Патогенеза апластичне анемије

Према модерним идеја заснованих на бројним култури, електронском микроскопијом, хистолошке, биохемијске, ензимским методама за студије у патогенези апластичне анемије имају вредност три основна механизма: директна штета плурипотентне матичне ћелије (ПСЦ), промена у микро околини матичних ћелија и самим инхибицију или узнемиравање његове функције; имунопатолошко стање.

Према савременим концептима, пантснтопении јер на ћелијском и кинетичке нивоу представља значајно смањење броја ПУК и зрелији еритро- озбиљној претходнице, мијелоидне и тромботситопоеза. Улога коју игра квалитета дефектом заосталих матичних ћелија, изражен у њиховом неспособношћу да произведу одговарајуће количине зрелих потомака. ЦПМ дефект примарни поремећај који се манифестује или побољшане излагањем разним етиолошких фактора. Предност ЦПМ дефекта, као водећи фактор патогенези апластичне анемије, заснива се на идентификацији пацијената са наглог пада способност коштане сржи које формирају колоније ћелија настављено и током клиничких ремисији и детектовани морфолошки неисправне хематопоетске ћелије, индикативну функционално неадекватног ЦПМ. Установљено је да смањење нивоа ПСК висе од 10% нормалног јавља дебаланса диференцијација и пролиферација процесе у преваленцом диференцијације него вероватно објашњава смањење способности колонијалне формирања коштане сржи. Примарност дефекта ЦПМ у апластичној анемији потврђују сљедеће чињенице:

• апластична анемија може развити код пацијената који примају хлорамфеникол (левомитсетнна) неповратно инхибирају инкорпорацију аминокиселина у протеинима и митохондрија синтезу РНК у претходнике из коштане сржи, што доводи до нарушавања њиховог пролиферације и диференцијације;
• излагање радијацијама узрокује смрт дела ЦПМ-а и промене у систему пртљажника озрачених промјена могу бити узрок апластичне анемије;
• ефикасност алогене трансплантације коштане сржи у апластичној анемији;
• апластична анемија потврдили везу са клонских болести - могућа трансформација апластичне анемије код пароксизмална ноћна хемоглобинурија, мијелодисплазног синдрома, акутне мијелогене леукемије.

Верује се да је смањење базена хематопоетских прогенитора посредован механизам програмиране ћелијске смрти (апоптозе). Разлог за развој хематопоетска ћелија аплазије вероватно повећана апоптозу матичних ћелија. Повећана осетљивост на апоптозу матичних ћелија може бити урођен (такав постулирао механизам за конгениталне аплазије) изазвана прекомерном експресијом или проапоптотичних гена активиране учесницима имунског одговора (идиопатска апласиа, апласиа након инфузије донаторских лимфоцита) или миелотокиц ефекти (И-зрацима). Утврђено је да је стопа смањења одређених прогениторних базеном и апоптозу ефективним механизмима разликују за различите конфигурације, АА

Важан аспект патогенезе апластичне анемије је патологија хематопоетског микрооквата. Могући примарни дефект хематопоетских микрооколине ћелија, што се доказује смањење функцијама фибробласте коштане сржи и Ултраструктурне промене и ултратситохимицхеских показатеља коштане сржи стромалним ћелијама микрооколини које формирају колоније. Тако, код пацијената са апластичном анемијом, заједно са укупном масном дегенерацијом заједничко свима посматране промене код стромалних ћелија, без обзира на њихову локацију у паренхиму коштане сржи. Поред тога, примећено је повећање садржаја митохондрија, рибосома и полисома у цитоплазми ћелија. Могуће је дефект функционисања стома коштане сржи, што доводи до смањења способности стромалних ћелија да изолују хематопоетске факторе раста. Значајну улогу у промени хематопоетске микроелектране додељује се вирусима. Познато је да постоји група вируса који могу да утичу на коштану срж - то је хепатитис Ц вирус, вирус денга, Епстеин-Барр вирус, цитомегаловирус, парвовирус Б19, вирус хумане имунодефицијенције. Вируси могу утицати на хематопоетске ћелије, и директно и кроз промену хематопоезе микро околини, што доказује детекцију вишеструког патолошке укључивању у језгара готово свих стромалних ћелија електронским микроскопом. Упорни вирусне честице могу да утичу на генетску апарат ћелија, чиме искривљују пренос вредности на генетску информацију другим ћелијама и омета интеракцију ћелија-ћелија, које се могу наслеђених.

Значајни имунолошки механизми развоја апластичне анемије. Описује различите имуне феномене који циљају може хематопоезе ткиво: повећана активност Т-лимфоцита (углавном фенотип ЦД 8) са повећаном продукцијом интерлеукина-2 и инхибицију стварања интерлеукина-1, депресија активност ћелија природних убица, смањеном моноцита сазревање у макрофаги, повећање производње интерферона, могуће присуство антитела која инхибирају активност ћелија које формирају колоније. Репортед он појачање експресије гена ткивне подударности антигена ДР 2 и повећан ниво фактора некрозе тумора, који је снажан инхибитор хематопоезе. Ове имунолошке смене доводе до инхибиције хемопоезе и промовише развој хематопоезе аплазије.

Стога, мултифакторски патолошки механизми леже у основи развоја апластичне анемије.

Као резултат штетног ефекта, коштана срж болесника са апластичном анемијом пролази кроз неколико значајних промјена. Тхе иневитабле Смањење садржан пролиферативних хематопоетске ћелије, што доводи до значајног смањења у различитим степенима целуларности (цоре) коштану срж, као и кости замене сржи масног ткива (масна инфилтрација), повећање броја лимфних ћелија и строме ћелијама. У тешким случајевима јавља се скоро потпуни нестанак хематопоетског ткива. Познато је да је животни век црвених крвних ћелија у апластичне анемије скраћена, која се углавном узрокован смањеном активношћу појединачне ензиме еритроидна, истовремено у периоду акутне болести Пораст у нивоу феталног хемоглобина. Поред тога, утврђено је да се јавља интра-церебрално поремећај еритроидних ћелија.

Патологија леукопоезе се манифестује смањењем броја гранулоцита и кршењем њихове функције, постоје структурне промене у лимфоидном базену у комбинацији са кршењем кинетике лимфоцита. Смањене вредности хуморалног имунитета (концентрација имуноглобина Г и А) и неспецифичних заштитних фактора (бета-лизина, лизозим). Кршење тромбоцитопоезе изражено је у тромбоцитопенији, оштаром смањењу броја мегакариоцита у коштаној сржи, различитим морфолошким променама. Животни век тромбоцита је умјерено скраћен.

У патогенези наслеђене апластичне анемије придаје велики значај генетских дефеката и утицај нежељених ефеката у раним фазама ембриогенезе. Сада је утврђено да појава наслеђеног апластична анемија повезана са повећаном урођеном тенденцијом ка апоптозе ЦПМ. Можда наслеђивање анемије Фанцони аутосомним рецесивним типом; око 10-20% пацијената је рођено из блиско повезаних бракова. Цитогенетски студије код деце са Фанконијева анемија открила значајније промене у хромозому структури у разним хромозомских аберација (хроматида паузе, празнинама, измене, размене, ендоредуплицатион) због промена у хромозомима 1 анд 7 (потпуна или делимична брисање или трансформације). Раније се веровало да патогенеза Фанконијева анемија је дефект у репарацију ДНК, јер многе посреднике, назван кластоген се користе за дијагнозу Фанконијева анемија, показујући на поменутом механизму. Ови агенси (митомицин Ц, диепоксибутан, азот мустард) оштећења ДНК, узрокујући ланац умрежавање између својих унутар ланаца и њихових недостатака. У овом тренутку може се сматрати алтернативна хипотеза сугерисао да побољшана осетљивост ћелија код пацијената са Фанконијева анемија митомицин Ц повезана са штету проузроковану кисеоником радикалном него поремећаја у умрежености ДНК ланаца. Слободни радикали кисеоника укључују супероксид ањон, водоник пероксид и хидроксил радикала. Они су мутагене и хидроксил јона, посебно може изазвати хромозомске абнормалности и ДНК прекиде. Постоје различити механизми детоксификације за уклањање слободних радикала кисеоника и заштита ћелија од оштећења. Ово укључује ензимске системе суперокиде дисмутезе (СОД) и каталазе. Додавањем СОД или каталазе са лимфоцитима пацијената са Фанконијева анемија смањује оштећења хромозома. Клиничке студије које су користиле рекомбинантни СОД показала да када је сврха у неким случајевима, смањује број кварова. Добијени подаци послужила као основа за преиспитивање улоге кисеоника слободних радикала у постојању повећане осетљивости ћелија код пацијената са Фанконијева анемија митомицин Ц, и да проучава улогу апоптозе у датој ситуацији. Митомицин Ц постоји у инактивираном стању иу облику оксида. Већи број ензима у ћелији може да катализује губитак једног електрона по молекулу митомицин Ц, што је веома активан. При ниском концентрацијом кисеоника који постоји у ћелијама гипоксированних ћелијских линија, митомицин Ц, и реагује са ДНК доводи до формирања попречних улошке. Међутим, у концентрацији високом кисеоника што је типично за културу конвенционалне ћелије, митомицин Ц переокислиаетсиа кисеоника формирајући слободне радикале кисеоника и његову способност да формирају везивању са ДНК значајно смањена. Показала студија апоптозе спроведене преко специјалних истраживачких система да при ниским (5%) концентрације кисеоника разлике у експресији апоптозе у нормалним ћелијама и ћелијама пацијената са Фанконијева анемија није присутан. Међутим, када концентрација висока кисеоника (20%), доприноси формирању слободних радикала под утицајем митомицин Ц апоптозе у ћелијама пацијената са Фанконијева анемија је израженије и квалитативно другачије него у нормалним ћелијама.

Када Блацк фан анемија Диамонд утврдио да болест није повезана са губитком способности да одржи микроокружењу еритропоезу, ни са реакцијом имуног система против еритроидних претходнике (студије подржавају ову хипотезу су показали трансфузију-зависни аллоиммунизатион). Највероватније Хипотеза анемија Блацк вентилатора Диамонд - интрацелуларни дефект у преношењу сигнала или транскрипционе факторе механизме током раног хематопоезе (најранијих еритроидних претходнике и плурипотентних матичних ћелија). Такве промене могу довести до побољшања осетљивости на апоптозу еритроидних ћелије: када се гаје ин витро без еритропоетина такве ћелије у програмиране ћелијске смрти брже од нормалних ћелија из контролне групе.

Генетицс Блацк фан анемија Диамонд: више од 75% случајева - спорадичних, 25% пацијената пронашао гена мутацију налази на хромозому 19кл3, кодира рибозомску протеина С19. Последица ове мутације је појава Блацкфанг-Диамонд анемије. Мутација гена се налази у спорадичним и породичним случајевима анемије, када се у једној породици примећује неколико пацијената са овом анемијом. Породични случајеви укључују експлицитно доминантно наследство анемије у пробни и један од родитеља, или појављивање аномалија у браћама и сестрама рођеним један по други; није искључена могућност аутосомног рецесивног и Кс-везаног хромозома. Накнадне аномалије су пронађене код већине пацијената са анемијом Блацкфанг-Диамонд, на примјер, аномалијама хромозома 1 и 16.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]