тумора црева код одраслих, симптоми карактеристични за класични тип И ретко се примећују.

Пигментисане пеге могу бити интегрални део Лесцхке синдрома. Неурофиброматоза се може комбиновати с Ноонан синдромом, феохромоцитомом и дуоденалним карциноидом.

Лечење неурофиброматозе

Велике неурофиброме могу бити хируршки уклоњене.