Перинатална енцефалопатија: узроци и лечење

Неонатална енцефалопатија је клинички синдром оштећене функције мозга код новорођенчади рођених у термину или ускоро током прве недеље живота, који карактерише смањена свест и/или напади, често праћени депресивним дисањем, тонусом и рефлексима. Важан подтип је хипоксично-исхемијска енцефалопатија, која чини значајан део случајева, али не објашњава све узроке. Исправна терминологија је неопходна, јер одређује дијагностички пут, прогнозу и правно обавезујуће закључке у вези са повезаношћу са интрапарталном хипоксијом. [1]

Током протекле две деценије, разумевање узрочности и последица овог синдрома значајно се променило. Извештај заједничке радне групе Америчког колеџа акушера и гинеколога и Америчке академије за педијатрију наглашава вишеструке путеве до повреде мозга и опрез у приписивању кривице акутном интрапарталном догађају. Ово је смањило учесталост нетачних ретроспективних закључака и побољшало квалитет перинаталне неге. [2]

Кључни задаци лекара су брзо препознавање синдрома, процена његове тежине коришћењем модификоване Сарнат скале, утврђивање вероватноће хипоксично-исхемијског порекла на основу комбинације критеријума и идентификација алтернативних узрока који се могу лечити, као што су хипогликемија, сепса, мождани удар и недостатак пиридоксина. Ово одређује благовремено започињање неуропротективне терапије, пре свега терапијске хипотермије. [3]

Модерне стратегије лечења ослањају се на јасне временске прозоре и објективне маркере: податке о гасовима у крви и лактату, ЕЕГ интегрисан по амплитуди, рану магнетну резонанцу и Сарнатову скалу. Правилно усмеравање у центар за хлађење у првим сатима живота може смањити морталитет и тешку инвалидност. [4]

Код према МКБ-10 и МКБ-11

У МКБ-10, хипоксично-исхемијска енцефалопатија новорођенчади је кодирана у блоку П91 „Други поремећаји мозга код новорођенчади“, често као П91.6, са могућим додатним детаљима коришћењем појашњавајућих симбола. Ово је важно за евидентирање морбидитета и прецизно документовање медицинских картона. [5]

МКБ-11 идентификује кодове за хипоксично-исхемијску енцефалопатију као болест нервног система, као и посебан код за варијанту код новорођенчади. Најчешће коришћени кодови су 8Б24 „Хипоксично-исхемијска енцефалопатија“ и КБ04 „Хипоксично-исхемијска енцефалопатија код новорођенчета“. Ова структура наглашава клиничко-етиолошки приступ. [6]

За случајеве хипоксичног оштећења мозга ван неонаталног периода користе се различите категорије, што спречава статистичке и клиничке грешке. Кодирање се увек заснива на старости, контексту и потврђеној етиологији. [7]

У контроверзним ситуацијама, корисно је консултовати тренутне смернице МКБ-11, јер оне дефинишу принципе пост-координације и избор водећег кода, што побољшава тачност формулација дијагнозе. [8]

Епидемиологија

У земљама са високим приходима, инциденца хипоксично-исхемијске енцефалопатије је приближно 1 до 3 случаја на 1000 живорођене деце, са стопама које су се последњих година стабилизовале на око 1,7 на 1000 према великим кохортама. Ово одражава границу смањења постигнуту са тренутним нивоима акушерске и неонаталне неге. [9]

Глобално, терет остаје значајан: у земљама са ниским и средњим приходима, стопе преваленције се у великој мери крећу, од приближно 1,5 до преко 20 на 1000, што одражава варијације у приступу квалитетној перинаталној нези и неонаталној реанимацији. Разлике у дефиницијама и евидентирању такође утичу на процене преваленције. [10]

Подаци из студија о глобалном терету болести показују да је морталитет од неонаталних поремећаја генерално опао између 1990. и 2019. године, али инциденца неонаталне енцефалопатије остаје висока у земљама са сиромашним ресурсима, што подржава приоритет програма за побољшање квалитета акушерске неге. [11]

Чак и уз терапијску хипотермију, учесталост нежељених исхода остаје значајна, па су напори усмерени ка превенцији, стандардизацији ране дијагнозе и истраживању додатних неуропротективних приступа. [12]

Разлози

Етиологија неонаталне енцефалопатије је мултифакторијална. Кључни подтип је хипоксично-исхемијска повреда, повезана са акутном или субакутном хипоксијом и исхемијом током или непосредно пре порођаја, посебно са догађајима као што су абрупција плаценте, испадање пупчане врпце и тешки поремећаји срчаног ритма фетуса. Међутим, значајан део случајева је узрокован другим механизмима. [13]

Алтернативни узроци укључују инфекцију код мајке и новорођенчета, упалу, мождани удар код новорођенчета, интракранијалну хеморагију, тешке метаболичке и електролитске поремећаје, излагање токсичним материјама, недостатак витамина Б6 и наследне метаболичке болести. Идентификација ових фактора је кључна, јер многи захтевају специфичну терапију. [14]

Савремени прегледи наглашавају да термин „перинатална енцефалопатија“ без навођења узрока не би требало да буде коначна дијагноза: прво је прикладан оперативни термин „неонатална енцефалопатија“, а затим следи разјашњење етиологије након прегледа. Овај приступ смањује ризик од погрешног приписивања и побољшава квалитет истраживања. [15]

Да би се успоставила веза са акутним интранаталним хипоксичним догађајем, користи се скуп критеријума: изражена метаболичка ацидоза у гасовима из пупчане врпце, ниски резултати на Апгар скали у десетом минуту, потреба за продуженом реанимацијом, карактеристичне лезије на МРИ и клинички и електрофизиолошки знаци. [16]

Фактори ризика

Мајчински и акушерски фактори ризика укључују прееклампсију, хориоамнионитис, абрупцију плаценте, абнормалности пупчане врпце, продужени тежак порођај, као и интраутерино ограничење раста и интраутерину хипоксију. Ова комбинација фактора повећава вероватноћу неповољног исхода и захтева повећану будност. [17]

Фетални фактори укључују интраутерине инфекције, анемију, мождани удар, конгениталне малформације и генетске метаболичке дефекте. У неким случајевима, васкуларни инциденти код новорођенчета постају примарни узрок, што диктира другачији дијагностички алгоритам. [18]

Организациони фактори - касно препознавање феталног дистреса, одложени почетак реанимације, недостатак или неблаговремени трансфер у центар за хлађење - такође утичу на исход, као што је показано у студијама о квалитету неге. [19]

Коначно, фактори ризика за перзистентне неуролошке исходе укључују тежину Сарнат скале, трајање и тежину поремећаја у позадинској електричној активности мозга према ЕЕГ-у и образац оштећења према МРИ. [20]

Патогенеза

Хипоксично-исхемијска повреда покреће каскаду енергетског дефицита, ексцитотоксичности, оксидативног стреса и упале. Процес се развија у фазама: примарно смањење енергије прати латентна фаза, затим секундарни енергетски отказ, када долази до значајне смрти неурона. Прозор за интервенцију терапијском хипотермијом је у раном периоду. [21]

Морфолошки, доношене бебе имају већу вероватноћу да имају лезије у базалним ганглијама и таламусима, са захваћеношћу задњих екстремитета унутрашњих капсула, или да развију „гранични“ кортикално-субкортикални образац. Тип обрасца је повезан са природом и трајањем хипоксије и корелира са моторичким и когнитивним исходима. [22]

Електрофизиолошки преглед открива поремећаје у позадинској активности са преласком на обрасце ниског напона или „супресије налета“, често са раним нападима. Степен и трајање позадинске депресије у ЕЕГ-у су поуздано повезани са прогнозом, која траје чак и током хипотермије. [23]

На системском нивоу, често је присутно вишеорганско оштећење – миокардна дисфункција, бубрежна инсуфицијенција, коагулопатија – што одражава тежину примарне хипоксије и погоршава церебралну исхемију. Свеобухватна подршка циљних органа је део патогенетске терапије. [24]

Симптоми

Клиничка слика се креће од благе летаргије и хипорефлексије до ступора и коме, респираторног дистреса, апнеје и генерализованих или фокалних напада. Сарнатова скала класификује тежину на благу, умерену и тешку у шест домена, стандардизујући процену и скрининг за хипотермију. [25]

Благи облик обично има повољан исход, али тренутни подаци указују на ризик од латентних когнитивних дефицита, што захтева план праћења и рану интервенцију. Ово говори у прилог пажљивом неуромониторингу чак и са минималним симптомима. [26]

Код умерених и тешких облика, ризици од нападаја, респираторне инсуфицијенције, потребе за интензивном негом и неповољних неуроразвојних исхода су високи, што оправдава што ранији почетак хлађења и ЕЕГ праћења. [27]

Важно је запамтити варијабилност фенотипа код алтернативних етиологија: на пример, код сепсе се додају грозница и хемодинамска нестабилност, док код хипогликемије симптоми могу флуктуирати и бити маскирани као хипоксично оштећење. [28]

Облици и фазе

Сарнатова класификација остаје клинички стандард: процена нивоа свести, спонтане активности, мишићног тонуса, рефлекса, аутономних функција и нападаја. Модификоване скале побољшавају репродуктивност и проширују применљивост у првим сатима живота. [29]

Стадијум помаже у стратификовању ризика, предвиђању исхода и одређивању индикација за хипотермију. Међутим, у доба хлађења, прогностичка вредност чисто клиничке процене је донекле измењена, што захтева интеграцију са ЕЕГ и неуроимаџинг подацима. [30]

У рутинској пракси, скала се допуњава квантитативним електроенцефалографским метрикама и аутоматизованим трендовима позадинске активности, који већ у првих 6-12 сати пружају високу прогностичку тачност. [31]

Фенотипови засновани на МРИ обрасцима оштећења се разликују посебно, јер корелирају са врстом развојних поремећаја и помажу у планирању ране рехабилитације. [32]

Компликације и последице

Акутна фаза може бити праћена нападима, респираторном инсуфицијенцијом, плућном хипертензијом, дисфункцијом миокарда, акутном бубрежном инсуфицијенцијом и коагулопатијом. Ова стања захтевају протоколарно лечење на одељењу интензивне неге новорођенчади. [33]

Дугорочни исходи укључују церебралну парализу, когнитивно оштећење, епилепсију и поремећаје говора и понашања. Тежина Сарната, продужено смањење позадинске активности на ЕЕГ-у и оштећење дубоке сиве масе на МРИ су снажни предиктори лошег исхода. [34]

Чак и деца са благим почетним симптомима могу развити суптилне когнитивне дефиците у предшколском узрасту, што истиче потребу за дугорочним праћењем и раном интервенцијом. [35]

Свеобухватна интердисциплинарна рехабилитација са раном физикалном, радном и логопедском терапијом побољшава функционалне исходе, посебно уз рану идентификацију поремећаја. [36]

Дијагностика

Дијагноза се заснива на клиничком прегледу коришћењем Сарнат скале, подацима о акутном перинаталном догађају, гасовима из пупчане врпце и раним лабораторијским маркерима. Критеријуми за тешку асфиксију укључују низак pH и/или висок базни дефицит током првог сата живота, ниске Апгар резултате након 10 минута и потребу за продуженом реанимацијом. [37]

ЕЕГ интегрисан по амплитуди и/или ЕЕГ пуне скале су индиковани за сву децу са умереном до тешком енцефалопатијом, као и за нападе: они потврђују дијагнозу, идентификују тихе нападе и помажу у прогнози. Дугорочно праћење позадинских и циклуса спавања током првих 24 сата побољшава тачност процене. [38]

Неуроимиџинг игра кључну улогу: рани ултразвук мозга помаже у искључивању већих хеморагија и хидроцефалуса, док МРИ од трећег до петог дана живота открива обрасце оштећења дубоке сиве масе и/или граничних зона, омогућавајући прецизнију прогнозу и план рехабилитације. МР спектроскопија побољшава тачност процене метаболичких оштећења. [39]

Напредно тестирање укључује глукозу, електролите, лактат, амонијак, инфламаторне маркере и хемокултуре ако се сумња на инфекцију, као и скрининг на метаболичке болести ако је клиничка слика атипична или нема знакова хипоксије. Овај алгоритам спречава пропуштање лечивих узрока. [40]

Табела 1. Дијагностички критеријуми и њихови прагови

Компонента	Шта процењујемо?	Прагови и напомене
Гасови у крви	pH, недостатак базе	pH ≤ 7,0 и/или дефицит база ≥ 16 mmol по литру у првом сату живота
Апгар	Поен у десетом минуту	Мање од или једнако 5 поена или потреба за вентилацијом након 10 минута
ЕЕГ, аЕЕГ	Позадинска активност, напади	Нисконапонска или „супресивна“ позадина, електроклинички напади
Неуроимиџинг	МРИ, МР спектроскопија	Лезије базалних ганглија и таламуса и/или граничних зона, промене фосфокреатина
Клиника	Сарнатска скала	Умерен или тежак степен по збиру домена

Диференцијална дијагноза

Неонатална енцефалопатија је синдром, а не симптом хипоксије. Морају се искључити сепса, менингоенцефалитис, тешка хипогликемија, хипокалцемија, хипонатремија, акутни мождани удар код новорођенчета, интрацеребрално крварење, метаболичке болести и недостатак пиридоксина. Утврђивање узрока мења лечење и прогнозу. [41]

Електроенцефалографија и неуроимиџинг помажу у разликовању хипоксичних образаца од можданог удара, хеморагије и упале. Код можданог удара, фокалне промене и латерализација на ЕЕГ-у се чешће откривају, док се код хипоксичних лезија примећују дифузни позадински поремећаји. [42]

Лабораторијски маркери воде претрагу: хипогликемија и хипокалцемија захтевају хитну корекцију, док позитивне културе крви и цереброспиналне течности захтевају антибактеријску терапију. Уколико се сумња на наследне метаболичке дефекте, индикован је опсежан скрининг на органске киселине и ацилкарнитине. [43]

У контроверзним случајевима, динамика ЕЕГ-а и поновљене МРИ је од одлучујућег значаја, јер се неке лезије манифестују касније, посебно код деце након хипотермије. [44]

Лечење

Главни ослонац лечења хипоксично-исхемијске енцефалопатије код доношених и касно превремено рођених беба је терапијска хипотермија: започињање у првих шест сати живота, са циљном температуром од приближно 33,5 степени Целзијуса, и трајањем 72 сата уз контролисано загревање. Ова метода смањује морталитет и тешку инвалидност, према мета-анализама и препорукама. [45]

Критеријуми за избор укључују гестацијску старост од 36 недеља или више, тежину од 1.800 грама, биохемијске знаке тешке асфиксије у првом сату живота и клиничку умерену или тешку енцефалопатију и/или абнормалну позадину према амплитудно интегрисаном ЕЕГ-у. У сумњивим случајевима, одлука се доноси у консултацији са центром за хлађење. [46]

Контрола напада се спроводи према протоколима: фенобарбитал остаје лек прве линије, а затим следе фосфенитоин, леветирацетам и мидазолам, по индикацији. Рандомизована испитивања су показала да је фенобарбитал веома ефикасан као почетна терапија код новорођенчади, иако његов профил нежељених ефеката захтева праћење. Лекови се прекидају пре отпуста ако нема текућих напада или знакова епилепсије. [47]

Интензивна нега обухвата обезбеђивање адекватне вентилације и оксигенације, одржавање нормотермије ван периода хлађења, корекцију глукозе и електролита, опрезну употребу кисеоника под контролом пулсне оксиметрије, хемодинамску подршку и корекцију коагулопатије. Уколико се сумња на инфекцију, одмах се започиње антибактеријска терапија. [48]

Табела 2. Терапеутска хипотермија: кључни параметри

Параметар	Препоруке
Индикације	Умерена или тешка енцефалопатија у ≥ тридесет шест недеља са критеријумима за асфиксију и/или абнормалном позадином према амплитудно интегрисаном ЕЕГ-у
Почетак	У првих шест сати живота, пожељно што је раније могуће
Циљ	Температура је око тридесет три и по степена током седамдесет два сата
Загревање	Споро, око пола степена на сат уз праћење

Табела 3. Лечење нападаја код новорођенчади са енцефалопатијом

Линија	Припрема	Типична учитавајућа доза	Коментари
Прво	Фенобарбитал	двадесет милиграма по килограму интравенозно	Ефикаснији од леветирацетама као почетна терапија према подацима РЦТ-а
Други	Фосфенитоин или леветирацетам	двадесет милиграма по килограму или шездесет милиграма по килограму интравенозно	Избор зависи од коморбидитета, укључујући срчане болести.
Ватростално	Мидазолам, лидокаин и други	Према протоколу одељења	Преглед у сарадњи са неонатологом-неурологом

Табела 4. Подржавајућа нега на одељењу интензивне неге

Смер	Циљ	Белешке
Респираторна подршка	Нормокапнија и адекватна оксигенација	Избегавајте хипероксију, фокусирајте се на пулсну оксиметрију и крвне гасове
Хемодинамика	Стабилан перфузиони притисак	Инотропи према индикацијама, опрезна инфузиона терапија
Метаболизам	Нормогликемија и нормонатремија	Често праћење, рано исправљање прекршаја
Коагулација	Превенција крварења	Праћење тромбоцита и коагулограма, корекција према индикацијама

Табела 5. Шта се тренутно сматра додатком хипотермији

Приступ	Тренутно стање доказа
Адјувантни неуропротектори, ћелијске и друге нове технологије	Активно се истражује, али није рутински; хипотермија остаје стандардна

Превенција

Примарна превенција има за циљ смањење ризика од акутне интранаталне хипоксије: квалитетно вођење трудноће, благовремена дијагноза и лечење инфекција и прееклампсије, праћење раста фетуса, рационално вођење порођаја и спремност за хитне акушерске интервенције. [49]

Секундарна превенција подразумева рано препознавање и упућивање новорођенчади са знацима енцефалопатије у центар са приступом хипотермији и неуромониторингу, са хлађењем које се започиње у првим сатима живота. Стандардизација протокола смањује кашњења и побољшава исходе. [50]

Терцијарна превенција обухвата рано откривање и корекцију фактора који погоршавају исход, као што су хипогликемија, хипокалцемија, анемија, инфекције, као и благовремено започињање рехабилитације и породичне подршке. [51]

Кључни елемент на свим нивоима је обука особља и интердисциплинарна координација између акушера, анестезиолога, неонатолога и неуролога. [52]

Прогноза

Прогноза зависи од почетне тежине према Сарнатовој скали, трајања позадинске ЕЕГ депресије и обрасца лезија на МРИ. Дубоко оштећење сиве масе и дуготрајна неповољна позадина повезани су са високим ризиком од тешких последица. [53]

Терапеутска хипотермија смањује ризик од смрти и тешког инвалидитета, али га не елиминише у потпуности, тако да су рана рехабилитација и динамичко праћење од стране мултидисциплинарног тима кључни. [54]

Аутоматизоване и квантитативне методе ЕЕГ анализе у првим сатима живота показују високу прогностичку тачност и вероватно ће постати стандард за доношење одлука и породичне информације. [55]

Чак и уз повољне ране знаке, неопходно је пратити когнитивне функције и језик у раном детињству, јер се неки дефицити јављају касније. Рана интервенција побољшава образовне и социјалне исходе. [56]

Честа питања

• Да ли су „перинатална енцефалопатија“ и „неонатална енцефалопатија“ иста ствар?

Не. Тренутна пракса препоручује употребу термина „неонатална енцефалопатија“ као синдромске дијагнозе у првој недељи живота, а затим навођење узрока, на пример, „услед хипоксично-исхемијске повреде“. Термин „перинатална енцефалопатија“ без навођења генезе сматра се неинформативним. [57]

• Које је оптимално време за почетак хипотермије?

Што је пре могуће, али не касније од шест сати живота. Трајање: седамдесет два сата са циљном температуром од око тридесет три и по степена и контролисаним загревањем. [58]

• Који антиконвулзивни лек треба прво да изаберем?

Фенобарбитал остаје лек прве линије код новорођенчади, укључујући и оне са хипоксично-исхемијском енцефалопатијом. Ако нису ефикасни, фосфенитоин, леветирацетам и мидазолам се користе према протоколу. [59]

• Који су најнеповољнији знаци на МРИ?

Лезије базалних ганглија, таламуса и задњих екстремитета унутрашњих капсула, посебно у комбинацији са продуженом депресијом ЕЕГ позадине, предвиђају већи ризик од моторичког и когнитивног оштећења.[60]

• Да ли је тачно да благи облици увек пролазе без последица?

Не увек. Недавни подаци показују ризик од суптилних когнитивних и бихејвиоралних проблема, тако да сву децу треба пратити и примити рану интервенцију. [61]