Нове могућности у лечењу инфантилних хемангиома са пропранололом

Инфантилни хемангиом (ИГ) је уобичајени бенигни васкуларни тумор који се јавља углавном код недоношчених и женских дојенчади, са локализацијом углавном на глави и врату. Према речима различитих аутора, учесталост међу терминима дојенчади је од 1,1-2,6% до 10-12%. Инфантилни хемангиом се одређује на рођењу или убрзо након тога. Карактеристика инфантилног хемангиома је могућност брзог раста током првих недеља и месеци живота, уз формирање грубог козметичког дефекта и кршење виталних функција.

Хемангиоми су део велике групе васкуларних аномалија. Током проучавања ове патологије развијене су многе различите класификације. Овај рад се заснива на међународно прихваћеном праксом класификације предложене од стране Међународног друштва за проучавање васкуларних аномалија (ИССВА), према којем сви васкуларних аномалија треба да се поделе у васкуларних тумора и васкуларних малформација (дефекти).

Инфантилни хемангиом је најчешћи васкуларни тумор. Конгенитални хемангиоми (ХХ) су слични инфантилним хемангиомима. Њихова особина је максимални интраутерини раст тумора, који често достигне велике величине при рођењу и може имати жариште некрозе као манифестацију спонтане регресије која је већ започела.

Би ретко виђа Васкуларни тумор треба укључити «ресама» ангиом и капосхиформние хемангиоендотелиом, могу се комбиновати са конзумацијом тромбоцитопенија (Цаса синдром - Бацх - Мерритт).

Васкуларне малформације се обично не виде при рођењу или маскиране за хемангиоме. За њих није карактеристичан спонтани регрес нити брз раст. Повећана лезија је могућа током периода физиолошког истезања.

У свом развоју, инфантилни хемангиом пролази кроз четири фазе. Прва фаза (брза пролиферација) карактерише брзи раст, онда се раст тумора успорава, а почела је и споро пролиферација. Током фазе стабилизације, тумор не расте, али током фазе инволутиона пролази кроз обрнути развој.

У већини пацијената, брза фаза пролиферације траје од 1 до 4 месеца, фаза споро пролиферације - до 6 месеци, до годину дана - фаза стабилизације и након годину дана - фаза инволутиона.

Патолошки раст ендотелних ћелија игра кључну улогу у патогенези инфантилног хемангиома. У процесу ембриогенезе, крвни судови и крвне ћелије се формирају из месодерма. Под утицајем специфичних активатора ангиогенезе хемангиобластс диференцирају у мезодермом и неуједначеног кондензације, формира ангиогенезе групе: Ендотелијалне ћелије формирају ћелије ангиогених спољашњег бенда и црвених крвних зрнаца - из унутрашњости.

Инфантилни хемангиом је изведен из хемангиобласта. Ћелије хемангиома експримирају маркере из хемопоетских и ендотелних ћелија. Затим диференциране ангиогеног група је претворена у примарну васкуларне цеви (васкулогенезом) и даљи раст одвија већ формиране васкуларна цеви своје удружење у затвореној васкуларне мреже (ангиогенеза). Нормална ангиогенеза потпуности престаје рођење и наставити само током периода брзог раста, у одређеним болести и стања (исхемија, траума) као компензацијског одговор, као иу разним патолошким стањима (нпр, у туморима).

Регулисање ангиогенезе - је сложен мултифакторијална процес, али главни регулатори два фактора могу идентификовати: ВЕГФ - васкуларни фактор раста ендотела, која зависи од фазе и ФРФ - фактора раста фибробласта, који се диже у брзој пролиферацији фази и редукован па затим потпуно нестане фазе стабилизације и инволутион.

У 85-90% случајева инфантилни хемангиоми пролазе спонтано регресију пре почетка школског узраста, док се у фази инволуције тумор маркери одређују маркерима апоптозе. Механизам почетка смањења инфантилног хемангиома није јасан. Познато је да је њихово смањење повезано са повећањем броја мастоцита и повећањем броја апоптотских ћелија у пет пута, од чега је једна трећина ендотелних ћелија.

У 10-15% случајева инфантилне хемангиома захтевају интервенцију у пролиферативног фази опасне по живот због локализације (респираторног тракта), локални компликација (улцерације и крварења), грубо козметичком дефект и психолошког трауматизације.

До сада је терапија инфантилног хемангиома била довољно стандардизована - прилично дуго иу високим дозама су коришћени глукокортикоиди (преднизолон или метилпреднизолон). Са неефикасношћу хормонске терапије, препоручен је интерферон другог линка, а са својом неефикасношћу, винкристин.

Глукокортикоиди су нарочито ефикасни у фази ране пролиферације на високом нивоу ВЕГФ-а, што је главни циљ стероида. Они инхибирају раст тумора и смањују његову величину. Учесталост стабилизације и непотпуне ремисије достиже 30-60% са првим знацима побољшања само на 2-3 недеље. Преднизолон пер ос се обично даје у дози од 5 мг / кг током 6-9 недеља, а затим у дози од 2-3 мг / кг у још 4 недеље, наизменични пријем у наредних 6 недеља. Стероиди са овим режимом дозирања треба постепено отказивати како би се избегла адренална криза и обнављање раста хемангиома.

Интерферон алфа-2а или 2б (1к10 ⁶ - Зх10 ⁶ ком / м2) индукује рани инволуцијом хемангиома великих, блокирајући миграцију ендотелијалне и глатких мишићних ћелија, и фибробласта смањењем производњу колагена и основни фактор раста фибробласта са првим знацима регресије након 2-12 нед. Третман.

Ефикасност винкристина је близу 100% са дозним режимом инфузије 0,05-1 мг / м ² једном недељно са иницијалним знацима инволиције након 3 недеље терапије.

Међутим, приликом употребе стандардних лекова често се јављају озбиљни нежељени ефекти. У лечењу преднизолона - катаракте, опструктивне хипертрофичне кардиомиопатије, дијабетеса, стеатозе јетре; интерферон - грозница, мијалгија, леукопенија, хемолитичка анемија, пулмонитис, интерстицијски нефритис; винкристин - констипација, бол у доњој вилици, периферна неуропатија, мијелотоксичност.

Алтернативне методе лечења хемангиома деце су ласерска хирургија, склерозанти и емболизујуће материје, криодеструкција, операција или њихове разне комбинације. Међутим, у овим случајевима није увек могуће остварити жељени резултат.

Стога су од великог интересовања нове информације о обећавајућем агенсу за фармакотерапију васкуларне хиперплазије, пропранолол, који је дуго познат као антихипертензивни лек.

Пропранолол је неселективни бета-блокатор са антиангиналним, хипотензивним и антиаритмичким ефектом. Неселективни бета-адреноцептора блокирање, има негативан хронотропне, дромо-, БАТМ и инотропиц ефекте (рад срца се успорава, инхибира проводљивости и ексцитабилност и смањује контрактилности миокарда).

Током година, Пропранолол не користи само код одраслих за лечење хипертензије, али и код деце са срчаним обољењем за корекцију урођених болести срца и аритмије. У лечењу срчаних обољења код деце болничког особља Бордо (Француска) на челу са др С. Леауте-Лабрезе утврдио да Пропранолол може да инхибира раст и изазивају регресију хемангиома. Дете са комбинованим патологијом - опструктивне ХЦМ са упорним назалног хемангиома на дан после почетка третмана пропанола, констатовано је да је тумор постао мекши и тамније.

Доза кортикостероида, која је коришћена за лечење хемангиома са мало успеха, смањена је, али тумор наставља да се смањује. Након престанка лијечења кортикостероидима, раст хемангиома није настављен, а његова површина је постала апсолутно равна до 14. Мјесеца. Живот детета.

Друго посматрање у истој болници направљено је код детета са површинским педијатријским капилара хемангиомом локализованом са десне стране главе, која није дозвољавала отварање десног ока. Упркос лечењу кортикостероидима, тумор наставља да се повећава. Осим тога, МРИ је открио присуство интраартикуларних структура које изазивају компресију трахеје и једњака. Ултразвук направљен пацијенту показао је повећање срчаног излаза, у вези са којим је започет третман са пропранололом у дози од 2 мг / кг / дан. Седам дана касније, дете је било у стању да отвори своје десно око, а формација близу паротидне жлезде значајно је умањена. Третман са преднисолоном прекинут је до четвртог месеца. Живот детета, понављање раста није настало. До 9. Месеца. Задовољно отвара десно око и није било озбиљних оштећења вида.

Након што су родитељи примили писану информисану сагласност, пропранолол је дат још девет дјеце са тешким или дисфигурираним дечијим капиларним хемангиомима. Код свих пацијената, 24 часа након почетка лечења, промена боје је примећена код хемангиома од интензивно црвене до љубичасте и приметног омекшавања лезије. После тога, хемангиоми су наставили да регресирају док нису постали скоро равни, са преосталом телангиектазијом коже. Нису пријављени никакви системски нежељени ефекти.

Запослени у Дјечијем КБЦ у Цириху (Швајцарска) спровела је ретроспективна анализа података од децембра 2008. До децембра 2009. О ефикасности пропранолол као прва линија третмана за васкуларне хиперплазије, као и њиховог утицаја на хемодинамике. Процена је спроведена у хомогени скуп дјеце с пролиферативним хемангиомом проблема против лијечења с пропранололом (2 мг / кг / дан). Проблеми хемангиоми су дефинисани као хемангиоми, који неизбежно подразумевају функционалне или козметичке недостатке у одсуству третмана. Пацијенти старији од 9 месеци који су били подвргнути комплетном 2-дневном прегледу нококомије били су укључени у студију, под условом да нема претходне терапије кортикостероидима. Родитељи пацијената су морали пристати на употребу лека у индиректне сврхе. Поред третирања пропранолол, алтернативно или адјувант лечење није изведена (две бебе раније неуспјешно ласерска терапија - њихови тумори настављају да добијају на величини).

Резултат је процењена на фотографијама користећи визуелне аналогне скале (ВАС), основу података ултразвуку и, ако је потребно, офталмолошка испитивања. Подложност терапији и хемодинамским параметрима забележена су од почетка терапије током дугог периода у фиксним временима. У студију је укључено 25 деце (средња старост 3.6 (1.5-9.1) месеци). Средње време трајања је било 14 (9-20) месеци. И 14 пацијената је завршио лечење у просечној старости од 14,3 (11,4-22,1) месеци. Са просечним трајањем лечења од 10,5 (7,5-16) месеци. Код свих пацијената након 7 месеци. Посматрали смо значајно смањење интезитета боје хемангиома (до - 9 ВАС) и значајан пад у износу хиперплазије (до - 10 на ВАС). Дебљина лезија откривена ултразвук, на почетку третмана и после 1 месец је у просеку 14 (7-28) и 10 мм (5-23) мм респективно. Код деце са лезијама периокуларних места, астигматизам и амблијапија су елиминисани у року од 8 недеља. Укупна подношљивост лека је била добра, нису примећене хемодинамске промјене. Укупни, нежељених дејстава током терапије пропранолол је врло мала у поређењу са озбиљним споредним ефектима кортикостероида и интерферон-а (развој згрцен диплегиа са вероватноћом од 25%). Није било значајних разлика у осетљивости између дубоког и површног хемангиома, али то ствара одређени утисак да површне хемангиоми остави за собом телеангиектазицхеские промена на кожи, док су веће шансе да потпуно нестати дубоке хемангиоми.

У два од 14 пацијената који су прошли терапију, благи поновни раст и затамњење хиперплазије примећени су 8 недеља након престанка терапије. Ови пацијенти су поново добили третман са пропранололом 11 и 8.5 месеци. Односно са успешним исходом. Повратак, очигледно, догодио се у око 20-40% случајева. Важно је напоменути да је поновљени раст хемангиома након престанка терапије забележен и код деце старијих од 12-14 месеци, тј. У време када се верује да је фаза пролиферације хиперплазије завршена. Ова неочекивана појава може указати на то да пропранолол инхибира природни раст хемангиома. Знаци који указују на могућност наставка раста након прекида терапије још нису познати. Међутим, понављања хемангиома се обично јавља лако, а пацијенти добро реагују на поновљену терапију.

Строга мерила за избор су се разликовала од истраживања швицарских доктора, који су описали групе пацијената различитих узраста који су имали различите стадијуме и токове хемангиома и примили алтернативну терапију заједно с пропранололом. Одличан ефекат и добра подношљивост пропранолола потврђени су и предложено је да се користи као лек за прву линију за лечење дечијих хемангиома.

Ј. Госвами и др. Пријавили су употребу пропранолола (2 мг / кг / дан, подијељен у 3 дозе) код 12 дјеце (9 дјевојчица) са просечном старошћу од 4,5 мјесеца за 1-9 недјеља. (просечно - 4 недеље), који су раније били третирани кортикостероидима као терапија прве линије. Није било нежељених ефеката у лечењу пропранолола, с изузетком трансиентне брадикардије код једног пацијента, који је сам нестао. Аутори сматрају да пропранолол може бити најпожељнија опција за лечење инфантилног хемангиома као лекове прве линије.

Слични резултати су добили ИБЈин ет ал. У проспективној студији о употреби пропранолола као првог лековитог препарата за лечење инфантилног хемангиома код 78 деце са просечном старошћу од 3,7 месеца (1,1-9,2 месеца). Терапија је трајала просечно 7,6 месеца (2,1-18 месеци). После недеље лечења, у 88.5% случајева забележена је регресија хемангиома, а после 1 месеца. - у 98,7%. Пре лечења, код 14 болесника догодио се улцерација хемангиома, након 2 месеца. Третман са пропранололом. Слаби нежељени ефекти пропранола били су у 15.4% случајева, поновљени раст хемангиома након прекида третмана - у 35.9%.

А. Звулунов и др. Пријавио Резултати лечења пропронололом (2,1 мг / кг / дан, у распону од 1,5 до 3 мг / кг / дан за 1-8 месеци., у просеку 3.6 месеца.) 42 болесне деце (узраста 7 до 12 месеци) са хемангиомима у пост-пролиферативној фази. Индекс визуелне скале хемангиома као резултат третмана опао је са 6,8 на 2,6 (п <0,001). Пре лечења, вредност овог индикатора за месец дана је опала за 0,4%, ау третману с пропранололом - за 0,9% (п <0,001). Нежељени ефекти су били мали и примећени су код 4 пацијента: 2 су имали пролазне поремећаје спавања, 1 је имала пролазну диспнеју и 1 је имала заспаност. У сваком случају није било потребно прекидати третман са пропранололом. На основу ових резултата, аутори чине разумну закључак да пропранолол је јединствено ефикасна у лечењу хемангиома и могу бити препоручени као први линије лек за лечење инфантилне хемангиома не само пролиферације већ иу постпролиферативнои фази.

Тако је, према литератури, резултати употребе пропранолол са хемангиом код деце преко 3 године говори о очигледним предностима овог лека пре него што је претходни преднизолон интерферон, винкристин:

• суспензија не само раста, него и смањење величине тумора са резултатом од 100%;
• први знаци побољшања (промене у боји и густини тумора) већ у првом дану лечења;
• значајно смањење временског тока природног тока инфантилног хемангиома;
• могућност отказивања глукокортикоида;
• мање трајања лечења;
• ретки и рекурентни релапс;
• мањи број и лакоћа споредних ефеката;
• јефтиност дроге;
• вишесмерни механизам деловања.

Размотримо детаљније механизам деловања пропранолола. Пропранолол изазива сужење судова хемангиома. Као што је познато, је регулисано различитим ендогеним факторима, међу којима је кључна улога коју играју аутономног нервног система неуротрансмитера адреналина који може узроковати сужавање крвних судова активирањем бета1-адренергични рецепторе или вазодилатацију активирањем рецептора бета2-адренергички. У зависности од парцијалног притиска кисеоника и угљен-диоксида, тон посуда се повећава или смањује. Надаље, тон је регулисано и другим посредницима који или сужавају пловила (ендотелин-1, ангиотензин ИИ, вазопресин) или их проширење (простациклин, азот оксид и допамина).

Вазодилатирајућих дејство адреналина изазваног бета2-адреноцептора активације посредованих каскади биохемијског преноса сигнала. Адреналин-активирани рецептори бета2 интерагују са Гс-протеином у ендотелним ћелијама. Ова тримерни ГТП-биндинг протеин у интеракцији са рецептором разграђује на-субјединице која је размена ГДП за ГТП је активирана и бета-гама-подјединица (може поседовати унутрашњу активност) је а-подјединица интерагује са мембраном ензима аденилат- циклазе. Аденилат циклазе катализује конверзију АТП у циклични АМП (цАМП), која служи као други гласник и активира протеин киназе А (цАМП-зависна киназа А). Активиране каталитичке подјединице А-киназе затим фосфорилују различите протеине, које су њене подлоге. Ово преноси фосфатну групу са АТП на специфичан амино киселински остатак (серија или треонин). У ендотелијалне ћелије, активирана А-киназу стимулише НО-синтазе, што доводи до повећање НО продукције и ослобађање. НО дифузијом прелази глатких мишићних ћелија, заузврат, активира растворне гуанилат циклазе која катализује формирање цикличног гуанозин монофосфат (цГМП). Овај други активира протеинску киназу Г, која индукује васкуларну релаксацију фосфорилацијом миозина.

Пропранолол спречава деловање вазодилатора адреналина блокирањем бета2-адренорецептора. Као резултат смањења крвних судова, крвни проток тумора се смањује, боја тумора се мења и интензитет постаје (блажи) 1-3 дана након почетка лечења.

1. Васодилација. Контрола васкуларног тона, бета-адренергични агонист изазива вазодилатацију кроз ослобађање НО. Насупрот томе, бета-адренергични антагонисти, као што је пропранолол, изазивају вазоконстрикцију (инхибирањем синтезе и ослобађањем НО).
2. Ангиогенеза. Бета-адренергички агонисти стимулишу синтезу про-ангиогених фактора (фактора раста (ВЕГФ и бФГФ) и матрикс металопротеиназе (ММП-2 и ММП-9)) и активира про-ангиогене каскаде (ЕРК / МАПК), која је праћена повећаном ангиогенезом. Пропранолол снижава ниво про-ангиогеног протеина и инхибирају каскаду ЕРК / МАПК, који је праћен смањењем ангиогенезе.
3. Апоптоза. Бета-адренергични агонисти инхибирају апоптозу срцем. Насупрот томе, бета-блокатори указују на апоптозу.

Пропранолол такође смањује експресију ВЕГФ-а. У пролиферативног фази формирања хемангиом повећава колагеназе ИВ, проангиогениц факторе, васкуларни ендотелијални фактор раста (ВЕГФ) и, у мањој мери, раста фибробласта фактор. Са инволуцијом хемангиома, њихова формација се смањује. Ткивни инхибитор металопротеиназе (ТИМП) се изражава само у фази инвагуције хемангиома. Када хипоксија повећава ВЕГФ експресија због повећања фактора транскрипције, хипоксија индуцибилне ХИФ-ла: недостатак кисеоника доводи до повећане интрацелуларну концентрацију ХИФ-ла у активном облику. ХИФ-ла индукује транскрипцију гена ВЕГФ, што резултира повећаном пролиферацијом ендотелијалних ћелија и околни излучују протеазе (металопротеаза), који су неопходни за реорганизацију екстрацелуларног матрикса диференцијације координација васкуларним ћелијама (ендотелијалних ћелија, глатких мишићних ћелија, перицити) и ангиогенезе. Новоформирана судови повећати испоруке кисеоника, што доводи до смањења активног облика нивоа ХИФ-ла и накнадног изражавање ВЕГФ. Сходно томе, постоје физиолошки механизми за регулисање ангиогенезе када се делимични притисак кисеоника мења.

Важније, ВЕГФ експресија се контролише не само парцијалним притиском кисеоника (уз помоћ ХИФ-ла), него и адренергични стимулацијом. Показано је да епинефрин и норепинефрин могу изазвати експресију ВЕГФ. Срц - је посредник протеин киназе А, који припада фамилији цитоплазматског тирозин киназе укључене у каскаду преноса сигнала екстрацелуларне сигналних-зависних киназа (ЕРК) / митогенстимулируемих протеин киназа (МАПК). ЕРК, и МАПК су серин / треонин киназе фосфорилише транскрипциони фактори нуклеарно који регулишу експресију бројних гена укључених у контроли ширења. Сама ВЕГФ има про-ангиогене ефекте, барем делимично, услед активирања каскаде ЕРК / МАПК. Стога, када стимулисање бета2-адреноцептор пролиферацију ендотелијалних ћелија може активирати два различита механизма: повећање активност сигналног пута ЕРК / МАПК (вероватно срц, нећелијски рецептор) и индукцију ослобађања ВЕГФ, која сама по себи може да активира каскаду ЕРК / МАПК . Стога, бета-блокатори, као што је пропранолол, снижавају експресију ВЕГФ, инхибирају ангиогенезу. Узимајући у обзир да ендотелијума ћелијски пролиферативни поремећај је критична у патогенези хемангиома, способност да инхибирају бета-блокатори ВЕГФ активност може се објаснити њиховим израженом дејством на пролиферацију хемангиома. Интересантно је напоменути да је идентичан сличан ефекат код кортикостероида који се и даље користе за лечење хемангиома.

Друга карактеристика бета блокатора је њихов утицај на активности матрикс металопротеиназе (ММП), које се односе на растворљивих и мембрану везани протеаза која катализује разградњу и трансформацију екстрацелуларног матрикса протеина. Играју кључну улогу у физиолошким и патофизиолошких процесе као што је пролиферација ћелија, њихове миграције и адхезије, ембриогенезу, зарастање рана и ангиогенезе укључене у раст тумора и метастазе. Под физиолошким условима, активност ММП је регулисан на различитим нивоима: транскрипције, активирање неактивних прекурсора (тсимогенов), интеракције са компонентама екстрацелуларног матрикса, и инхибиција ендогених инхибитора попут ТИМП.

Код деце са хемангиомима у пролиферативној фази откривени су повећани нивои изоензима ММП-2 и ММП-9 у узорцима крви и ткива. ММП-9 је укључен у миграцију ендотелних ћелија и тубулогенезу (почетна фаза ангиогенезе). Показано је да инхибиција ММП-9 успорава ангиогенезу ендотелних ћелија људских микроселела.

Постоје докази да је израз ММП-9 и ММП-2 регулисан бета-адренорецепторима. Повећана експресија ММП-2 и ММП-9, узрокована агонистима (епинефринима и норепинефринима), инхибира пропранолол. Смањење пропранололне експресије ММП-9 доводи до инхибиције тубулогенезе ендотелних ћелија, што је механизам антиангиогеног ефекта пропранолола.

Процеси апоптозе регулишу се бројним капсама, прокапсазом и протеином фамилије лимфома Б-ћелија 2 (бцл-2). Низак ниво апоптозе се примећује у пролиферативној фази код хемангиома. Међутим, у фази инволутиона, фреквенција апоптозе се повећава 5 пута, а паралелно се смањује експресија инхибиције инхибиције бцл-2 протеина. Блокада бета адренергичних рецептора са пропранололом може изазвати апоптозу у различитим ћелијама: у ендотелним ћелијама или у ћелијама канцера панкреаса. Занимљиво, бета1 - селецтиве блоцкер метопролол има знатно мање изражен апоптотичку ефекат и бета2 - селецтиве блоцкер бутоксамин индукује више апоптозу у поређењу са пропранололом. Сходно томе, индукција апоптозе може бити други могући механизам за терапеутско деловање пропранолола против дечијег хемангиома.

Са свим предностима пропранолола, он, као и било који лек, није без недостатака - нежељени ефекти. Ово је позната брадикардија, хипотензија, АВ-блокада, бронхоспазам (обично код атопичне деце), Рејновов синдром, ретко - кожне алергијске реакције.

Уколико су таква кршења присутна на почетку, ово је контраиндикација за постављање пропранолола. Због тога пажљив избор пацијената пре почетка терапије овом лијеком. Требало би избјећи кориштење бета блокатора током прве седмице живота, када новорођенчад постепено постиже оптимални ниво уноса млека и велике су шансе за развој спонтане хипогликемије. Већина новорођенчади са хемангиомима који примају лечење су старији и имају довољан нутритивни статус.

Пропранолол се користи код деце за разне индикације (хипертензија, урођеним срчаним манама, суправентиркуларна тахикардија, издуженог КТ интервала синдром, хипертиреоза) у дози од 8 мг / кг / дан. У лечењу хемангиома пропранолол приметио компликације као што су хипотензија, брадикардија и синуса хипогликемије, који није имао озбиљну клинички значај, али је указао на потребу за пажљиво праћење и надгледање свих новорођенчади са пропранолол у лечењу хемангиома. Могући Бунги ефекти пропранолол много минималне клинички значај у поређењу са озбиљним споредним ефектима (спастичар диплегиа) претходно коришћених антиангиогене лекове као што је интерферон-а. Непожељни ефекти терапије кортикостероидима су такође познати.

Предложени режим дозирања пропранолола - 2-3 мг / кг у 2-3 дозе - не узима у обзир индивидуалне карактеристике пацијената. Степен биотрансформације пропранолола се значајно разликује код различитих пацијената, ау вези са тим, када се даје иста доза лека, могу се добити концентрације које се разликују једни од других за фактор од 10-20. Ово је због чињенице да се пропранолол метаболизира уз учешће цитокрома Б-450 изоензима ЦИП2Д6, који има генетски полиморфизам. Целокупно становништво се дели на споре, брзе и нормалне метаболизере. Резултат мутације ЦИП2Д6 гена може бити недостатак синтезе овог ензима, синтеза дефектног протеина без активности или са смањеном активношћу. Преваленца споро метаболизера међу различитим етничким групама варира у великој мјери. Познато је да у европској популацији, укључујући и међу Русима, њих 5-10%.

Клинички значај успореног метаболизма - у побољшању ефекта додељен уобичајеним терапијским дозама пропранолол и много чешће и рана (услед смањења клиренса) развоју нежељених ефеката као што су хипотензија, брадикардија, АВ-блок и бронхоспазам.

Брзи метаболизери за ЦИП2Д6 су носиоци мутанта алела, што је дуплирање (дуплирање) ЦИП2Д6 гена.

Такви пацијенти треба очекивати смањење терапеутског ефекта захваљујући брзој биотрансформације и елиминацију лека, тако да пропранолол треба применити до повећаних дозама од 3 мг / кг или чешће - 4 пута дневно.

Међутим, чак и при нормалном нивоу за дуже пропранолол метаболизма његова примена доводи до смањења биотрансформацију лека, који је праћен повећањем у својој полувреме елиминације периоду. Према томе, треба смањити учесталост дозирања или смањити дозу на 1 / 4-1 / 2 од почетне вредности. Стога би било прикладно код пацијената са хемангиом код деце пре прописивања пропранолол одредити почетни активност ЦИП2Д6, која ће идентификовати групу људи са спорим, брзог и нормалан метаболизам пропранолол изабрати одговарајућу режим дозирања дат пацијенту у циљу оптимизације дозу пропранолол и његов терапеутски ефекат. Истовремено немогућност утврђивања цитохром П450 изоензиме могу почети третман са пропранолол са почетном дозом од 1 мг / кг, за примање фреквенцију 2 пута дневно, а у одсуству изречених промена у пулсу, крвном притиску или било којих других споредних ефеката га подигне то препоручени ниво од 2 мг / кг 3 пута дневно.

С обзиром на горе наведено, аутори сугеришу следећу тактику праћења пацијената који су прописани пропранололом.

У првих 6 сати након прописивања пропранолола, крвни притисак и импулс се прате сваког сата. У одсуству нежељених ефеката, дете се пушта на кућни третман, а након тога прегледа 10 дана касније, једном једном месечно - да процени толеранцију лека. У овом случају се мери крвни притисак и пулс, тежина (за подешавање дозе). Ако је могуће, ултразвучна мерења тумора се изводе 60-им даном лечења. У свакој посјети, тумор се фотографише. Редовна сантиметарска трака такође се може користити за мерење тумора.

Клиничке студије о употреби пропранолола за лечење инфантилног хемангиома спроведене су у РЦЦХ (Москва).

Циљ студије је био да се одреде индикације, да се израде режими лечења, праћење терапије лековима и критеријуми ефикасности за лечење блокатора ангиогенезе инфантилним хемангиомом.

Пацијенти са инфантилним хемангиомом били су одабрани на стадијуму пролиферације (45 пацијената од 2 месеца до 1,5 године). У студији нису обухваћени пацијенти са контраиндикацијама за постављање бета-блокатора.

Сви пацијенти укључени у студију били су прописани пропранололом у трајању од 6 месеци. Почетна доза је 1 мг / кг / дан. Уз неодређену регресију тумора, доза је повећана на 3 мг / кг дневно или је преднисолон додатно прописан, а код пацијената старијих од 1 године извршена је ендоваскуларна оклузија.

Пре почетка лечења, извршен је детаљан опис локалног статуса и фотографисања. После именовања терапије за 7 дана, локални статус се оцењивао дневно, а затим једном месечно.

Да би се утврдила безбедност терапије код пацијената пре именовања, изведена је електрокардиографија са проценом срчаног удара и атриовентрикуларне проводљивости. Током првих 7 дана. Срчана фреквенција је мерена свакодневно, а на седмом дану је извршена електрокардиографија (у даљем тексту - месечно). Пацијенти старији од 10 година такође су надгледани за артеријски крвни притисак и функцију спољашњег дисања.

Са развојем брадикардије, атријентрикуларних блокада ИИ-ИИИ степена, артеријске хипотензије и бронхијалне опструкције, терапија је прекинута.

Резултати су оцењивани заустављањем раста и смањењем величине хемангиома, смањивањем његове густине и осветљености, као и зацртавањем трофичних поремећаја на површини тумора и одсуством негативне клиничке динамике.

Шестомесечни третман је завршен код 10 пацијената, код 6 пацијената је третман прекинут због нежељених ефеката, код 29 - третман је настављен. Сви пацијенти који су завршили лечење имали су потпуну регресију хемангиома, али су три пацијента требали повећати дозе пропранолола, а један је имао ендоваскуларну оклузију. У наставку лечења, хемангиоми су у различитим фазама регресије, али стопа регресије варира. У 11 пацијената није довољно да корекције потребан третман: дозе пропроналола (10 болесника), додајући другим терапијама, укључујући кортикостериоидов дестинације (3 болесника) и ендоваскуларне оклузије (5 пацијената).

Као резултат наших студија можемо закључити да је пропранолол ефикасан и довољно безбедан у лечењу инфантилног хемангиома и може се користити као препарат прве линије. Изражени терапеутски ефекат пропранолола на раст хемангиома може бити захваљујући три молекуларна механизма: вазоконстрикција, инхибиција ангиогенезе и индукција апоптозе. Сви они могу бити укључени у све фазе лечења: рано (промена боје површине помоћу хемангиома), интермедијер (заустављање раста хемангиома) и кашњење (регресија тумора). Апоптоза не доводи до потпуног регресије хемангиома и након престанка лијечења с пропранололом, његов раст може наставити. Лечење треба трајати до завршетка пролиферативне фазе хемангиома. Да би се развио протокол за оптимално дозирање сваког пацијента, потребна су даља истраживања.

Проф. У. А. Полаев, проф. С. С. Постников, Цанд. Душо. Сциенцес АА Милников, Цанд. Душо. РВ Гарбузов, А. Г. Нарбутов. Нове могућности у лечењу инфантилних хемангиома уз помоћ пропранолола // Практична медицина. 8 (64) Децембар 2012 / запремина 1

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7],