Патогенеза хепатитиса А.

Многа питања о патогенези хепатитиса А до сада нису у потпуности решена. У општем патогенетичком концепту, који се може узети као основа, дозвољено је постојање директног цитопатског ефекта вируса хепатитиса директно на паренхиму јетре.

Увођење вируса хепатитиса А

Инфекција скоро увек дође кроз уста. Вирус из пљувачке, хране и воде продире масе, најпре у стомак а затим у танко црево, где очигледно, уведене су апсорбован у портал циркулацију. Одговори на питање шта се догађа са вирусом у стомаку, а онда у танком цреву то није могуће. Може се претпоставити да у неким случајевима дејство желудачног сока штети вирусу, те стога је потпуна санација од патогена већ на нивоу инфекције. Међутим, такав исход инфекције, док теоретски могуће, али је ипак мало вероватно јер хепатитис А вирус као други ентеровирус, стабилна у опсегу од пХ 3,0-9,0, која гарантује опстанак, напредовање дуоденума, а затим танки Одељење црева. Према савременим идејама, вирус хепатитиса А у танком цреву не задржава се и, поред тога, нема штетног дејства на слузницу. Ова фаза патогенетског ланца (ентералног), очигледно; карактеристичније за вирусни хепатитис животиња.

Механизам пенетрације вируса хепатитиса А из црева у крв није познат. Вероватније активна увођење вируса кроз мукозу у лимфног система, а затим регионалним лимфним чворовима, али не искључује могућност пасивног транспорта са специјалним "вектором" да олакша продирање вируса кроз липидне мембране.

Међутим, без обзира на механизам продора кроз цревни зид вируса, највероватније, не остане у регионалних лимфних чворова и, штавише, не размножавају као што је очекивано до недавно, али испоставило се врло брзо у општој циркулације и јетре паренхима. Ова фаза патогеног ланца може се условно назвати паренхиматска дифузија. Постоје различите идеје о механизму пенетрације вируса хепатитиса у хепатични паренхим. Широко мишљење о примарној оштећености вируса хепатитиса ретикулоендотелијалног система јетре сада се може сматрати погрешним. Према савременим идејама, вирус одмах продире у хепатоците, где проналази оптималне услове за репродукцију. Изражено је мишљење да пенетрација вируса кроз хепатоцитну мембрану може бити изведена путем пиноцитозе, али је активнији процес преко сродног рецептора већи. Присуство таквих рецептора на хепатоцитној мембрани ће значити осетљивост одређене особе на инфекцију хепатитиса А, док је њихово одсуство, напротив, комплетан имунитет. Овај правац у научним истраживањима ауторима ове књиге изгледа посебно обећавајући.

Унутар ћелије налази вируса почиње да комуницирају са биолошким макромолекула који су укључени у детоксикације процесима. Последица ове интеракције је ослобађање слободних радикала, иницијатор обрађује ћелијске мембране липидне пероксидације. Амплификација липидне пероксидације доводи до промене у структурном организацији липидних компоненти на мембрана услед формирања хидропероксида група који изазива појаву "рупа" у хидрофобне баријере биолошких мембрана и за њих. Повећати њихову пропусност. Постоји централна веза у патогенези синдрома хепатитиса А - цитолиза. Постаје могуће преместити биолошки активне супстанце дуж градијента концентрације. Од концентрације ензима у хепатоцитима десетина па чак и стотина хиљада пута већа од њиховог садржаја у екстрацелуларни простор, крвни серум повећава активност ензима са цитоплазматским, митохондријалног, лисосомал, и други локализације, што посредно указује на смањење њиховог садржаја у интрацелуларних структурама и, сходно томе, он смањен биоенергетски режим хемијских трансформација. Брокен све врсте размене (протеина, масти, угљених хидрата, пигменгни ет ал.), Што доводи до недостатка енергетских богатог једињења и биоенергетски потенцијала пада хепатоцита. Он умањује способност хепатоцита за синтезу албумина, фактора коагулације (протромбинског, процонвертин, проактселерин, фибриноген, итд), разни витамини; погоршање искоришћеност глукозе, аминокиселина за синтезу протеина, сложених протеинских комплекса биолошки активних једињења; процеси трансаминације и деаминације амино киселина су успорени; постоје потешкоће у излучивања коњугованог билирубина, холестерола естерификацијом и глукуронидацијом многих једињења. Све ово сведочи на оштро кршење детоксикације функције јетре.

Повећана Пропустљивост субћелијских мембрана, вероватно доводи до интрацелуларног калијума замени натријума и јоне калцијума у митохондријама, што додатно побољшава "неуспех" у систему и оксидативне фосфорилације промовише интрацелуларни и екстрацелуларни ацидозе, а затим - акумулацију Х-јона.

Промијењена окружења Реакција гепатопитах и поремећај структурне организације субћелијских мембране доводи до активације киселих хидролаза (РНК-АСЕ, леуцин аминопептидазе, катепсин Г, Б, Ц и тако даље.), Што доприноси донекле и пасти инхибитора активности а2-макроглобул протеолизу. Коначна протеолитичког Хидролиза ензима постаје некротичне ћелије јетре са могућим ослобађање протеинских комплекса који могу деловати као ауто-антигенима и заједно са хепатотропни вирусом, стимулишу Т и Б ћелија популацију активирање једне стране, сензибилисала ћелије - убице, отхер - узрокујући формирање специфичних антитела способних да нападају паренхима јетре, треба, међутим, рећи да аутоаггрессион механизама са хепатитисом А није у потпуности реализован, међутим цха Тешки облици са овом формом хепатитиса су ретки.

Фаза реконвалесценције карактерише примена заштитних фактора и репаративних процеса, потпуна елиминација вируса и рестаурација функционалног стања јетре. Практично сви пацијенти опорављају се са потпуним обнављањем структуре и функција органа у периоду од 1,5 до 3 месеца од појаве болести. Само код неких пацијената (35%) оригинална фактори заштите не могу бити довољне, и могу се посматрати у односу на дугорочне (3 до 6-8 месеца или дуже) репликативног вируса активност у хепатоцитима, повреде њихове структуре и функције. У таквим случајевима формира се продужени ток болести са продуженим механизмом структурних и функционалних промјена. Међутим, код ових пацијената, на крају, одбрамбени механизми добијају - вирусна активност је блокирана, а долази до потпуног опоравка. Формирање хроничног процеса у исходу инфекције хепатитисом А се не појављује.

Подаци, наравно, не исцрпљују сложену патогенезу хепатитиса А, у којој трпе сви органи и системи. Од првих дана након инфекције утиче на централни нервни систем, што доказује појава симптома као што су умор, слабост, главобоља, несаница, раздражљивост и других поремећаја. Разлог за појаву ЦНС интоксикације се дешава, с једне стране, као резултат акција виремије и вируса на ЦНС, на другој страни - као резултат пропадања инфициране ћелије јетре и ослобађање ендогених токсина, као поремећаје функционалног капацитета јетре.

Од првих дана болести, функција гастроинтестиналног тракта је поремећена, док постоји инхибиција гастричне секреције и функције панкреаса. Резултат је смањење апетита, све до анорексије, често мучнина, повраћање, узнемирење столице, која се обично посматра на самом почетку болести.

Колективно можемо рећи да за хепатитис А патолошки процес пролази кроз низ узастопних, међусобно повезаних фаза, са првим фазама водећи ефекта вируса, који изазива појаву опште токсичног синдрома, иу каснијим - метаболички поремећаја са могућим појавом такозваног секундарног метаболичке токсичности. Међутим, без обзира на стадијум болести, јетра су главна арена патолошког процеса.

Посебна питања патогенезе хепатитиса А

Вриједност виралне репликације

Иако су неки истраживачи и пријавите директно цитопатични ефекат вируса хепатитиса А, али емпиријских података да подрже ову позицију, у радовима није дато. У експериментима са мајмунима и ћелијским културама показује локализацију вирусног антигена у цитоплазми хепатоцита у одсуству његовог у једара. У студији хепатитиса Б динамике репликације вирус А открила да је максимална производња интрацелуларног вирусног антигена се обележава 3-4тх недељу дана од почетка инфекције, који се поклапа са динамиком откривања вируса код пацијената. Међутим, није могуће потпуно пренијети резултате добијене ин витро на болест код људи. Верује се да оригиналност репродукције хепатитис А вируса ин витро је да је изузетно дуг репродукован у култури и потпуно је одсутно цитопатични ефекат. Ако, међутим, претпоставити да је вирус хепатитиса А нема цитопатични ефекат, неопходно је да се схвати да је пораз хепатоцита у хепатитис А је првенствено због лимфоцита сензибилизацији на антигена вируса, на узрочника и евентуално денатурисани протеини хепатоцита.

Важност имунолошких параметара

Тренутно, у патогенези виралног хепатитиса, укључујући хепатитис А, велики значај се придржава имунолошким механизмима оштећења јетре ћелија. У новијим студијама утврђено је да се лезија заражених хепатских ћелија код хепатитиса А врши сензибилисаним цитотоксичним Т-лимфоцитима.

Други додатни механизми хепатодефицијенције код хепатитиса А могу бити цитолиза К-ћелија и имунокомплексна лезија хепатоцита.

Према нашим запажањима и дат литературних података, може се претпоставити да за хепатитис А болест коју карактерише ољуштене период Т лимфопенија и Т-лимпхоцитосис - активна, термостабилну и ауторозеткообразуиусцхих ћелије. У овом случају, однос Т-лимфоцита са помоћном активношћу и Т-лимфоцитима са супресорском активношћу опада.

Садржај Б ћелија се не мења значајно. Ове промене у стопама имунолошког одговора знатно зависе од тежине болести. Посебно значајно смањење у Т ћелијама примећено код тежих облика болести, и обратно, садржај активне Т-Т-многорепепторних, термостабилне и ауторозеткообразуиусцхих ћелија је већи, за тежу патолошки процес у јетри. Пропорционално повећању тежине болести, повећава се специфична сензибилизација на хепатични липопротеин, а активност природних убица и ћитљиве цитотоксичности зависне од антитела.

Забележене смене имунолошког одговора одражавају адекватност имунолошког одговора код пацијената са хепатитисом А, чији је циљ елиминисање заражених хепатоцита и пуни имунитет и потпуни опоравак.

Са развојем продужено хепатитиса А су показали веће смањење броја Т-лимфоцита у релативно слабом мобилизацијом функционално активни Т ћелија субсетс умерена схеар однос помоћних и суппрессор Т лимфоцита у доминацији првог, што на крају доводи до повећања синтезе ИгМ производње, и такође повећава сензитизацију Т ћелија на ЛП4. Ова врста имунолошког одговора одређује кашњење циклуса заразног процеса. У овим случајевима, може се претпоставити да је хепатитис А вирусни антигени налазе на површини хепатоцита, изазивајући слабу активирање индуктора имуног одговора Т-ћелија и као слабе инхибиције супресор Т-ћелија. Ова интеракција ствара услове имуних ћелија специфичних за одложено иммуногенесис крај (виа спорог циклус) формирањем довољно отпоран заштитни имунитет.

У потпуности у складу са природом ћелијског имунолошког одговора, постоје промене у механизмима имунокомплексне формације.

Студије су показале да код свих пацијената са хепатитисом А у висини клиничких манифестација концентрације у крви имуних комплекса драстично повећава и повећава њихову комплементсвиазиваиусхаиа активност. Важно је напоменути да у овом периоду болести у крви циркулишу претежно велике величине комплексе, чији састав доминирају имуноглобулина М. Овакви имуних комплекса су позната да вежу допуни лако, брзо избацује из тела ћелија мононуклеарних фагоцитну систему. Када смоотх флов хепатитиса динамика Серум ЦЕЦ стриктно повезан са природом патолошког процеса у јетри, док је код пацијената са продуженим болести високим нивоом имуних комплекса је претходник неповољном исходу. Истовремено као део ЦИК драматично повећава удео средњих и малих имуних комплекса, има слабу комплемента фиксирање активност и, поред тога, они укључују повећавањем удела имуноглобулина Г, што их чини тешко елиминацији ћелија макрофага система и стога би могао бити пресудан разлог за дуготрајне ток хепатитиса А.

Стога, стварни материјали указују хепатитис А, као и хепатитис Б имуни болести. Међутим, сличност ових болести је само спољна и углавном се види по природи имунолошког одговора. Имунолошки промене се јављају на хепатитис А антигена на мембрани хепатоцита експримирана са вирусним антигенима, одражавајући ефекат некрозогенни патоген. Даље, иако хепатитис А и настаје специфичан имуни ћелија сензибилизацију у липопротеина хепатоцитима, али ипак изражавају имуни цитолиза хепатоцита долази зато хепатитис А вирус није интегрисан у геном ћелије. У том смислу, реакција имуног цитолизу не продужава на време и представљају све само вредности за имунски одговор, доприносећи брзе елиминације инфицираних хепатоцита и елиминацију вируса, која у одређеној мери такође промовисана одговарајућим механизмима иммунокомплексообразованииа осигура брзо везивање антигена претежно класе ИгМ антитела, са стварањем великих комплекса, лако елиминисани макрофага систем kombinacija свих ових механизама обезбеђује самолимитируиусхиис процес без ризика од фулминантним или хроничног хепатитиса.

Улога биохемијских смена

Према фигуративном изразу хепатолога, патогенеза вирусног хепатитиса је патогенеза метаболичких поремећаја. Иако се с модерног гледишта таква дефиниција не може у потпуности сматрати тачном, метаболички поремећаји играју важну улогу у патогенези болести.

У хепатитиса Сломљена екцханге све врсте (протеин, масти, угљених хидрата, пигментне и друге.). Биохемијски Основа ових процеса су ослобађање интрацелуларног ензима и њихова транзиција из хепатоцита исувише крви почетку ћелије напусте ензима цитоплазматичну локализацију (АЛТ, АЦТ, Ф-1, ФА сорбитдегидрогенеза ет ал.), Затим митохондријалног (глутамат, уроканиназа, малат дехидрогеназе, итд). Анд лисосомал локализација (катепсин Д, Ц, леитсинаминонептидаза ет ал.). Губитак хепатоцити ензими су главни катализатори за метаболичких трансформација доводи до смањене оксидативни фосфорилиоованииа, а самим тим да смањи синтезу енергије донатора (АТП, НАДХ, итд) који подупире прохрессируиусхего поремећаја метаболизма. Смањена синтеза албумина, фактора коагулације, витамини, микроелементи нарушену екцханге, хормони, угљени хидрати, масти и др. Дакле, поремећаји метаболизма у вирусног хепатитиса увек јављају поново након масовног губитка јетре ћелијских ензима.

Схематски, оно што се дешава на нивоу хепатоцита може представити као међусобно условљеног каскаде метаболичких поремећаја подвргавају три фазе: ензимских поремећаја, функционалних промена некрозе, и лизе хепатоцита са њиховом аутолитиц разлагања. Најважнија улога у аутолитичком пропадању погођених хепатоцита играју протеолитички ензими ослобођени од субћелијских органела - лизозома. Под њиховом акцијом протеинске структуре расте са ослобађањем великог броја аминокиселина који играју значајну улогу у појави симптома интоксикације.

У механизму развоја патолошког процеса, важну улогу играју кршења метаболизма пигмента. Познато је да јетра служи као најважнији орган који трансформише билирубин, због чега пигмент губи своје токсичне особине и елиминише се из тела. У физиолошким условима, билирубин се формира у ретикулоендотелној мрежи од хемоглобина ослобођеног током хемолизе црвених крвних зрнаца.

Код виралног хепатитиса, поремећаји пигментације се јављају првенствено на нивоу излучивања хепатоцита везаног билирубина. У исто време, функције заузимања и коњугације слободног билирубина у првим стадијумима болести практично не трпе. Главни разлог за кршење излучивања билирубина треба сматрати поразом ензимских система и смањењем енергетског потенцијала хепатоцита. Везани билирубин који се формира у току метаболичких трансформација на крају не улази у жучни капилар, већ директно у крв (парацхиолиа). Остали механизми, као што су механичка опструкција услед формирања билијарног тромба или компресије жучних канала, код хепатитиса А немају значајан значај. Једини изузетак су холестатски облици болести, у којима механички фактори могу постати значајни у патогенези дуготрајне жутице.

Патоморфологија хепатитиса А

Морфологија хепатитиса А је проучавана на основу података интравиталних биопсија јетре пункта. Промене се примећују у свим компонентама ткива јетре - паренхима, строму везивног ткива, ретикулоендотелија, жучних канала. Степен ауторитета може варирати од мањег дисрофичаре и некротичних промена индивидуалног епителног ткива лобуле јетре са блажим облицима до тежим фокалне некрозе јетре паренхима са умереним и тешким облицима. Распрострањена некроза хепатичног паренхима и, поред тога, велика хепаритиса код хепатитиса А се не дешава.

По природи морфолошких промена, може се разликовати акутни и продужени облици болести.

У акутној цикличној форми у јетри се откривају дифузне лезије хепатоцита, ендотелних и мезенхималних елемената. Прослављени разноврсност микроскопских промена због дискомплексатсии греда и другачије природе пораза хепатоцита и њиховој значајној полиморфизма: не изричу регенерација запахнути са заједничким дегенеративних промена. Карактерише распршених режња некротичних хепатоцита и присуства одређених ћелија јетре хомогенизовано са ацидопхилиц цитоплазме са пицнотиц нуклеусу (еосинопхилиц тело). Не указује се на гојазност ћелија јетре. Изгубити гликоген само некротичне ћелије.

Промене мезенхијалног елементи унутар лобулес се изражавају у пролиферацији стелатним ретикулоендотелиотситов (Купферове ћелије) са њихове трансформације у макрофаге налазе у лумену капилара. Цитоплазма ових ћелија је базофилна, садржи жучни пигмент и липофусцин. Мале акумулације лимфохистиоцита примећене су на месту некротичних хепатоцита распршених дуж лобуле. Капилари у центру лобуса су увећани. Строма без видљивих промена. У пролиферацији порталног тракта лимфогистоцитних елемената са додатком плазма ћелија, примећени су еозинофили и неутрофили.

Морфолошке промене у јетри су цикличне. До краја првог - почетка друге недеље болести у порталским трактовима и око вена хепатичних вена на позадини едема структура везивног ткива већ постоји лабава, обилна инфилтрација. На висини болести (2-3 недеље болести) интензитет алтеративно-дегенеративних процеса повећава се до појаве фокалне некрозе уз истовремени пораст пролиферативне реакције.

Структура паренхима јетре у овом периоду је максимално поремећена због дискомплексације и изразитих дистрофичних промена у хепатичким ћелијама. У озбиљнијим случајевима доминирају поља "просветљених" (балонских) ћелија и пронађу се бројне мумифициране ћелије (тело Каунсилмена). Може се открити мала фокална или чак фокална некроза која се разбацује широм лобуле,

У хепатитиса А, за разлику од ХБВ, инфламаторни и дегенеративних промена и пролиферативни локализоване периферно режњеве, протеже према центру, у паренхима у танком мрежом и пруге. У периферним зонама лобула, могуће су више-нуклеарне ћелије са тенденцијом да се формирају симпастичко-структурне структуре: типично повећање броја плазма ћелија

Жучи капиларе могу се појавити жучи тромбова, могуће трагове грубу и цоллагенизатион ретикуларно оквира, али и даље на периферији на лобулес могу сачувати са малом некрозу Мултицоре регенеришу ћелије и пролиферацију лажних жучних путева које треба сматрати манифестација регенерације паренхима јетре.

Током четврте седмице нестају некротицне-дистрофичне промјене у паренхиму, меЦенимална инфилтрација је знатно смањена. "Просветљење" цитоплазме потпуно нестаје (балонска дистрофија).

У бившим жариштима некрозе постоје зони реткости - "дефекти" паренхима. Превладавају феномени регенерације и рестаурације.

Већина морпхологистс поднео до краја 5-6 недеља болести нестају упалу и патолошки процес у јетри са хепатитисом А у већини случајева у потпуности завршена до краја од 2-3 ог месеца. Долази до рестаурације структуре и функције јетре.

Степен деструктивних промена у јетри паренхима одговара озбиљности клиничких манифестација болести.

Од екстрахепатских промена у хепатитису А примећено је повећање лимфних чворова портала и слезине са ретикуларном хиперплазијом строма и миелозе пулпе слезине. Постоје и реактивне промене из ретикулоендотелског система панкреаса, бубрега и других органа. Промене су описане са стране централног нервног система.

Пацијенти са блажим облицима хепатитиса А, који су умрли од случајних узрока су нађене у централног нервног система крвотока поремећаја, промене у ендотелијалне ћелије озбиљним и серо-продуктивна менингитиса, дегенеративне промене у нервним ћелијама.

Према патологима, ЦНС лезија се јавља код свих вирусних хепатитиса. У овом случају примарни ефекат вируса на централни нервни систем се првенствено изражава васкуларним ендотелом (венуле). У нервним ћелијама појављују се патолошке промене различите тежине, све до некробиозе појединих ћелија.

Изражено је мишљење да су промене са стране централног нервног система код виралног хепатитиса аналогне хепатоцеребралном синдрому код хепатолентикуларне дегенерације.