Примарна имунодефицијенција

Примари иммунодефициенци - конгенитални поремећаји имуног система повезан са генетским дефектима једног или више компоненти имунолошког система, наиме, ћелијски и хуморални имунитет, фагоцитоза, комплемента систем. Примарни имдунодефицитарни стања (ЦИД) укључују случај упорних поремећаја зффекторнои крајњу функцију оштећене јединице одликује стабилне и репродуктивним лабораторијским карактеристикама.

Шта је примарна имунодефицијенција?

Клиничка слика стања примарног имунодефицијента карактеришу понављане и хроничне заразне болести, у неким облицима повећана је учесталост алергије, аутоимуних болести и развоја неких малигних тумора. Понекад примарна имунодефицијенција може дуго бити асимптоматска.

Епидемиологија

Генетски дефекти имунолошког система су ретки, према најчешћим проценама, око 1 на 10,000 рођених. Међутим, преваленција различитих облика ПИДС није једнака. Представљање учесталости различитих облика ПИД се упознају са бројним регистара основних имунодефицијенције, што доводи до различитих земаља, па чак и региона. Најчешћа хуморална примарна имунодефицијенција, која је повезана са једноставност дијагнозе и бољи опстанак таквих пацијената. Насупрот томе, у групи тешких комбинованих имуних недостатака, већина пацијената умире у првим месецима живота, често без животне дијагнозе. Примарни имунодефицијенције са другим великим дефектима често има сјајне внеиммунние клинички и лабораторијски маркери који олакшавају дијагностиковање, комбиновану имуно дефицијенције са атаксија-телангиецтазија, Вискотт-Алдрицх синдром, хронична мукокутани кандидијазе.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Узроци примарна имунодефицијенција

Тренутно је дешифровано више од 140 прецизних молекуларно-генетичких дефеката који доводе до трајних имунолошких дисфункција. Дефективни гени су мапирани, придружени абнормални производи и погођене ћелије различитих облика примарне имунодефицијенције су утврђене.

У вези са ограниченом расположивошћу молекуларне генетске дијагнозе примарне имунодефицијенције, фенотипски приступ превладава у свакодневној клиничкој пракси, заснован на вањским имунолошким и клиничким параметрима различитих облика ИДС-а.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Симптоми примарна имунодефицијенција

Упркос изразитој хетерогености клиничких и имунолошких манифестација, могуће је издвојити заједничке особине карактеристичне за све облике примарне имунодефицијенције.

Примарна имунодефицијенција има основну карактеристику - неадекватну осетљивост на инфекције, док друге манифестације имунолошког недостатка; Повећана учесталост алергија и аутоимунских манифестација, као и склоност ка неоплазијама, релативно су мала и изузетно неравномјерна.

Алергијске лезије су потребни за Вискотт-Алдрицх синдром и хипер-ИгЕ синдром и учења са селективним недостатком (атопијског дерматитиса, астме) - јављају у 40%, уз нормалној шеми протока. У просеку, 17% пацијената се јављају алергијске манифестације. Веома значајан за разумевање алергијских реакција опсервације да се алергијске лезије у многим од најтежих облика примарне имунодефицијенције (ИД) одсутни заједно са губитком способности да произведе ИгЕ и развоја хиперсензитивност одложеног типа реакције псеудоаллерги (параллергицхеские) реакцију (токсикодермииа, егзантема у интолеранције дрога и хране ) су могући за све облике ИН, укључујући и најснажније.

Аутоимуни уништење је детектован у 6% болесника, што је много чешће него у нормалном педијатријске популације, али је њихова учесталост је веома неуједначен. Реуматоидни артритис, склеродермоподобни синдром, хемолитичка анемија, аутоимуна ендоцринопатхиес јављају са повећаном учесталошћу у појединим основним имунодефицијенције као што је хронична мукокутани кандидијаза, обичну променљиву имунодефицијенције, селективна ИгА недостатак. Псевдоаутоиммунние лезија (реактивни артритис, инфективни цитопениа, вирусни хепатитис) се могу јавити у било ком облику примарног имунодефицијенције.

Исто важи и за малигне болести, које се јављају са повећаном учесталошћу само са неким облицима примарне имунодефицијенције. Скоро сви случајеви малигних неоплазија обрачунавају атаксију-телангиектазију, Вискотт-Алдрицхов синдром и генерални варијабилни имунски дефицит.

Инфекције које прате примарну имунодефицијенцију имају бројне карактеристичне особине. Карактерише их:

• хронични или рекурентни ток, склоност ка напредовању;
• политопија (вишеструка лезија различитих органа и ткива);
• полиетиолошка (осетљивост на многе патогене у исто време);
• некомплетност пречишћавања организма од патогена или ефекта непотпуног третмана (недостатак нормалне цикличности здравља здравствених болести).

Обрасци

Фенотипска класификација примарне имунодефицијенције:

• синдроми инсуфицијенције антитела (хуморални примарни имунодефицијент):
• углавном ћелијски (лимфоидни) недостаци имунитета;
• синдроми тешког комбинованог имунског дефицита (СЦИД),
• дефекти фагоцитозе;
• дефицит комплемента;
• примарна имунодефицијенција (ПИДЦ) која је повезана са другим већим недостацима (остали јасно одређени ПИДЦ).

[14],

Дијагностика примарна имунодефицијенција

Примарна имунодефицијенција има карактеристичан скуп клиничких и анамнестичких знакова, који омогућавају да се сумња у неки облик примарног имунолошког дефекта.

Превладавајућа примарна имунодефицијенција Т-ћелија

• Рани почетак, заостајање у физичком развоју.
• Кандидиаза у устима.
• Исушење коже, ретка коса.
• Продужена дијареја.
• Опортунистичких инфекција: Пнеурноцистис царини, ЦМВ инфекција изазвана Епстеин-Барр вирус (лимфопролиферативни синдром), пост-вакцинације системска БЦГ инфекције, изражена кандидијазе.
• Реакције графт-версус-хост (ГВХД).
• Абнормалности костију: недостатак аденозин деаминазе, патуљасти услед кратких екстремитета.
• Хепатоспленомегалија (синдром мајчине)
• Малигне неоплазме

Превладавајућа примарна имунодефицијенција Б-ћелија

• Почетак болести након нестанка из циркулације мајчиних антитела.
• Понављане респираторне инфекције: узроковане грам-позитивним или грам-негативним бактеријама, микоплазма; отитис медиа, мастоидитис, хронични синуситис, бронхопнеумонија и лобарена пнеумонија, бронхиектазија, плућни инфилтрати, грануломи (општи променљиви имуни недостаци); пнеумонија узрокована Пнеумоцистис царинии (Кс-везани хипер-ИгМ синдром).
• Лезије дигестивног система: синдроми малабсорпције, болести изазване Гиардиа Цриптоспоридиа (Кс-везани хипер-ИгМ синдром), Цампилобацтер; холангитис (Кс-линкед хипер-ИгМ синдром спленомегалија (ЦВИД, Кс-линкед хипер-ИгМ синдром); нодуларни лимфоидну хиперплазија, илеитис, колитис (ЦВИД).
• Мускулоскелетни: артритис (бактеријски, микоплаземски, неинфективни), дерматомиозитис или фасциитис узроковани ентеровирусима (Кс-везана агаммаглобулинемија).
• ЦНС лезије: монингоенцефалитис изазван ентеровирусом.
• Остали знаци: лимфаденопатија која погађа абдоминалне, грудне лимфне чворове (ОВИН); неутропенија.

Дефекти фагоцитозе

• Рани почетак болести.
• Болести узроковане грам-позитивним и грам-негативним бактеријама, каталазе-позитивним организмима (хронична грануломатозна болест).
• Стапхилоцоццус, Серралиа марцесценс, Клебсиелла, Буркхоидериа цепациа, Ноцардиа.
• Лезије коже (себороични дерматитис, импетиго) запаљење слободних влакана без гнезде (дефект адхезије леукоцита).
• Касније, пролапс пупчане врпце (дефект адхезије леукоцита).
• Лимфни чворови (гнојни лимфаденитис) (хипер-ИгЕ-ситзцр)
• Болести респираторног система: плућа, апсцеси, пнеуматологија (хипер-ИгЕ-синдром).
• Оштећење усне шупљине (периодонтитис, чиреви, апсцеси)
• Болести гастроинтестиналног тракта: Црохнова болест, опструкција антралног дела желуца, апсцеса јетре.
• Лезија костију: остеомиелитис.
• Болести уринарног тракта: ометање бешике.

Дефекти комплемента

• Почетак болести у било којој доби.
• Повећана осетљивост на инфекције због недостатка Ц1к, Ц1р / Ц1с, Ц4, Ц2, Ц3 (стрептококне, неиссеријалне заразне болести); Ц5-Ц9 (неиссериалне заразне болести), фактор Д (поновљене заразне болести); фактор Б, фактор И, правилнидине (неиссеријалне заразне болести).
• Рхеуматоидни поремећаји (најчешће са недостатком раних компоненти.
• Системски лупус еритематозус, дисцоид лупус еритематозус, дерматомиозитис, склеродерма, васкулитис, повезани недостатак мембранопролиферативни гломерулонефритис: Ц1к, Ц1Р / Ц1С, Ц4, Ц2; Ц6 и Ц7 (ретко) (системски еритематозни лупус); Ц3, фактор Ф (гломерулонефритис).
• Недостатак инхибитора Ц1-естеразе (ангиоедем, системски еритематозни лупус).

Лабораторијско истраживање

Лабораторијска дијагноза примарне имунодефицијенције захтева комбиновану употребу широко коришћених метода за процену имунитета, као и комплексне скупе студије, обично доступне само специјализираним центрима за истраживање.

У раним 80-имовима прошлог века, Л.В. Ковалчук и А.Н. Цхередеев је издвојио тестове за процену имунолошког система и предложио да их назову тестовима нивоа 1. То укључује:

• Клинички преглед крви:
• истраживање серумске концентрације имуноглобулина М, Г, А; тест за инфекцију ХИВ-ом (додато касније због развоја пандемије ХИВ-а).

Одређивање пренаглашена улога серумским концентрацијама ИгМ, ИгГ, ИгА (укупно) у дијагнози стања, као што је примарна имунодефицијенције. Заједно, ове студије до 70% када су водећи за дијагнозу. Истовремено, релативно низак садржај информације одређивање подкласе ИгГ. Потпуни губитак појединих подкласа скоро не догоди, али релативни пад у њиховом уделу наћи на разним клиничким условима, укључујући удаљена од симптома имунодефицијентних држава. Деепер имунитет Б-ћелија процена може захтевати одређивање одговора антитела на вакцину (дифтерија-тетанус или пнеумококног вакцине) одређивање ИгГ ин витро синтезу у културама периферних лимфоцита након стимулације митогенима и присуство анти-ЦД40 и лимфокина проучава пролиферативни одговор ин витро Б ћелије на анти-ЦД40 и ИЛ-4.

Проширени програм процене имунитета укључује цитофлуорометрично одређивање ЦД-антигена лимфоцита периферне крви код пацијената са примарном имунодефицијенцијом:

• Т ћелије (ЦД3)
• Т-хелперов (CD4)
• Т-убице (ЦД8)
• НК ћелије (ЦД16 / ЦД56)
• Б-лимфоцити (ЦД19.20);
• Т-ћелијска меморија (ЦД45РО).

[15], [16], [17]

Третман примарна имунодефицијенција

Примарна имунодефицијенција најчешће се детектује код деце, обично већ у раном детињству. Неки облици примарног имунодефицијенције (нпр селективна ИгА недостатицхност) знатног дела пацијената добро компензира, тако да најпре могу детектовати код одраслих као позадина клиничким манифестацијама иу облику случајних налаза. Нажалост, примарна имунодефицијенције изузетно опасне слабо терапији те значајан, ау неким нозологије претежан део ових пацијената не преживи до зрелости и остаје познат првенствено педијатара (тешку комбиновану имуно дефицијенција, атаксија-телангиектазија, Вискотт-Алдрицх синдром, хипер-ИгЕ синдром, итд.). Ипак, напредак у лечењу и у неким случајевима други индивидуални фактори доводе до тога да све већи број пацијената чак и са тешком основном имунодефицијенције опстали до одраслог доба.

Примарна имунодефицијенција се третира у позадини коришћења метода изолације (дисоцијације) пацијената са изворима инфекције. Неопходан степен дисоцијације варира од абак- торијалног (гннообиолошког) блока до одељења општег начина, у зависности од облика примарне имунодефицијенције. Током компензације су потребне имуни квар и не акутних инфективних манифестације у већини облика примарне имунодефицијенције строге рестриктивне мере: деца морају да иду у школу и учествују у стручним играма, укључујући и спорта. Истовремено, веома је важно образовати их непушаче, а не да их подвргавају пасивном пушењу, а много мање на употребу дрога. Изузетно је важно за тоалет коже и мукозне мембране, широку примјену физичких метода супресије инфекције.

Примарни пацијенти имунодефицијенције са свим облицима тешког недостатка укупних антитела и тешког ћелијског имуним системом не могу вакцинисати живим вакцинама против дечје парализе, малих богиња, заушке, рубеола, варичеле, туберкулозе услед ризика од развоја инфекција вакцине. Паралитик полиомијелитис хронични енцефалитис, задржано ослобађање полиовирусе описано више пута за насумично, ознаке живих вакцина таквих пацијената. У кућном окружењу таквих пацијената, такође је неопходно користити само инактивирану полио вакцину. Опсервације деце инфицираних ХИВ-ом показале су да код ћелија ЦД4 изнад 200 у μЛ, употреба живих вакцина је безбедна. Ипак, деца са примарном имунодефицијенцијом нису способна да одговоре на антитела, тако да су покушаји да их вакцинишу неефикасни. Употреба живих вакцина безбедно дефицита у селективном ИгА, мукокутани кандидијазе код болесника са примарним имунодефицијенције нетакнута ћелија имунитета другим антигенима, ако дефекти фагоцитоза (осим БЦГ вакцина) и допуњују. Пацијенти са довољном одговор антитела (нпр ИгГ недостатак поткласе, атаксија-телангиецтазија) се могу администрирати инактивирани вакцину.

Општи принципи антимикробне терапије код пацијената са примарним имунодефицијенције су: Рана примена антибиотика широког спектра или сулфонамиде комбиноване са претњом инфекције; рана промена лијека са његовом неефикасношћу, али дугорочна (до 3-4 недеље или више) апликација са позитивним ефектом одређене дроге; широко парентерално, интравенозно и интрамускуларно давање лијекова; и истовремено антифунгална, према индикацијама, антимикобактеријских, антивирусна и антипротозоалним средњих трајања антимикробна терапија за болеснике са примарном имунодефицијенције у зависности од клиничких манифестација и подношљивост дуготрајног третмана може бити, целог живота; периодични или анти-рецуррент или епизодни. Антивирусна терапија се успешно користи у многим имунодефицијенцијама. У грипа користи амантадин, инхибитори римантадина и неураминидазе, занамивир и оселтамивир. Када епизоде озбиљних болести Херпес симплекс, варичела зостер прописати ацикловир, а параинфлуенце и респираторни синцитијални вирус инфекција - рибавирин. За лечење озбиљне епизоде инфекције са моллусцум цонтагиосум-ом, може се користити локална администрација цидофовир. Пре превентивног рецепта антибиотика се препоручује пре стоматолошких и хируршких интервенција. Дугорочна профилактичке антибиотике користе у имунодефицијенције синдромима са брзим развојем инфективних компликација у комплемента недостатке, у спленецтомизед пацијената са Вискотт-Алдрицх синдром, тешка фагоцитарне недостатака као код пацијената са дефицитом антитела развијања инфекције, иако замене имуноглобулина терапије. Најчешће прописана амоксицилин или диклоксацилин 0.5 и 1.0 г по дану: другој прилично ефикасно плана на основу пријема азитромицина у дневној дози од 5 мг / кг, али не више од 250 мг, који дат у једном кораку, прва три узастопна дана сваке 2 нед. Препоручена профилаксу Пнеумоцистис пнеумоније (патогена Пнеумоцистис царинии или јиравеци) Када дугорочни примарни или секундарни Т ћелијски имунодефицијенције, уколико се ниво ЦД4 лимфоцита падне испод 200 ћелија / мл код деце испод 5 година, најмање 500 ћелија / мл од 2 до 5 године, мање од 750 ћелија / μл од 1 године до 2 године и мање од 1500 ћелија / мм за децу до 1 године. Се обавља профилакса триметопримсулфометаксозолом брзину од 160 мг / м2 телесне површине триметоприм или 750 мг / м2 и сулфометаксозолу дан. Дневна доза је подијељена у 2 дозе и дати прве три дана сваке недеље.

Корекција имунолошког дефекта (имунокоррекција) може се постићи само коришћењем посебних метода лечења. Методе имунокорекције могу се поделити у 3 групе:

1. Имунореконструктсииа - то јест, враћање имунитета, по правилу, трансплантација живих полипотентних хематопоетских матичних ћелија
2. Субститутивна терапија - замена недостајућих фактора имуности.
3. Имуномодулаторна терапија је ефекат имунолошког статуса организма који је поремећен регулаторним механизмима помоћу имуномодулатора лекова способних да стимулишу или инхибирају имунитет и цијелу или појединачне компоненте.

Методе имунореверзије заснивају се углавном на трансплантацији коштане сржи или матичним ћелијама које потичу из крви пупчане врпце.

Сврха трансплантације коштане сржи код пацијената са примарном имунодефицијенцијом је да пацијенту добије нормалне хематопоетске ћелије које могу исправити генетски дефект имуног система.

Од првих трансплантација коштане сржи код болесника са примарним имунодефицијенције у свету, 1968. Су били више него 800 таквих трансплантација једино СЦИД пацијената преживело око 80% прималаца ХЛА-идентичног коштане сржи нефрактсинированного и 55% прималаца хаплоидентицал коштане сржи осиромашеним Т ћелија. Поред СЦИД Боне Марров Трансплант добила 45 пацијената са синдромом Омеина преживео 75% пацијената који примају ХЛА-идентичног коштане сржи донатора Сибс и 41% пацијената који примају ХЛА-идентичног коштану срж. Су преживели ас 40 од 56 пацијената је примало БМТ Кс-везан хипер-ИгМ-синдром (мањак ЦД40 лиганда).

Најчешћа варијанта супституционе терапије код пацијената са примарном имунодефицијенцијом је употреба алогеног имуноглобулина. На почетку, имуноглобулини су створени за интрамускуларну ињекцију, а последњих година је примјена имуноглобулина за интравенозну примјену постала доминантна. Ови препарати не садрже баластне протеине, високу концентрацију, омогућавајући лако и брзо достигне потребан ниво ИгГ код пацијента релативно безболно, сигурно у хеморагијске синдрома, имају нормалан полуживот ИгГ, ретко изазвати нежељена дејства. Значајан недостатак је висок трошак и сложена технологија за припрему ових лекова. У иностранству су се широко примењивале методе споро подводних инфузија од 10-16% имуноглобулина, првобитно развијених за интрамускуларну ињекцију; слични препарати не треба да садрже мерзиолат. Примарна имунодефицијенција, у којој је назначена терапија имуноглобулином, је наведена у наставку.

Примарне имунодефицијенције, у којима је назначена терапија имуноглобулином

• Синдром недостатка антитела
• Кс-везана и аутосомална рецесивна атамаглобулинемија.
• ОВИН, који укључује недостатак ИЦОС-а, Бафф рецептора, ЦД19, ТАЦИ.
• Хипер ИгМ синдром (Кс-везани и аутосомни рецесивни облици).
• Прелазна инфузија хипогамаглобулинемија.
• Недостатак ИгГ подкласа са или без ИгА дефицита.
• Недостатак антитела на нормалним нивоима имуноглобулина
• Комбинована примарна имунодефицијенција