Патофизиолошко јединство развоја остеопорозе и артериосклерозе крвних судова

У структури смртности у развијеним земљама, водећа улога припада болести циркулационог система. Кардиоваскуларне болести (артеријска хипертензија, исхемијска болест срца, инфаркт миокарда), на бази атеросклерозе, са правом се називају епидемија КСКСИ вијека.

. Према СЗО, број смртних случајева ће се повећати на 20 милиона у исто време, један од водећих узрока функционалног оштећења и инвалидности у популацији одраслих је остеопороза (ДБ) у свету за годину дана од кардиоваскуларних болести убија више од 17 милиона људи и до 2015. Године - најпознатија и често се јавља у свету болести костног система са преваленцом повезаним са узрастом. Остеопороза је мултифакторна полигенска болест скелета, је најчешћи облик метаболичког остеопатију. Болест се карактерише губитком коштане масе, у супротности њихових мицроарцхитецтоницс (уништавање трабецулар), смањеног снаге и високог ризика од прелома.

То прелома, од којих најтежих - преломи врата бутне кости и радијуса у доњој трећини подлактице, - дефинисати медицински и медицинско-социјални значај болести, укључујући повећане смртности и припадајуће значајан економски губитак. Посебност остеопорозе лежи у чињеници да ова болест погађа углавном старије и сениле људе. Значајан пораст у учесталости остеопорозе, приметио од друге половине КСКС века., Природно одражава демографске промене које се дешавају у популацији и старења становништва јављају у свим индустријским земљама. Бројне епидемиолошке студије, које су недавно спроведене у свијету иу Европи, указују на позитивну корелацију између кардиоваскуларних болести и патологија костног система. Истовремено, многи аутори повезују остеопорозу са прогресијом атеросклерозе, укључујући калцификацију зидова посуда. Код жена са Остеопоротске фрактуре посматране стопе раста калцификацију аорте и коронарних артерија, чија експресија корелира са смањеном минералном густином костију (БМД).

Студије С. О. Сонг и сар. Откривена је веза између смањења БМД кичме и проксималног фемура и повећања садржаја калцијума у коронарним артеријама према рачунарској томографији електронског зрака. М. Навес ет ал. Открили су да код жена са остеопорозом у постменопаузи смањења БМД по стандардном девијацијом вршне коштане масе повезана са повећаним ризиком од укупне смртности за 43% и превремене смрти од кардиоваскуларних болести. Друге студије су такође открили да пацијенти са смањен БМД чешће примећено повећање концентрације липида у крви развија строжије коронарне атеросклерозе, ризик значајног можданог удара и срчаног удара повећава. Ови подаци указују на то да повећање учесталости остеопорозе, ектопичне калцификације и атеросклерозе код истих пацијената има заједничку патогенетску основу. Концепт кардиоваскуларних обољења и остеопорозе повезани су кроз маркере који истовремено утичу на васкуларне и коштане ћелије потврђен је у обимним експерименталним истраживањима.

Кандидат за улогу токена је недавно идентификована протеин остеопротегерин (ОПГ), припада фамилији рецептора фактора некрозе тумора и припада РАНКЛ-РАНК-ОПГ-цитокина системом.

[1], [2]

Ремоделинг кост и улога ранкл-ранк-опг-система

Остеопороза - болест која се заснива на процесима поремећаја на костима са повећањем коштане ресорпције и смањење коштане фузије. Оба процеса формирања кости су тесно повезана и резултат ћелијских интеракције остеобласта (ОБ) и остеокласта (ОЦ) пореклом из прекурсора различитих ћелијских линија остеобласта - мезенхијалног матичних ћелија, остеокластима - од коштане сржи моноцита-макрофага. Остеобласти су мононуклеарна ћелија која учествује у процесу формирања костију и минерализације ћелија костне матрице. Остеобласти играју основну улогу у модулацији преуређења костију и регулацији метаболичке активности других костних ћелија. Они луче различите биолошки активних супстанци помоћу којих утичу на процес ћелијског сазревања - претходника остеокласта, трансформишући га у велике мултинуцлеатед ћелије способне да буду укључени у ресорпције костију, односно ресорпција кости, делује само на минерализованом кости без промене стварни матрицу кости .. .

Сазревање и диференцијацију остеобласта изводе под утицајем различитих специфичних фактора који утичу на процес про-транскрипционе најважније од којих је Цбфал протеин (цоре-везујући фактор оил; такође познат као повезана Рунт транскрипциони фактор 2; РУНКС2). Мишеви са Цбфал / РУНКС2 неуспеха постоји значајно успорење у процесу формирања кости, не може се пратити сазревање ОН ћелија. Насупрот томе, примена рекомбинантног животињског Цбфал узрокује експресију гена у ћелијама неостеогенних инхерентне остеобласта. Значајна улога коју је обављао Цбфал / РУНКС2 у диференцијацији и сазревање остеобласта је такође евидентна у способности протеин да регулише функцију многих гена укључених у синтезу коштаних протеина: колаген тип 1, Остеопонтин (ОПН), остеокалцин и сиалопротеин. Раст и функционална способност о утицају као паракрин и / или аутокриних фактора који регулишу активност интрануцлеар транскрипције процеса, синтезу ОПН и остеокалцин. Ово укључује бројне факторе раста ћелија, модулатори цитокина, хормонских активна једињења. Претпоставка да активација и регулација костима је последица интеракције остеобласта и остеокласта, потврђено у бројним истраживачким радовима. Значајан напредак у разумевању процеса костима остварен је са отварањем цитокина Ранкл-РАНК-ОПГ-систему, који игра кључну улогу у формирању, диференцијације и активности остеокласта. Отварање овог система је био камен темељац за разумевање патогенезе остеопорозе, регулише остеоцластогенесис и ресорпцију кости, као и друге процесе који су укључени у локалној костима. Регулисање остеоцластогенесис врши првенствено два цитокина: лиганд рецептора - активатор нуклеарног фактора-капа Б (Ранкл) и ОПГ на фактора стимулације бацкгроунд пермиссиве ацтион колоније макрофага (М-ЦСФ).

РАНКЛ - гликопротеин продукцији ћелија остеобласним серије, активиране Т-лимфоците, који припада суперфамилији лиганада фактора некрозе тумора (ТНФ) је главни стимулус остеокласта сазревање. Молекуларна основа интерћелијски интеракција које укључују Ранкл-РАНК-ОПГ-систем може бити представљена на следећи начин: РАНКЛ, експримиран на површини остеобласта, је повезана са РАНК рецептора налази на ћелијским мембранама - прекурсора ОК, и индукује процес диференцијалне-тсировки и активацијом остеокласта. Истовремено, матичне ћелије коштане сржи и ОБ ослобађају М-ЦСФ. Овај фактор раста полипептид интеракцији са високим афинитетом трансмембрански рецептор (ц-фмс), активира интрацелуларни тирозин киназе стимулишући пролиферацију и диференцијацију ћелија - у остеокласта прекурсор. Пролиферативна активност М-ЦСФ знатно повећава када је изложен ОН паратиреоидног хормона, витамина Д3, интерлеукин 1 (ИЛ-1), ТНФ и обратно, смањује под утицајем естрогена и ОПГ. Естрогени интеракцију са рецепторима интрацелуларне ОН, повећавају пролиферацију и функционалну активност ћелије, истовремено спуштања функцију остеокласта, стимулише производњу остеобласт ОПГ. ОПГ - растворљиви рецептор РАНКЛ, синтетисан и разрешава остеобласним ћелија и стромалних ћелија, васкуларне ендотелијалне ћелије и Б-лимфоцита. ОПГ делује као ендогеног рецептора замке за РАНКЛ, блокира његову интеракцију са сопственим рецептором (РАНК), и тиме инхибира формирање зрелих мултинуцлеатед остеокласта ћелија, ремети процес остеоцластогенесис и смањење активност ресорпције костију. Синтхесизед и пуштен на ћелије РАНКЛ је специфичан фактор неопходан за развој и функционисање у реду. РАНКЛ комуницира са тропиц њега Ранг рецептор на ћелијској мембрани - претходника ОК (заједнички прекурсор за остеокласта и моноцита / макрофага), што доводи до интрацелуларне каскадних геномске транс-формација. РАНГ акти о нуклеарног фактора капа Б (НФ-кБ) би ТРАФ6 спојени протеин рецептора који активира и транслокирует НФ-кБ из цитоплазме у једро.

Акумулација активираног НФ-КБ НФАТцл повећава експресију протеина, што је специфичан окидач који иницира процес транскрипције формирања процеса остеоцластогенесис унутарћелијски гена. Диференцирана остеокласта заузима одређену позицију на површини кости и развија специјализоване цитоскелетон, што му омогућава да створи изоловани шупљине ресорпције микроокружења између остеокласта и кости. Се формира ОК мембране окренута у ћелијску шупљину, формира мноштво наборима, добија наборана форму, што увелико повећава ресорбује површину. Микроелектура створене шупљине ресорпције је закишељена електрогеном пумпом протона у њега. Интрацелуларни пХ ОК се одржава уз учешће карбонске анхидразе ИИ заменом ХЦО3 / Цл јона кроз антиресорптивну мембрану ћелије. Јонизоване хлоро канали јонски таласастог ресорптивног мембрану продире у мицроцавити ресорпцију, резултирајући пХ у шупљини достиже вредности 4.2-4.5. Киселе средине обезбјеђује услове за мобилисање минералну фазу и генерише оптималне услове за деградацију органске матрице кости катепсин К ензима синтетисан и објавио у усну ресорпцију "киселим кесице" ОК. Повећање РАНКЛ израза директно доводи до активације ресорпције костију и смањења БМД скелета. Увод Д-комбинантного РАНКЛ до краја првог дана довела до развоја хиперкалцемије, а до краја трећег - значајног губитка коштане масе и смањење БМД. Баланс између РАНКЛ-а и ОПГ-а заправо одређује количину ресорбиране кости и степен промјене БМД-а. У експериментима на животињама показала да прекомерна експресија ОПГ код мишева доводи до повећања коштане масе, а остеопорозу карактерише смањењем количине и активност остеокласта. Напротив, када искључите ген ОПГ у приметио БМД пад, значајан пораст броја зрелих, мултинуцлеар остеокласта, губитка коштане масе и појаве спонтаних пршљенова прелома.

Субкутана примена миша рекомбинантне ОПГ у дози од 4 мг / кг / дан током недеље вратила је МИЦ. У моделу артритиса код пацова адјувант управљају ОПГ (2,5 и 10 мг / кг / дан) за 9 дана у почетној фази патолошког функције процеса Ранкл блокиране и спречили губитак коштане масе и хрскавице. Изведени експерименти показују да се ОПГ функција у основи састоји у смањивању или значајном "искључењу" ефеката изазваних РАНКЛ-ом. Постало је очигледно да одржавање везе између РАНКЛ-а и ОПГ-а представља важан услов за одржавање равнотеже између ресорпције и формирања костију. Коњугатност ова два процеса, релативне концентрације РАНКЛ и ОПГ у коштаном ткиву одређују главне детерминанте коштане масе и снаге. Од отварања система Ранкл-РАМК-ОПГ као крајњи начин формирања и диференцијације остеокласта стране многи истраживачи потврдили водећу улогу на ћелијским и молекулским механизмима патогенези остеопорозе.

Улога ранкл-ранк-опг-цитокинског система у процесу вазодилатације судова

Претпоставка да укупно остеопорозе и атеросклерозе, на Патогенетски основи одређена сличност између механизама остеопорозе и васкуларног калцификацију потврђује многим експерименталним и клиничким запажањима. Доказано је да кост и васкуларна ткива имају много идентичних својстава и на нивоу ћелија и молекула. Коштана и коштана срж садржи ендотелне ћелије и остеокласта преостеобластс - изведене моноците, а све су такође компоненте нормалних ћелијских популација васкуларног зида. Као коштаног ткива и васкуларног зида артеријском у атеросклеротским условима процеса обухватају ОПН, остеокалцин, морфогенетски протеин, матрик Гла-протеина, колагена тип И, као и матрице везикуле. У патогенези атеросклерозе и ОП су укључене у диференцијацији моноцита за макрофаге са пенастом цитоплазме у зидом крвног суда иу остеокласта у кости. Васкуларног зида су ћелијски елементи разликовање у остеобласта у складу са фазама формирања кости за производњу минералне компоненте костију.

Фундаменталног значаја је чињеница да РАНКЛ-РАНК-ОПГ-цитокин систем иницирање остеобласто- остеоцластогенесис и кости, укључујући индукује диференцијацију остеобласта и ОК, а процес минерализације зида крвног суда. Међу компоненте овог система, директно указују на постојање везе између остеопорозе и атеросклерозе, ОПГ привукла највећу пажњу истраживача. Познато је да ОПГ се изражава не само ћелије коштаног ткива, али ћелије кардиоваскуларног система: миоцардиоцитес, глатким мишићним ћелијама артерија и вена, васкуларне ендотелијалне ћелије. ОПГ је модулатор васкуларне калтсфикатсии који је потврђен у експерименталном раду Могопу С. Ет ал., Перформед од нетакнутих мишевима и животиња са смањеном / одсуство експресије гена даје ОПГ. Утврђено је да код мишева са оштећеним способношћу за синтезу ОПГ (ОПГ - / -), за разлику од контролне групе животиња примећено процес активације артерије калцификација у вези са развојем остеопорозе и вишеструких прелома. Напротив, увођење животиња са недовољном експресијом синтезе ОПГ гена је допринијела угњетавању како ресорпције кости и калцификацију крвних судова.

Инфламација игра кључну улогу у свим фазама атеросклерозе пратњи значајног повећања концентрација у плазми маркера инфламације - цитокина (интерлеукин-1, а-ТНФ), која, заузврат, индукује ресорпцију кости. Према инфламаторне природе атеросклерозе изражавања и ослобађање у крвоток и околних ткива ОПГ ендотелне ћелије и глатке мишићне ћелије зидова крвног суда се одвија под утицајем ових проинфламаторних фактора. Насупрот томе, стромалних ћелија, ендотелијалних ћелија и васкуларног глатки мишић не реагује повећану синтезу и ослобађање ОПГ да промени садржај витамина Д3 или паратироидни хормон (ПТХ) у крвној плазми. ОПГ спречава витамин Д3 због ванматеричне калцификацију у крвним судовима, уз повећање ОПН садржаја основни протеин нон-колагени матрик кости који делује као инхибитор васкуларног минерализације и као окидач синтезу и ослобађање ендотела и глатких мишићних ћелија ОПГ. ОПН, инхибира формирање хидроксиапатита матрице (ин витро) и васкуларне калцификације (ин виво), у довољно високим концентрацијама је синтетисан и разрешава глатке мишићне ћелије, васкуларног зида и медија интиме макрофага. Синтеза ОПН је на терену са пожељном минерализације васкуларног зида и регулише проинфламаторној ми и остеогених фактора. Заједно са АУЗ интегрином синтетисати ендотелијалних ћелија у области атерогенезе, ОПН одређује НФ-кБ-зависну ефекат ОПГ да очувају интегритет ендотелних ћелија. Тако, повећање концентрације у крвној плазми и васкуларне ткива ОПГ, примећено код кардиоваскуларних болести може бити резултат активности ендотелијалних ћелија под утицајем инфламаторних маркера, као и утицајем ОПН / авб3-ХХТерпнХОБоро механизмом.

Активација НФ-кБ у макрофагима артеријског зида и ОЦ је такође један од важних механизама који повезују остеопорозу и атеросклерозе. Повећана НФ-кБ активности је резултат излагања цитокина објавио активираних Т ћелија у интими пловила, чиме се повећава киназе активност серин / треонин (Акт, протеин киназа Б), важан фактор за функцију, првенствено васкуларних ендотелних ћелија.

Утврђено је да као резултат повећања активности протеин киназе Б, примећује се стимулација еНОС-а и повећање синтезе азот-оксида (НО) укљученог у механизам очувања интегритета ендотелних ћелија. Попут ОПГ, синтеза РАНКЛ и ослобађање ендотелних ћелија врши под утицајем инфламаторних цитокина али не утицајем витамина Д3 или ПТХ су способни да повећају концентрације РАНКЛ у стромалних ћелија или Он.

Повећање концентрације РАНКЛ у артеријских и венских судова врши као резултат инхибиторних ефеката трансформације фактор раста (ТГФ-Пј) у процесу експресије ОПГ, садржај који се знатно смањен под утицајем овог фактора има вишесмерну утицај на садржај РАНКЛ у костију и крвних судова: коштане ТГФ -Пј промовише експресију ОПГ ОН и као резултат, ОПГ, везивање Ранкл, смањује њену концентрацију и активност остеоцластогенесис. Зидови посуда ТГФ-Пј повећава однос Ранкл / ОПГ, а самим тим, РАНКЛ садржај интеракцијом са рецептора место у мембране ендотелијалних ћелија помоћу интрацелуларног сигналне системе, стимулише остеогенеза васкуларних ћелија активира процес калцификације, пролиферацију и миграцију ћелија, ремоделирање матрица. Резултат новог концепта заснованог на савременом идејом ћелијског и молекуларни механизми костима Код остеопорозе-тион и атеросклерозированииа процеса разјаснити водећу улогу цитокина Ранкл-РАНК-ОПГ-система у спровођењу ових болести, то је синтеза нове генерације лека - деносумаб. Деносумаб (Пролиа; Амген Инцорпоратион) - специфични хумано моноклонско антитело са високим афинитетом за РАНКЛ, блокирајући функцију овог протеина. Бројне лабораторијске и клиничке студије су показале да деносумаб, изложбени високу способност да смањи активност РАНКЛ, значајно успорава и слаби степен ресорпције костију. Тренутно, деносумаб се користи као прве линије, заједно са бисфосфоната код пацијената са системском остеопорозе да спречи прелома костију. Истовремено, С. Хелас и сар. Деносумаб сет инхибиторни ефекат на способност РАНКЛ за имплементацију процеса васкуларног калцификације. Према томе, резултати отворити нове могућности за успоравање напредовања остеопорозе и васкуларне атеросклерозе, превенцији кардиоваскуларних компликација у остеопорозе, здравље и живот пацијената.

С. Сагаловски, Рицхтер. Патофизиолошко јединство развоја остеопорозе и артериосклерозе судова // Интернатионал Медицал Јоурнал - №4 - 2012