Патогенеза туберкулозе

Развој туберкулозне инфламације зависи од реактивности тела и стања његових заштитних сила, вируленције туберкулозе микобактерија и трајања њихове упорности у плућима. Акција различитих фактора инфективног процеса може објаснити широк спектар ткивних и ћелијских одговора респираторног одјељења, гдје су специфичне промјене комбиноване са неспецифичним променама које на неки начин утичу на манифестацију и исход главног процеса.

Свака фаза представља сложен структурни преуређење различитих телесних система и органа дисања, праћено дубоким променама у метаболичким процесима, интензитет метаболичких реакција респираторног одељење, отражение на морпхофунцтионал стању њених ћелијски и нецелуларне елемената. Важно је проучавати најраније механизме развоја упале туберкулозе успостављених у посљедњих неколико година.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Поремећаји микроциркулације и стања ваздушне крви

Већ један дан након интравенске ињекције Мицобацтериум туберцулосис у плућима миша постоје карактеристичних промене у микроваскулатури: профили за проширење може посматрати васкуларних капиларна мрежа сладзхирование еритроцити универзитетски локацију полиморфонуклеарни леукоцити. Електрон-микроскопска анализа ендотелне слузокоже плућа капилара посматраних активирање лиуминарнои ћелијској површини, интрацелуларни едеми симптоме дезорганизација мицропиноцитиц везикула и њихово уједињење у велике вакуолама. Земљиште едематозна, просветљени ендотелијалних цитоплазма ставља парусообразние избочине формиране која се разликују од износа и величине мицровесселс. У неким случајевима, раздвајање је локално примећено на њиховим цитоплазми процесе да базална слој згушњавајући ово друго и попуштање.

Без обзира на рути администрације Мицобацтериум туберцулосис у свим експериментима модела у првих 3-5 дана посматраних повећање крвног баријере пропустљивости, што је евидентирано акумулацијом течности у интерстицијуму, интрацелуларни развој едема не само ендотела већ алвеолоцитес тип 1 (А1). Промене утичу на њихове цитоплазматском процесе у којима постоје делови у осветљеном, едематозног цитоплазми способан да испупчење интраалвеолар простора.

У области Мицобацтериум туберцулосис и генерализација плућна формирања жаришта примарних агрегата грануломатозно мононуклеарних и полиморфонуклеарни леукоцити А1 утврдени со знатно згуснут, понекад уништени цитоплазматски процесе, голим делове базалне мембране. У многим алвеолоцитес тип 2 (А2), отоком апексног микровила. Неуједначена експанзија митохондријалних профила и цитоплаземске мреже. Хиперхидратион алвеоларни епителне места праћена ослобађањем течности, протеина плазме и ћелијских елемената у инфламаторног внутриал-веолиарное простора.

Савремене студије микроциркулације омогућиле су успостављање водеће улоге васкуларног система у развоју иницијалних фаза упале. Стимулирани цитокини, ендотелијум лочи биолошки активне супстанце - адхезивне молекуле (селецтин интегрини). Разни посредници (арахидонске киселине метаболити) и фактора раста, радикали кисеоника, азота оксид, итд, како би се осигурало интеракција између ендотела и полиморфонуклеарне леукоцита као и између друге ћелијске елементе инфламације. Утврђено је да Л-селектин посредује тзв. "Ваљивом неутрофилном" ефекту. Је почетна фаза адхезије ових ћелија на ендотел. Друга врста селектина - П-селектина - након излагања ендотелијалних ћелија хистамина или метаболита кисеоника се транслоцира на површину него, олакшавајући адхезију неутрофила. Е-селин се такође открива на површини ендотелних ћелија активираних у цитокини; он је укључен у процес интеракције ендокелија постцапиларних венула са Т-лимфоцитима.

Цитокини. Моно- и доделио полинуцлеарс проузрокују реструктурирање цитоскелета ендотелијалних ћелија, што резултује њихово смањење и повећање капиларну пропустљивост. Заузврат, пассаге-полиморф ноиадерних леукоцити кроз зид крвног суда може бити праћена оштећења и повећан пропусност за протеине флуида и плазма и промене у саставу или активност адхезионих молекула побољшане миграције моноцита и лимфоцита, обезбеђујући даљи развој инфламаторног одговора. Јавља у респираторном тракту као одговор на Мицобацтериум туберцулосис, он утиче на све структуре респираторног одељења.

Током формирања и сазревања грануле туберкулозе, тј. У другој фази развоја специфичног процеса, поремећаји у структури интервалвеоларне септе расте. Едем, пролиферација ћелија и фибрилогенеза у интерститиуму значајно мењају морфофункционално стање респираторног епитела, нарочито у близини жаришта запаљенске реакције. Кршење услова микроелектране и виталних функција алвеолоцита негативно утиче на функционално стање ваздушне гране и размену плућа плућа.

Уз наведених промена мезхалвеолиарних партиције у едема области привући пажњу изразио деструктивне промјене алвеоларног епитела, који се може пратити њеном значајном дужином. Оне утичу на оба типа алвеолоцита и имају једну правац - отицање интрацелуларних органела, што доводи до поремећаја функције, а затим до смрти ћелије. Фрагменти уништених алвеолоцита. Укључујући А2, могу се открити у интра-алвеоларном садржају. Овде се налазе макрофагни елементи, полиморфонуклеарни леукоцити, као и значајан број еритроцита и еозинофила, који одражавају високу пропустљивост капиларне мреже. Међу разореним ћелијама утврђују се филаменти фибрина и њихових конгломерата.

У алвеола, очување ваздух, можете видети и знаке задебљања ткива и ћелија структуре мезхалвеолиарних партиције. Штавише, на површини алвеоларне епителних јављају пузиреобразованииа процеси рефлектују почетним фазама баријере деградација крви и "поплава" алвеола. У завршној фази туберкулозе запаљења приметио прогресивно повећање дегенеративних и деструктивних промена у структурним компонентама на завршним деловима плућа, посебно у областима плућног паренхима граниче казеоног некротично жаришта или фокуси туберкулозе пнеумоније. Разбацивања микроциркулационог канала су распрострањена.

Трансцапиллари пролаз крви протеина плазме омогућава лако уношење интерстицијуму циркулишућих имуних комплекса (ЦИЦ) да би се олакшало распоређивање у њему оба имунолошких и средњу иммунопатхологицал реакције. Доказана је улога друге у патогенези туберкулозе, а то је последица интрапулмоналне депозиције ЦИК-а. Дефект у фагоцитном систему, неуравнотеженост у производњи цитокина. Регулисање интерцелуларних интеракција.

Површина плућног паренхима ваздуха се смањује на цут-офф зони 30%, његова секције смењују са зонама изразио интраалвеолар едем, ателектаза и дистелектаза, емфизематозна проширење алвеола. Упркос прогресивном природе нетретиране туберкулозе упале, постоје компензаторни и регенеративни процеси у слободним седишта у плућног паренхима. Према нашем истраживању, у перифоцал упале функционалне активности А2 зоне је углавном намењен одржавању интегритета алвеоларног епитела, обнављање становништва А1, најосетљивији на деловање туберкулозе фактора процеса. Чињеница да А2 учествује у процесима регенерације као ћелијског извора респираторног епитела је сада универзално прихваћено. Он израженог повећања А2 пролиферативна активност у тим зонама откривају 6-10 указује суседна младим алвеолоцитес - "реналну раст" који има исту структуру језгра добро развијени, значајна садржај у цитоплазми и митохондријама полирибосомес мали број секреторне гранула. Понекад у овим ћелијама можете видети слике митозе. У исто време, алвеолоцити средњег типа, који одражавају трансформацију А2 у А1, су изузетно ретки. Одржавање функцију органа за размјену гаса настаје услед хипертрофије алвеоларни А2 форматион анд раста трансформација поена А1 у удаљеним подручјима плућног паренхима. Овде се примећују ултраструктурни знаци активне секреторне функције А2.

Ови подаци су у корелацији са резултатима електронског микроскопског прегледа алвеоларног епитела у оперативном материјалу. Код пацијената са лечењем оштећења туберкулозне инфекције формирају се аденоматозне структуре које подсећају на алвеоларне курсеве. Ћелије које их постављају имају ултраструктуру А2, која сачува појединачне секреторне грануле. Карактеристично је да се трансформација А2 у А1 не појављује (не откривају се никакви алвеолоцити средњег типа), што не дозвољава повезивање ових структура са новоформираним алвеолима, као што неки аутори напомињу.

Рецовери процеси респираторног епитела Формација алвеолоцитес транзиција уочена тек у даљој плућног паренхима, која одређују нодуларни израслина алвеолоцитес одговарајуће "раста бубрега." Овде се реализује главна функција размене плућа плућа, ћелије ваздушне крви баријере имају добро развијену ултраструктуру са великим бројем микропиноцитозних везикула.

Проучавање различитих модела туберкулозе инфламације показало да је развој у светлу специфичног инфламације повезане не само са одређеним деструктивне промене респираторног одељења директно у центар инфекције, али утиче на сав плућног паренхима, где постоје знаци поремећаја микроциркулацију. Повећање пропустљивости крвних судова интералвеоларне септе. Са прогресијом запаљеног процеса, појаве едема се повећавају, што утиче на стање алвеолоцита, посебно А1. Лумени многих алвеола су делимично или потпуно испуњени флуидним и ћелијским елементима запаљења. Хипоксија и фиброзних промена интералвеолар Преграда размена гасова огледа у крви баријера функција доводе до респираторне инсуфицијенције и смрти експерименталних животиња.

[7], [8], [9], [10]

Улога макрофага плућа

Лунг Макрофаги су једна компонента за све боди системс мононуклеарних фагоцитима изведених из коштане сржи плурипотентне матичним ћелијама. Када се подели матична ћелија, произведу се предозори моноцита, монобласти и промоноцити. Моноцити циркулише у крви и делимично ван у интерстицијских ткиво плућа, где неко време може бити у неактивном стању. У присуству индуктора диференцијације су активирани, прећи на површину респираторног и бронхијалне епителу, који пролазе кроз неколико фаза сазревања, постајући, респективно, у алвеоларни макрофаги и бронхија. Главна функција ових ћелија је апсорпциона функција, која је везана за њихову способност фагоцитозе за инострани материјал. Као један од фактора, природне отпорности, пружају заштиту у оним регионима плућа, које су први да дођу у контакт са бактеријама и абиогениц агенса, тј одржавати стерилност епителне подлоге плућа током целе своје дужине. Већина страног материјала, као и фрагменти уништених компонената ћелије скоро потпуно сварен након коњугације фагосомнои макрофага вакуолама (Нецропхагиа, хемосидерофага) са лизозомима садрже протеолитицких ензима. Фор лунг макрофаге одликује високим садржајем киселе фосфатазе, неспецифична естеразе, катепсин, фосфолипазе А2 и Кребс циклуса ензима, нарочито сукцинат. Истовремено, знамо да један број патогена заразних болести, нарочито М. Туберцулосис, дуго истрајати у цитоплазми алвеоларни макрофаги, јер имају ћелијске зидове изузетно отпорних, супротстављајући се деловање лизозомне ензима. У експериментима модел, код нелечених животиња, упркос израженом активације киселе фосфатазе и других хидролаза у цитоплазми алвеоларни макрофаги успео посматра одређену пролиферативне активности Мицобацтериум туберцулосис и формирања агента колониевидних малих кластера.

Ниска микробицидна активност макрофага плућа повезана је са органоспецифичним особинама фагоцита, јер оне функционишу у медијуму са високим садржајем кисеоника. Енергетски процеси у њиховој цитоплазми подржава углавном због оксидативне фосфорилације липопротеина катаболизма који је повезан са једним од главних функција ових ћелија садржаних у плућно површински. Екстракција енергије, локализација оксидативних процеса утиче на митохондријски систем, чији развој корелира са функционалним стањем фагоцита. Овде локализован супероксид-дисмутазе - антиоксидативних ензима катализују дисмутатион на синглет кисеоника произведеног током проласка електрона респираторног ланца. Ово радикално разликује макрофаге из плућа од полиморфонуклеарних леукоцита, који примају кисеоник и биоенергију углавном због гликолизе. У овом другом случају супстрат непосредно расцеп јавља у цитосолу и активираног кисеоником формирати коришћењем миелопероксидаза водоник пероксид представљају значајну потенцијалну бактерицидно дејство на бактерије.

Лов биоцидни лунг макрофага се може посматрати као нека врста плаћања за адаптацију функционисања аеробним условима. Очигледно, дакле, борба против туберкулозе микобактерије обављају заједно са полиморфонуклеарних леукоцита и моноцита ексудатом (такође назива макрофаге упала). Патогенетски важно да сви плућа макрофаги, одузети Мицобацтериум туберцулосис, су уклоњене из плућног сурфактанта и нанос бронхијалне секреције - неки од њих развијене у пукотинама, то је полазна тачка за формирање карактеристичних ћелијских кластера - гранулом.

Улазак у интерститиум, богат крвним судовима, макрофаги плућа са непотпуним фагоцитозом почињу да производе запаљенске цитокине. Активирање суседног ендотела. На мембранама другог, повећава се експресија имуноглобулина, помоћу кога се врши селективна адхезија моноцита. Остављајући васкуларни кревет, ове ћелије се трансформишу у макрофаге ексудата, који производе инфламаторне медијаторе, који привлаче не само моно-, већ и полинуклеарне до фокуса.

Истовремено, сигнал за развој грануломатозне реакције долази од сензитизованих Т-лимфоцита, ефектора преосјетљивости одложеног типа, међу лимфоцитима. Које ове ћелије почињу да производе, фактор који инхибира миграцију моноцита и ИЛ-2, од великог је значаја за грануломеогенезу. Они убрзавају прилив и фиксирају моноците у фокусу инфекције, регулишу њихову трансформацију у фагоцитне, секретујуће и макрофаге које представљају антиген.

То је потребно нагласити. Бити механизам целуларни одбрана респираторног система са пенетрације патогена, грануломатозно реакција туберкулозе упалу плућа крају одражава неуспех мононуклеарних фагоцитима у борби против Мицобацтериум туберцулосис. Стога, макрофаги су присиљени да се континуирано пролиферирају (повећавају број популација) и разликују се у веће фагоците (повећавају квалитет протеолизе). Какве су огромне ћелије, као што су инострана тела. У пхагосомес последњих под електронским микроскопом, можете видети не само Мицобацтериум туберцулосис, већ и велике Апоптотичке ћелије и фрагменте уништених полиморфонуклеарним леукоцита. На исте ултраструктурним знакова протеолитичке активности (степен развоја апарата лисосомал) у овим фагоцита по јединици површине цитоплазме није се значајно разликовао од јединствене језгра. У том смислу, макрофаги плућа стално привлаче фокус полиморфонуклеарних леукоцита, који имају већу биоцидну активност. Активацијом последњег је праћено ослобађање у екстрацелуларно окружење значајне количине хидролаза и оксиданата, што доводи до дезинтеграције ткива. Формирање казеозних маса у центру фокуса.

Најизраженији метаболичке абнормалности примећене код болесника са акутно прогресивним облицима плућне туберкулозе, дешавају са превласт ексудативна и наизменичан инфламаторног одговора, са преко прогресивним облицима плућне туберкулозе се карактерише, по правилу, изражени Т ћелија имуности. Сузбијање ћелија имунитета Т, тешке лимфопенија доводе до ометања интеракције ћелија-ћелија, инхибицију грануломатозни реакција.

Недостатак активираних моноцита и лимфоцита, у комбинацији са њиховом морфно-функционалном инсуфицијенцијом, може бити посљедица повећане апоптозе. Дисбаланс цитокина који настају у таквим случајевима може послужити као маркер дефекта у имунолошком систему. Процес апоптозе има карактеристичне морфолошке особине: хроматинска кондензација у нуклеарној мембрани, распад нуклеолуса, формирање ћелијских фрагмената (апоптотских тијела) и њихова фагоцитоза помоћу макрофага.

Пошто су карактеристике функционисања плућа макрофага није везано само њихове способности да врше фагоцитозом, него и на развој великог броја цитокина потребних за активирање и регулисање многих екстрацелуларног реакција и процеса који се одвијају у срцу туберкулозе инфламације. Са њиховом помоћом се врши саморегулација обнове и диференцијације мононуклеара, интерцелуларне интеракције се изграде под условима одређеног процеса и регенерације.

Универзални посредник интерцелуларних интеракција је ИЛ-1, циљ за који су лимфоцити, полиморфонуклеарни леукоцити, фибробласти. Ендотелиоцити и други ћелијски елементи. У овом случају секреторна функција плућних макрофага изграђена је на принципима саморегулације, када иста ћелија не обезбеђује само регулаторе екстрацелуларних процеса, већ инхибиторе који блокирају њихову акцију. Секретарне макрофаге у њиховој ултраструктурној организацији знатно се разликују од фагоцита. Они ретко садрже фагозомске вакуоле и секундарне лизозоме, али имају развијене везикуларне апарате и друге ултраструктурне знаке лучења. Посебно добро се изражавају у епителиоидним ћелијама које припадају хиперактивним секреторним макрофагама.

Одређене фазе диференцијације макрофага плућа могу се јасно пратити под светлом, а посебно електронским микроскопом у материјалу бронхоалвеоларне лаваге. Зависно структуралне организацији нуклеуса и цитоплазме међу њима дефинисати младе, не активира и су биосинтетисан мононук-Леари као зрели и фагоцитним макрофаги луче. Младе неактивиране ћелије (пречника 15-18 микрона) обично чине око 1/5 свих макрофагних елемената. Имају заобљено језгро са глатким контурама: цитоплазма је слабо базофилна, не садржи никакве укључке. Под електронским микроскопом у овим ћелијама видљиви су ретки профили цитоплазме мреже и митохондрија, неколико малих гранулума попут лизозома и слободни рибозоми.

Активиране, биосинтетичке макрофаге имају веће величине (пречника од 18-25 микрона), језгро се разликује у валовитим контурама и различитим нуклеолом. Имају базофилну цитоплазму, која садржи развијене дугачке тубуле грануларне цитоплазме мреже и бројне полисоме. Елементи ламеларног комплекса се детектују истовремено у две или три зоне, где се примарни лизозоми акумулирају. Секундарни лизозоми су представљени појединачним укључивањем; Фагосоми се ријетко откривају, што одражава спремност ћелије на фагоцитну функцију.

Пречник матуре макрофага светлости варира у широком опсегу (30-55 микрона), у зависности од активности и функционалне оријентацију ћелија. Највеће величине су карактеристичне за макрофага са израженим структурним карактеристикама фагоцитозе. Површина таквих ћелија формира бројне микро расте и дугу псеудоподију. Овалног или кружног језгра често ацентриц, има таласасте контуре. Значајна количина кондензоване хроматина лежи близу нуклеарног мембране, нуклеолуса мале (1-1,2 микрона). У цитоплазми одређује уграђивањем кратке тубула грануларнији цитоплазматску комплекс мреже, резервоара и вакуолама плоча, фрее рибозоме. Ћелије садрже знатну количину митохондрија, основно (0.5-1 микрона) и средње (1.2-2 микрона), лизозомима, а разликују по величини и број фагосомние вакуолама. Потоњи садржи фрагменте уништених ћелијских елемената и Мицобацтериум туберцулосис ( "нецропхагес", "хемосидерофага"), ламеларне инклузије фосфолипида природе ( "фосфолипофаги") и / или грануле неутралних масти ( "липофаги"), честица прашине, дувански катран, каолин ( "цониопхаге "," Макрофаги пушача ").

У присуству сталног објекта фагоцитозе, мултинуцлеиране макрофаге (више од 70 μм у пречнику) појављују се са пет или више језгара. Типични ћелије страних тела - завршна фаза диференцијације до макрофага фагоцитна функција - дефинисати дио гранулома и гранулација ткива туберкулозним лезија. Макрофаги плућа са израженом секреторном активношћу (25-40 микрона у пречнику) обично немају типичну псеудоподију. Природа површине може се упоређивати са фином чврстом оштрицом. Формирана од бројних, релативно кратких микро-раста. Заобљено или овално језгро садржи малу количину кондензованог хроматина, чисте велике језгре (1,5-2 μм). Транспарентна цитоплазма практично не садржи велике укључке. Кратки канали гранулар цитоплазматско мрежа представљена појединачним профилима, а добро развијена скуп плочастих елемената - бројне вакуолама и везикула са електрон-провидне или осмиопхил садржаја. Исте структуре су детектоване у ектоплазми, где се директно спајају са плазмолемијом. Чак и код пушача са искуством, у којем све фагоцитне ћелије садрже карактеристичне укључеје дуванских катрана. Секретирајуће макрофаге имају мали број секундарних лизозома и појединачне фагазмичне формације, тј. Практично не апсорбују инострани материјал. Макрофаги са ултраструктурним знацима секреторне активности у нормалним условима нису више од 4-8% у бронхо-алвеоларној лаваге. Пошто је функција ових ћелија је повезан са метаболизмом, синтезу и ослобађање у екстрацелуларни средње биолошки активних супстанци постављена, свако кршење механизме специфичне и неспецифичне оловом одбране до повећања њиховог броја, формирање макрофага са повећаним секреторних могућностима - епитхелиоид ћелија. Они чине симпластс или резултира незавршена митотички поделу су трансформисани у карактеристи мултинуцлеатед ћелије Пирогов-Лангханс - финал диференцијације то макрофага секреторне активности.

У зависности од отпора организма, природа акције, процеси услови трансформације микрооколине фагоцитна капацитета или антиген-лучења активности имају своје карактеристике. Показано је да израчунавање релативног процентног садржаја у бронхоалвеоларним морпхофунцтионал типа макрофага (макрофаге дефинитион формула) помагала у диференцијалној дијагнози туберкулозе и других плућних грануломатосис омогућава да се процени ефикасност етиотропиц терапије.

Однос броја активно фагоцитизира и синтетизира макрофаге плућа не само да одражава природу реакције ткива у туберкуларној инфламаторној зони, већ може послужити као индикатор активности патолошког процеса. Проблем потпуности фагоцитозе код туберкулозе такође остаје релевантан. Резултати наших истраживања експерименталног и клиничког материјала показују да исход интеракције између фагоцитозе и узрочног агента зависи од функционалног стања макрофага и биолошких особина микроорганизма.

Стање система површинско активних материја

Адванцес експериментални и теоријски правци у студији плућних површински активних могуће формулисати тренутни разумевање сурфактанта је мултикомпонентна систем као ћелијским и не-ћелијским елементима, структурално-функционалне интегритета која обезбеђује нормалне биомеханике дисања.

До данас, картон одређену количину фактичке материјала, доказује не само значајним могућностима адаптације сурфактанта система у дубоким реструктурирања плућне вентилације и хемодинамике, али такође изразио осетљивост његових компоненти многим неповољних фактора процеса туберкулозе, специфична карактер који се одређује трајања истрајности патогена, таласастом току процеса , дубоке поремећаје микроциркулационог лежаја. Уочена са променама утичу не само формирања зоне жаришта инфекције, али и даљинско активне оперативне делове плућног паренхима. У том смислу, неопходно је да се процени корисност морфолошке и функционалне компоненте различитих површински система, они наглашавају оне промене које се могу користити за дијагнозу поремећаја респираторне функције сурфактантзависимих и благовремено корекцију.

Најранији знаци уништења плућног сурфактанта могу се посматрати у моделским експериментима користећи посебне методе фиксирања плућа. У почетној фази развоја туберкулозних инфламација, они су локални по природи и изражени су углавном у подручјима интраалвеоларног едема. Под електронским микроскопом могуће је посматрати различите фазе ексфолијације и уништавања спољног филма - површинске мембране за едематозну течност. Ове промене се потпуно манифестују у фокусима туберкулозне инфламације, где је материјал уништеног сурфактанта широко препознат у саставу интра-алвеоларних садржаја.

Ове промене у ванћелијској подлози алвеола одвијају се у жариштима различитих бактеријских пнеумонија. У овом случају дио А2. Првенствено у перифокалним алвеолима, врши компензациону производњу површинско активних супстанци. Друга слика се види у респираторним органима уз развој туберкулозе, јер патоген негативно утиче на процесе интрацелуларне синтезе сурфактанта. Дирецт ињецтион оф Мицобацтериум туберцулосис у плућима паса (бушити груди) показало да је прекид од цитоплазми профила мреже посматраних у митохондријама и А2 у првих 15-30 минута; После неколико сати на месту инфекције, алвеолоцити су потпуно уништени. Брзи развој недостатка површинско активних средстава доводи до смањења алвеола и брзе ширења инфламаторног процеса на околне паренхима. У поред кућама алвеоле доминирају мала, млада А2 са појединачним малим секреторних гранулама или великих ћелија са знацима вакуолизација унутарћелијских структура, понекад са потпуно уништен цитоплазми. У тим алвеолоцитима, где постоје развијени елементи цитоплазме мреже и ламеларни комплекс, откривени су гигантски осмиопхилиц плочастих тела (ОПТ). Што указује на уклањање интрацелуларног сурфактанта на површини алвеола одлагањем (инхибицијом).

Математичко моделирање секреторном функције А2 у слободним седишта у плућног паренхима са повећаним функционалном оптерећењем су показали да, упркос повећању густине и обиље зрелих секреционих гранула, резервни потенцијал становништва нису се битније мењале. Успостављено је. Да у условима повећане пермеабилности, развој хипоксије и фиброзних мења мезхалвеолиарних партиције поремећена равнотежа процеса полагања и сазревање заштићеног подручја у доминацији ово друго. Убрзано сазревања ОПТ често доводи до повећања секреторних гранула састављених од матрице супстанце електронима транспарентни, док је садржај осмиопхил површински материјала може бити занемарљиве; плате материал сурфактант лабаво пакује, заузима само 1 / 3-1 / 5 запремина секреторне грануле. Повреда почетних фаза секреције може објаснити појаву значајног броја А2 са вакуумираним ОПТ. Такве ћелије обично имају ултраструктурне знаке деградације (бељење цитоплазматску матрицу едематозног отицање митохондрија, тубула и ламеламе цитоплазматског комплексне мреже) који означава слабљење интрацелуларних процеса генерише сурфактант.

Карактеристично смањење синтезе сурфактанта праћен појавом фосфолипида у цитоплазми гранулама а2 неутралне липиде. Адекватно одраз метаболизма липида у погођеним плућа туберкулозе експерименталних животиња и људи је акумулација у алвеоле и материјала Брон-хоалвеолиарного иригационим липофагов-макрофага (пенастих ћелија) различитог степена зрелости. Паралелно, примећено је значајно повећање садржаја лаваге у неутралним липидима и смањење пропорције укупних фосфолипида.

Један од најранијих знакова деградације сурфактанта у експерименталној и клиничкој респираторне туберкулозе је губитак његове способности да формира мембранских структура носећи материјал. Уместо тога, површина алвеоле у алвеоларни макрофага пхагосомес директно у бронхоалвеоларним материјала може се видети даје у куглице мембрану ( "гигантске слојевити баллс") без карактеристичног тродимензионалног организације. Дубина деструктивних промена у систему сурфактанта такође указује фреквенцијом детекције у испусту дефлационираног А2. Ови подаци су у корелацији са резултатима биохемијских и физичко-хемијских студија плућних тензида.

Узимајући у обзир све откривене карактеристике, да би се карактеризирало стање система површинско активних материја, утврђени су три степена његових кршења: мањи, тешки, широко распрострањени. Овај последњи одражава повећани ризик развоја повишене респираторне инсуфицијенције повишених површинско активним активностима код пацијената са напредним деструктивним облицима болести.

Резултати истраживања показују да су процеси који су повезани са порастом пермеабилности баријера у ваздуху представља основу поремећаја који се јављају у површинском плућном систему код туберкулозе:

• оштећење сурфактанта на површини алвеолара;
• промена метаболизма и оштећења на А2;
• кршење механизама уклањања из алвеола из утрошеног сурфактанта.

Међутим, студије су откриле да је примарни механизам цитолошки подржава функционални капацитети површински систем у измењене плућа туберкулозе упала је пораст броја хипертрофирану А2. Углавном удаљена од специфичног фокуса пулмонарног паренхима.

[11], [12], [13], [14], [15]

Генетски аспекти осетљивости на туберкулозу

Пре него што започнемо анализу тренутног стања истраживања у области механизама антитуберкулозног имунитета и имуногенетике туберкулозе, сматрамо потребним да се задржимо на неким заједничким позицијама.

• Прво, микобактерије, како је познато, умножавају и срушавају углавном у макрофагама. Веома мали подаци (и они су контрадикторни) то сугеришу. Да постоје неки фактори који могу уништити микобактерију екстрацелуларно.
• Друго, не постоје снажни докази да неутрофилни систем фагоцита игра значајну улогу у заштити од туберкулозне инфекције.
• Треће, не постоје јаки докази да антитуберкулозна антитела могу или уништити микобактерију екстрацелуларно или промовисати интрацелуларно уништење у макрофагима или неком другом типу ћелије.
• Четврто - има пуно чињеница које подржавају клаузулу о томе. Да је централна веза имунитета против туберкулозе Т-лимфоцити и да врше свој регулаторни утицај кроз фагоцитни систем.
• Пето - постоји велики број доказа да наследни фактори играју значајну улогу у инфекцији туберкулозе.

Подаци који сведоче о важној улози генетских фактора у осетљивости на туберкулозу код људи су довољно уверљиви. Пре свега ово указује чињеница да се, са изузетно високом стопом инфекције М. Туберцулосис (приближно трећина одрасле популације на планети), болест развија само у малом делу популације. Ово указује и на другачији ниво осетљивости на инфекције у различитим етничким групама и на наслеђивање подложности и отпорности на туберкулозу у породицама са вишеструким случајевима болести. На крају, докази о овој ситуацији су значајно повећана сагласност клинички изражене туберкулозе код монозиготских (идентичних) близанаца у поређењу са дизиготом.

Традиционалне генетске студије код туберкулозе

Улога главног комплекса хистокомпатибилности и НРАМП *

Идентификација гена и њихових алела, чија експресија зависи од осетљивости или отпорности на ТБ, је могуће не само да дубоко продру у темељних механизама имуног система и развој патолошког процеса у туберкулозе, али и приближити стварност, употреба метода генетског куцање и идентификовати међу здравих особа генетички повећан ризик од инфекције туберкулозе, а посебно за превентивне мере, посебно - посебан приступ вакцинацији.

* - макрофагни протеин повезан са природним отпорима је макрофагни протеин повезан са природним отпором.

Постоји знатна експериментални рад који показује улогу бројних генетских система и појединачних гена (Х2, БЦГ1, ТБЦ1, кид ет ал.) У отпорности (осетљивост) на туберкулозе код мишева. Код људи, највише проучава укључују гене главног комплекса гена ткивне подударности (МХЦ) класе ИИ, укључујући комплекс алели породично ХЛА-ДР2 (хуман) открива прилично висок степен асоцијације са повећаном учесталошћу у неколико етнички удаљене једна од друге популација, и алеле ХЛА-ДК утичу на клиничку слику туберкулозе. Недавно су постигнути први успех у анализи повезаности са туберкулозом код људи из НРАМП1 гена. Ови подаци су посебно напоменути јер ген има високу хомологије са селективно изражена у макрофагима НРАМП1 мишји геном (старо име - БЦГ 1, јер контролише подложност М. БовисБЦГ), која несумњиво утиче на подложност интрацелуларне патогене (укључујући укључујући и микобактерије).

Мутације које доводе до губитка функције

Неколико гени су идентификовани, што када промене доводе до потпуног губитка способности да кодирају функционално активног производа ( "нокаут" гена), нарочито пати способност мишева да развију заштитни имуни одговор током инфекције Мицобацтериум. Ово су гени који кодирају ИФН-γ. ИЛ-12, ТНФ-α, као и рецептори ћелија имуног система на ове цитокине. С друге стране, када је "нокаут" гена који кодирају ИЛ-4 и ИЛ-10 при инфекцији туберкулозом није разликује од дивљег (извор) мишева типе ови подаци потврђен на примарној заштитну улогу генетском нивоу у туберкулоза способност имуног система ( пре свега, Т1-лимфоцити) реагују на инфекцију производњом цитокина типа 1, али не и типа 2.

Приказана је примена ових података на микобактеријске инфекције код људи. У веома ретким породицама у којима су деца из веома раног периода имала болести од рецидивних микобактеријских инфекција и салмонелозе. Ултрахигх подложност је због хомозиготних нонцонсервативе мутацијама у генима који кодирају ћелија рецептора за ИФН-и и ИЛ-12, наследила од хетерозиготних родитеља ових мутација; као што се очекивало, уз ово наследство ретких мутација, бракови су били блиско повезани. Међутим, такви груби прекршаји доводе до такве високе подложности инфекцијама, што практично не дозвољава дјетету да опстане дуже од неколико година. И чак у скоро стерилним условима.

Ови исти разлози проузрокују донекле скептичку процену самог приступа симулације животињских инфекција са нокатним мутацијама у геномима који играју примарну улогу у заштити од ових инфекција. Такве мутације доводе до експресије фенотипова који немају шансу да преживе у нормалним условима и биће брзо елиминисани селекцијом. Тако. Мишеви који не изражавају производе МХЦ класе ИИ и стога немају нормалан базен ЦД4 лимфоцита. Након инфекције М. Туберцулосис за кратко време умире од дисеминиране инфекције. Врло сличан ток туберкулозе код људи се примећује с наглашеним падом броја ЦД4 ћелија у касним стадијумима АИДС-а. У решавању проблема генетске одређивања ризичних група и уопште да разуме генетских узрока повећане осетљивости у нормалну расподелу становништва истраживач бави, иако не са најбољима (на основу), али прилично одрживим појединаца. Овај аспект проблема говори у корист коришћења више традиционалних експерименталних модела за генетску анализу, на пример, међурелне разлике у протоку туберкулозе код мишева.

Скрининг генома и претходно непознатих гена осетљивости на туберкулозу

Бацк ин 1950-1960-тих су показала да је наслеђе осетљивости и отпорности на знаке туберкулозе код лабораторијских животиња је сложена, полигенска карактер. У овој ситуацији, пре свега, морате одабрати јасно изражена, "екстремно различите" између осетљиве и отпорне фенотипа животиња или појединцима, који је, карактеристике болести, а затим да испита природу своје баштине. Друго, потребно је узети у обзир да а приори немамо појма о томе. Колико је гена укључено у контролу болести и како се налазе у геному. Зато треба или помоћу генетских техника унапред да смањи генетичке разноврсности у Студији популацији, расцеп испитиваних особина (што је могуће само у експериментима на животињама) или скрининг цео геном коришћењем статистичких метода нису Менделиан и квантитативна генетика, или комбинација ових техника. Након скиннинг методе су развијене коришћењем геномски ПЦР мицросателлите ДНК парцелама и статистичку обраду и тумачење резултата, генетска анализа је почела подложност туберкулозу на новом нивоу.

Наведени приступи су успешно примењени на недавне генетским експериментима на мишевима линеаран две групе истраживача. Група аутора из ЦТРИ заједно са колегама из Центра за проучавање отпора домаћина на МцГилл Университи (Монтреал, Канада) и Роиал Стоцкхолм института спровео прву геномска пројекцију код мишева наследи озбиљност болести узроковане интравенске примене високих доза М. Туберцулосис Х37РВ соју. Као одведени родитељске линије са супротан осетљивошћу на туберкулозу линије А / СН (отпорно) и И / СТ (осетљиве). Цлутцх значајна осетљивост је пронађена у жена са најмање три различита локуса налази на хромозомима 3, 9 и 17. У скорије купловања са локуса у проксималном делу хромозома 9 и централног дела 17 хромозома и показано је да мушкарце. Најјачи пријања на осетљивост наћи место хромозома 9. Друга група истраживача у Сједињеним Америчким Државама одржао пројекцији миша генома одредити природу наслеђивања осетљивост особина М туберцулоса соја Ердман. Комбинација миша сојеви Ц57БЛ / 6Ј (отпоран својој моделу) и Ц3ХеБ / Феј (осетљив) у анализи Ф2 хибрида. Затим потомци БЦ1 локус је мапиран на хромозому 1. Централна контролу озбиљности болести. Након почетног мапирања прецизнији локализација локус је постигнут коришћењем рекомбинацијског анализе и њен утицај на важне фенотипа карактера, као што су тежина плућних лезија грануломатозно ткива, установљено је код мишева бацкцросс (БЦ3 генератион), тј након генетичког диверзитета међу тестираних животиња је значајно смањена помоћу генетских техника. Важно је напоменути да је локус за мапирање. Су означени ССТ1 (подложност туберкулозу 1), иако се налази на хромозому 1, свакако не одговара локус НРАМП1. Ово је доказано како свог положаја на хромозому, и чињеница да су Ц57БЛ / 6 мишеви су осетљиви алел гена БЦГ НРАМП1 али алел отпор М туберцулосис локусу ССТ1.

Објављени у последњих неколико година, подаци о присуству локуса у геному миша, који су у основи утицали на карактер процеса туберкулозе, омогућавају нам да се надамо за значајан напредак у овој области и анализирање генетске осјетљивости код људи. Фантастично брз напредак у анализи генома вероватно ће транзицију из генетике туберкулоза мишјим генетике хуманим туберкулоза је веома брз, јер пуна геном редослед код људи и мишева практично дешифровати.

Интеракција макрофага-микобактерија

Макрофаги играју изузетно важну улогу у заштити од инфекције туберкулозе како у фази препознавања антигена тако иу елиминацији микобактерија.

Након пенетрације микобактерија у плућа, ситуација се може развити у складу са четири главне шеме:

• примарна реакција домаћина може бити довољна да у потпуности елиминише све микобактерије, чиме се елиминише могућност туберкулозе;
• у случају брзог раста и мултипликације микроорганизама, развија се болест позната као примарна туберкулоза;
• са латентном инфекцијом, болест се не развија, али миокобактерије настају у тијелу у тзв. Стању мировања, а њихово присуство се манифестује само као позитивна реакција коже на туберкулин;
• у неким случајевима, микобактерије су у стању да пређу из стања мировања у фазу раста, а латентна инфекција се замењује реактивацијом туберкулозе.

Прва линија одбране од инфекција после Мицобацтериум достигла доњег респираторног путеви су алвеоларни макрофаги. Ове ћелије могу директно потиснути раст бактерија, фагоцитирајући их. Као и да учествују у широком спектру ћелијских одговора добра Туберкулоза имунитету - виа презентацију антигена, стимулација Т лимфоцита акумулације у инфламације итд Важно је напоменути да специфични механизми везивања вирулентних и авирулент сојева Мицобацтериум релативно са фагоцита може варирати ..

Постоји довољно доказа да је процес формирања Вацуоле или фагосома М. Туберцулосис приликом интеракције са мононуклеарних фагоцит посредованог везивања микроорганизама да допуни рецептор (ЦР1, ЦР3, ЦР4). Манозни рецептори или други рецептори на површини ћелије. Интеракција између манозу рецепторе фагоцитарне ћелија и посредован Мицобацтериум, очигледно гликопротеин зида ћелије микобактерија - липоарабиноманнаном.

Цитокини Т-хелпер типе 2 - простагландин Е2 и ИЛ-4 - стимулишу експресију ЦР и МР и ИФН-и, обратно, инхибира експресију и функцију ових рецептора, што доводи до смањења адхезију микобактерија у макрофага. Подаци о учешћу у везивању бактерија са рецепторским ћелијама за протеине сурфактанта настављају да се акумулирају.

Улога ЦД14 молекула (фагоцити маркер) је показано у микобактерије моделу интеракције са микроглиа - резиденти фагоцита можданог ткива. Утврђено је да антитела на ЦД14 спречавају инфекцију микроглиалних ћелија са вирулентним лабораторијским сојом Х37Рв. Пошто ЦД14 молекул не продире кроз ћелијску мембрану и тиме се директно не контактира са цитоплазми, није у стању да пренесе алоне сигналне индукована липопротеина, али захтева цорецеплор за активирање интрацелуларни сигналне путеве. Највероватнији кандидати за такве ко-рецепторе су представници породице рецептора попут Толла. Липопротеини микроорганизма кроз активирање ових рецептора, с једне стране може потенцирати механизме одбране домаћина, с друге стране - преко индукције апоптозе довести до оштећења ткива. Истовремено, апоптоза је способна да инхибира имунски одговор елиминишући ћелије које учествују у имунолошком одговору, чиме се смањује оштећење ткива.

Осим горе наведеног, чини се вјероватно да такозвани рецептори за чишћење играју важну улогу у процесу везивања микобактерија на фагоцитске ћелије. Који се налазе на површини макрофага и имају афинитет за бројне лиганде.

Судбина М. Туберцулосис након фагоцитозе је супресија његовог раста макрофагама. Након уласка у фагосом на патогене бактерије утичу бројни фактори усмјерени на њихово уништење. Такви фактори укључују фагосома фузију са лизозомима, синтезу реактивних кисеоничних радикала и азотних реактивним радикалима, посебно азот оксида. Смрт микобактерија у макрофагима може вршити неколико механизама као резултат комплексних интеракција цитокинима посредованих лимфоцита и фагоцита. Могуће је да је способност микобактерија да избегне токсичне ефекте реактивних кисеоника и азотних радикала кључни корак у транзицији у латентну фазу инфекције. Макрофага способност да инхибирају раст М. Туберцулосис значајно зависи од фазе активације ћелија (најмање делимично) и биланса цитокина (фактора првенствено вероватно пореклом из тромбоцита раста алфа (ТГФ-α) и ИФН-и).

Важна компонента механизма антимикобактеријске активности макрофага је, очигледно, апоптоза (програмирана ћелијска смрт). У моделу М.бовис БЦГ гајења у моноцитима показало се да апоптоза (али не и некроза) макрофага прати смањење преживљавања фагоцитизованих микобактерија.

Улога Т-лимфоцита код антитуберкулозног имунитета

Познато је да су Т-лимфоцити главна компонента стеченог имуности у случајевима инфекције туберкулозом. Имунизација експерименталних животиња са микобактеријским антигеном, као и ток инфекције туберкулозом, праћена је стварањем антиген-специфичних ЦД4 ⁺ и ЦД8 ⁺ лимфоцита .

Недостатак ЦД4 лимфоцита и у мањој мери ЦД8, посматрано у КО мишева гена за ЦД4, ЦД8, МХЦИИ, МХЦИ, као и увођење антитела специфичних за антигена ЦД4 или ЦД8, доводи до значајног смањења отпорности мишева инфекције М. Туберцулосис. Познато је да код пацијената са АИДС-ом, које карактерише недостатак лимфоцита ЦД4 ⁺, обратите пажњу на изузетно висок цхувствителностα туберкулозе. Релативна допринос лимфоцита ЦД4 ⁺ и ЦД8 ⁺ у заштитног имунског одговора може варирати у различитим стадијумима инфекције. Стога, плућа гранулома код мишева инфицираних са М. БовисБЦГ, у раним фазама инфекције (2-3 недеља) превладавају Т лимфоцита ЦД4 ⁺. Ау каснијим фазама је повећан садржај лимфоцита ЦД8 ⁺. Када усвојилац трансфер лимфоцита ЦД8 ⁺, нарочито њихово субпопулација оф ЦД44 ^ХЛ, протектнвнои поседују високу активност. Осим лимфоцита ЦД4 ⁺ и ЦД8 ⁺, други лимфоцита субпопулације, посебно γδ лимфоцита и ЦД4 ⁺ ЦД8 ⁺, нонполиморпхиц-ограничено МХЦ класе ЦД1. Такође изгледа да допринесе заштитног имунитета против туберцулосис. Механизми деловања ефекторске Т лимфоцита своде углавном или на производњу растворљивих фактора (цитокина, хемокина) или цитотоксичности. У микобактеријских инфекција јавља преференцијалну стварање Т1, које карактерише производња цитокина ИФН-и и ТНФ-а. Оба цитокини могу стимулисати макрофага антимикобактеријско активност него. Пре свега, и због заштитно дејство ЦД4. Поред тога, ИФН-γ је у стању да сузбије озбиљност упалних процеса у плућима и тиме смањити озбиљност ТБ инфекције. ТНФ-α је потребан за грануломообразованииа, макрофаге пуну сарадњу и лимфоцита и патронажне ткива из некротичних промена. Уз заштитну ефектом, ТНФ-α поседује "патолошку" ефекат. Њени производи могу довести до грознице, губитка тежине и оштећења ткива - симптома повезаних са ТБ инфекције. Т ћелије нису једини извор ТНФ-а. Његови главни произвођачи су макрофаге. Ефекат ТНФ-а у великој мери одређен ниво производње од друге цитокине тип 1 и 2 код упале. Пожељни услови продукције цитокина и одсуство типа 1 цитокина помоћу типа 2 ТНФ-а има заштитно дејство и за истовремено излаз тип 1 и 2 цитокинима - деструктивна. Пошто, како је горе наведено, пожељно Микобактерије стимулише лимфоците Т1 током микобактеријску инфекцију обично не прати повећање производње ИЛ-4 и ИЛ-5. Истовремено, са озбиљним облицима инфекције, као и њеним каснијим фазама може бити локално и системски повећање производње ИЛ-4 и ИЛ-5. Је повећана производња типа 2 цитокина проузрокују строжије ток ТБ инфекције или последицу, није јасно.

Цитотоксичност против инфицираним циљним ћелијама имају ЦД8 ћелије ⁺ као "нон-класични" лимфоцита ЦД8 ⁺, -рестрицтед молекула на ЦДлб, лимфоцити, ЦД4 ⁺ ЦД8 ⁺, лимфоцити су ЦД4 ⁺. Цитотоксичност валуе патронаге туберкулозом означава смањују цитотоксично активност лимфоцита ЦД8 ⁺ и садржај перфорин ин туберкулозе у односу на здравих донора. Неопходно је да одговори на питање како лизе инфицираним циљним ћелијама може утицати на ток инфекције уколико доводи до смањења стопе узгоја микобактерија који су интрацелуларни паразити или напротив, доприносе изласка из микобактерија-инфициране макрофага и инфекције свих нових ћелија. Подаци С. Стронгер (1997). Чини се да могу да допринесу разумевању овог проблема. Аутори су показали. Да у цитотоксичним лимфоцитима постоје молекули гранулиназе, који има бактерицидно дјеловање на микобактеријама. За гранулизина продирању инфицираним ћелијама захтева излучивање лимфоцита протеина формирају поре у мембрани циљних ћелија. Дакле, подаци непосредног уништења микобактерија (макрофага) прво добијени Т-лимфоцита-Е, а тиме и могућност директног учешћа Т лимфоцита у покровитељством током микобактеријске инфекције.

Регулација имунолошког одговора Т-ћелија

Респонсе Т лимфоцита и производња ефекторских цитокина регулисана цитокинима које производе ћелије презентује антиген, укључујући макрофаге инфициране. ИЛ-12 помера диференцијацију Т-лимфоцита ка формирању ТХЛ ћелија и стимулише продукцију ИФН-и. Инфекција Моусе ИЛ-12 ^% М.бовис БЦГ доводи до прогресивног развоја инфекције, повећане ширење микобактерија и праћено је недостатак грануломообразованииа у плућима. Код мишева, ИЛ-12п40 ^% инфициране са М. Туберцулосис, приметио неконтролисани раст микобактерија, у вези са кршењем и природног отпора и стечена имунитет и због значајног смањења у производњи про-инфламаторних цитокина ИФН-гама и ТНФ-п. Супротно, третман мишева са рекомбинантног ИЛ-12 праћено инфекцијом са М. Туберцулосис Ердманн доводи да повећају отпорност на инфекцију.

ИЛ-10 је регулаторни цитокин који стимулише развој хуморални имунских одговора и многе огромне целуларног имуног одговора. Верује се да је утицај ИЛ-10 на одговор Т-ћелија може бити посредована својом акцијом он макрофагима: ИЛ-10 инхибира презентацију макрофага антигена и инхибира синтезу макрофага упалне ТНФ-а цитокина, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ -12, ГМ-ЦСФ, Г-ЦСФ. ИЛ-10 такође има анти-апоптотички ефекат. Такав распон радњи, чини се, јесте да одреди значајан ефекат ИЛ-10 на интензитету доброг туберкулозе имунитета, али подаци о зависности заштитног имунитета производњом ИЛ-10 је изузетно контрадикторан.

ТГФ-β је јединствени фактор супресије целуларног имунитета. Ниво његове производње корелацији са тежином туберкулозе, и третмана мишева инфицираних са М. Туберцулосис, анти-ТГФ-бета антитела или природних ТГФ-β инхибитори Коригује смањен одговор Т-ћелија.

Треба напоменути да ефекторска улога Т-лимфоцита није ограничена на производњу цитокина и ћелијске цитотоксичности. Други процеси који се јављају након успостављања директног контакта Т-лимфоцита-макрофага и продукције Т-ћелијској хемокина може значајно допринети развоју локалних запаљенских реакција. Последње, последично, нису последица само одговора макрофага и Т-лимфоцита. Неутрофили, еозинофили, фибробасти, епителна и друге ћелије могу бити активни учесници у процесима који се јављају у плућима у случајевима инфекције туберкулозом.

Морфолошке студије процеса формирања гранула, као и резултати утврђивања динамике формирања специфичног одговора Т-ћелија, омогућавају нам, по нашем мишљењу, да идентификују неколико фаза интеракције микобактерија са макроорганизмом. Први карактерише прогресивно множење микобактерија у одсуству специфичног одговора Т-лимфоцита и траје око 2-3 недеље. Други наступа након формирања зрелих Т-лимфоцита и карактерише се стабилизацијом раста микобактерија. По правилу, након тога долази до ступња декомпензације, која се поклапа временом са деструктивизацијом лимфоидних формација и појавом некротичних промена у плућима. Ефекат вакцине може бити због смањења прве фазе одговора.