Релаксанти мишића

Миорелаксаната (МП) - Овај лек који релак стриатед (добровољно) мишиће и користе се за стварање вештачке миоплегии из анестезиологије и интензивне неге. На почетку његове употребе, релаксанти мишића су названи кураре-лике лекови. Ово је због чињенице да је први мишићни релаксант - тубокурарни хлорид главни алкалоидни тубуларни кураре. Први подаци о Цураре продро у Европу пре више од 400 година, након повратка Колумба експедиције из Америке, где је амерички Индијанци користе Цураре за подмазивање стрела у стрељаштву. Године 1935, Краљ је изолован из кураре његов главни природни алкалоид - тубокурарин. За први пут тубокуранина хлорид је коришћен у клиници јануара 23, 1942 у Монтреалу Хомеопатски болнице др Харолд Гриффитх и његов становник Енид Јохнсон током операције слепог црева 20-годишњи водоинсталатер. Овај моменат био је револуционар за анестезиологију. То је са наступа у арсеналу медицинског средства амбуланта за опуштање мишића има брз развој, који га је дозвољено да достигне висину од данас и спроведе хируршких интервенција на свим органима у пацијената свих старосних доби, од новорођенчади периода-дегенерације. Употреба мишићних релаксанса омогућила је стварање концепта мултикомпонентне анестезије, што је омогућило одржавање високог степена сигурности пацијента током операције и анестезије. Уобичајено се верује да је од овог тренутка она анестезиологија почела да постоји као независна специјалност.

Постоји много разлика међу мишићним релаксантима, али у начелу се могу груписати према механизму деловања, брзини почетка ефекта, трајању акције.

Најчешће, релаксанти мишића су подељени у зависности од механизма њихове акције на две велике групе: деполаризирајуће и не деполаризују или конкурентне.

По пореклу и хемијској структури, нелеполаризујући релаксанти могу се поделити у 4 категорије:

• природно порекло (тубокурин хлорид, метокурин, алкоронијум - тренутно се не користи у Русији);
• стероиди (панкуронијум бромид, кумулативни бромид, пиперцурониум бромиде, роцурониум бромиде);
• бензилизокинолини (атрацуриум безилат, цисатрацуриум безилат, мивакурија хлорид, доксакурија хлорид);
• други (галамин - тренутно се не примењује).

Пре више од 20 година, Џон Саваресе релаксантима подељена у зависности од трајања њиховог дејства на дугорочном лековима (почетак акције након 4-6 минута после ињекције, почетак опоравка неуромускулаторних блока (НМБ) у 40-60 мин), просечно трајање деловања (почетак деловања - 2-3 мин, почевши рецовери - 20-30 мин), кратког домета (почетак деловања - 1-2 мин, 8-10 мин након реконституције) и ултракратких ацтион (почетак деловања - 40-50 секунди, опоравак након 4-6 мин) .

Класификација релаксанта мишића према механизму и трајању деловања:

• деполаризујуће релаксанте:
• ултрасхорт деловање (суксаметазон хлорид);
• не-деполаризујући релаксанти:
• краткотрајно дјеловање (мивацуриа хлорид);
• просечно трајање деловања (атрацуриум безилат, вецуронијум бромид, роцурониум бромиде, цисатрацуриум безилат);
• дуготрајно деловање (пипекуронијум бромид, панкуронијум бромид, тубокурарни хлорид).

[1], [2], [3], [4], [5],

Релаксанти мишића: место у терапији

Тренутно је могуће идентификовати главне индикације за употребу МП у анестезиологији (не говоримо о индикацијама за њихову употребу у интензивној њези):

• рељеф интубације трахеја;
• спречавање рефлексне активности добровољних мишића током операције и анестезије;
• олакшавање имплементације вентилације;
• могућност адекватно обављање хируршких операција (верхнеабдоминалних и торакалне), ендоскопски процедуре (бронхоскопија, лапароскопија ет ал.), манипулацију костију и лигамената;
• стварање потпуне имобилизације у микрохируршким операцијама; спречавање тресања са вештачком хипотермијом;
• смањење потребе за анестетским агенсима. Избор МП-а у великој мери зависи од периода опште анестезије: индукције, одржавања и опоравка.

Индукција

Стопа појаве ефекта и настали услови за интубацију углавном се користе за одређивање избора МП током индукције. Такође је потребно узети у обзир трајање поступка и потребну дубину миоплегије, као и статус пацијента - анатомске карактеристике, стање циркулације.

Релаксанти мишића за индукцију треба да имају брзи почетак. Саксаметонски хлорид у овом погледу остаје непрекидан, али његова употреба ограничена је бројним нежељеним ефектима. У многим аспектима то је замењено роцурониум бромидом - с његовом употребом, интубација трахеја се може извести крајем првог минута. Отхер нон-деполаришућег релаксантима мишића (мивацуриум хлорид, векуронијум бромид, атракуријум безилат и цисатракуријум бесилат) омогућавају интубирамо трахеје 2-3 мин, у погодном индукционог техником такође обезбеђује оптималне услове за сигурну интубацији. Дугог дејства мишића релаксантима (Панцурониум бромид и пипекуронииа бромид) није рационално користити интубацију.

Одржавање анестезије

При избору МП-а за одржавање блока важни су фактори као што су очекивано трајање операције и НМБ, његова предвидљивост, техника која се користи за опуштање.

Последња два фактора у великој мери одређују способност СГБ током анестезије. Ефекат МП не зависи од начина примјене (инфузије или болуса), али уз инфузију средњег трајања МП обезбеђују глатку моплегију и предвидљивост ефекта.

На кратко време трајања акције мивацуриум хлорида се користи у хируршке процедуре које захтевају затварање спонтаног дисања за кратко време (нпр, ендоскопска хирургија), посебно у амбулантним условима и једног дана болнице, или током операција, када је термин операције је тешко предвидети.

Апплицатион МП Просјечно трајање (векуронијум бромид, рокуронијум, атракуријум безилат и цисатракуријум бесилат) миоплегии постиже ефикасна, нарочито када континуирана инфузија током операција веома различитих трајања. Употреба дугог дејства МП (тубокурарин хлорида, Панцурониум бромиде анд пипекуронииа бромид) оправдан током дугих операција, као и у случају намерног и познате транзиције у раном постоперативном периоду о продуженом механичком вентилацијом.

Код пацијената са оштећеном функцијом јетре и бубрега, рационалније је користити мишићне релаксанте са метаболизмом независним од органа (атрацуриум безилат и цисатрацуриум безилат).

Опоравак

Период опоравка је најопаснији због развоја компликација услед увођења МП (резидуална цураризација и понављање). Најчешће се јављају након употребе МП са дуготрајним деловањем. Тако је инциденца постоперативних компликација плућа у истим групама пацијената са МП са дуготрајним дејством била 16,9% у поређењу са средњим трајањем од 5,4% МП. Стога, кориштење ове друге обично прати и гладнији период опоравка.

Поновна појава повезана са обављањем декураризације са неостигмином је најчешће потребна приликом употребе дугог МП. Поред тога, треба напоменути да коришћење самог неостигмина може довести до развоја озбиљних нежељених ефеката.

У време кориштења МП, потребно је узети у обзир трошкове лијекова. Не улазећи у детаљну анализу фармакоекономије МП и врло добро зна да не само и не толико цена одређује праве трошкове у лечењу пацијената, треба напоменути да је цена ултра лека СУКСАМЕТХОНИУМ хлорида и посланик Продужена акција је знатно нижа од миорелаксаната кратком и средњем трајања.

У закључку представљамо препоруке једног од водећих стручњака из области истраживања МП Др. Ј. Виби-Могенсен по избору посланика:

• интубација трахеја:
  • сукаметхониум цхлориде;
  • роцурониум бромиде;
• процедуре непознатог трајања:
  •  мивакуриа хлорид;
• врло кратке процедуре (мање од 30 мин)
  • операције у којима треба избегавати употребу антихолинестеразних лекова:
  • мивакуриа хлорид;
• операције средњег трајања (30-60 мин):
  • сваки МП средњег трајања;
• дугорочне операције (више од 60 мин):
  • цис-тетрациклин бесилат;
  • један од посланика просјечног трајања акције;
• пацијенти са кардиоваскуларним обољењима:
  • сукцинимид бромид или цис-тетрациклин бесилат;
• пацијенти са обољењем јетре и / или бубрега:
  • цис-тетрациклин бесилат;
  • Бесилате аттрацтион;
• у случајевима када је неопходно избјећи отпуштање хистамина (на примјер, са алергијама или бронхијалном астмом):
  • цис-тетрациклин бесилат;
  • сукцинат бромид;
  • роцурониум бромиде.

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Да би се представио механизам деловања мишићних релаксанса, неопходно је размотрити механизам неуромускуларне проводљивости (НЛМ), који је детаљно описао Бовман.

Типичан моторни неурон укључује тело ћелије са лако препознатљивим језгром, многим дендритима и једним миелинираним аксоном. Свака грана аксона се завршава на једном мишићном влакну, формирајући неуромускуларну синапсе. То је живац мембрана затварање и мишићна влакна (пресинаптичко опна и мотор крај плоча са никотиноцхувствителними холиноретсепторами) одвојени синаптичке међућелијску течна композиција расцепа испуњен приближава да крвне плазме. Пресинаптичко терминал мембрана је неуросецретори апарат, након чега у саркоплазматског пречнику вакуолама од око 50 нм садржан неуротрансмитера ацетилхолина (Ацх). Заузврат, никотин осјетљиви холинергични рецептори постсинаптичне мембране имају висок афинитет за АЦх.

Цхолине и ацетат су неопходни за синтезу АЦх. Они улазе у вакуол из отпадне екстрацелуларне течности и затим се чувају у митохондријама у облику ацетилцоензима-А. Остали молекули који се користе за синтезу и складиштење АКС-а синтетишу се у телу ћелије и транспортују до краја живца. Главни ензим који катализује синтезу АКС на крају нерва је холин-О-ацетилтрансфераза. Вакуоле се налазе у троугластим низовима, а врх садржи загађени део мембране, познат као активна зона. Тачке вакуумског пражњења налазе се на обе стране ових активних зона, поравнане тачно дуж супротних рамена - кривине на постсинаптичној мембрани. Пост-синаптички рецептори су концентрисани само на овим раменима.

Савремено разумевање физиологије НРМ потврђује квантну теорију. Као одговор на долазни импулс нерва, калцијумски канали реагују на отпорност на напетост, а калцијумови иони брзо улазе у крај живца, повезујући се са камилодулином. Комплекс калцијума и калмодулина узрокује интеракцију везикула са нервном ендемембраном, што доводи до ослобађања АКС у синаптички пукотине.

Брза промена стимулације захтева да нерв повећа количину АЦх (процес познат као мобилизација). Мобилизација укључује транспорт холина, синтезу ацетилцоензима-А и кретање вацуола до места ослобађања. У нормалним условима, живци могу да мобилишу посредника (у овом случају - АЦ) довољно брзо да замене ону која је остварена као резултат претходног преноса.

Ослобођени АКС прелази синапсе и веже се на холиноретсепторе постсинаптичке мембране. Ови рецептори се састоје од 5 подјединица, од којих 2 (а-подјединица) могу да везују АКС молекуле и садрже места за његово везивање. Формирање комплекса АКС и рецептора доводи до конформацијских промена у придруженом специфичном протеину, због чега се отварају канали катиона. Преко њих се у ћелију крећу јони натријума и калцијума, а јони калија из ћелије, постоји електрични потенцијал који се преноси у суседну мишићну ћелију. Ако овај потенцијал премаши потребан праг за суседни мишић, појави се акциони потенцијал који пролази кроз мембрану мишићног влакна и покреће процес контракције. У овом случају долази до синаптичке деполаризације.

Акционог потенцијала пропагира дуж моторног плочу мишићних ћелијске мембране и систем такозваних Т-тубула, што доводи у отвореним натријумових канала и калцијум ослобађање настаје из саркоплазматског ретикулум. Овај ослобођени калцијум узрокује интеракцију контрактилних протеина актина и миозина, а контракција мишићних влакана се јавља.

Количина контракције мишића не зависи од узбуђења нерва и величине акционог потенцијала (процес је познат као "све или ништа"), али зависи од броја мишићних влакана укључених у процес контракције. У нормалним условима, количина ослобођених АКС и постсинаптичних рецептора знатно премашује праг потребан за контракцију мишића.

АХ у милисекундама прекинут у вези са уништавањем његовог ацетилхолинестеразе (то се зове специфична или труе, холинестеразе) до холин и сирћетне киселине. Ацетилхолинестеразе се налази у синаптичке пукотине на постсинаптичким мембране прегиба и увек присутан у синапси. После уништавање са комплексом рецептора Ацх а други под утицајем биодеградатион ацетилхолинестеразе јонских канала су затворене, реполаризацију јавља а постсинаптички мембрана опорави своју способност да одговори на следећи болус ацетилхолина. Влакно мишића престанком распростирања акционог потенцијала натријумових канала у мишићном влакну су затворене, калцијум тече натраг у саркоплазматског мрежу и мишића опушта.

Механизам дејства нису деполаришућег нервномисицне агенси за блокирање је да они имају афинитет за рецепторе ацетилхолина и такмичити за њих са АХ (због чега се називају конкурентна), спречавање њен приступ рецептора. Као резултат утицаја моторног крајњој плочи привремено губи способност да деполаризација и мишићних влакана да се смањи (тако да ови нон-деполаришућег мишићне релаксанте се зове). Дакле, у присуству мобилизације предајника тубокурарин хлорид успорава, ослобађање Ацх није у могућности да обезбеди стопу улазних команди (подстицаја) - као резултат мишићне реакције смањује или зауставља.

Терминатион НМБ изазвана нису деполаришућег миорелаксаната може убрзати применом антицхолинестерасес (неостигмин метил сулфат) које су холинестеразе блокирања, што доводи до акумулације Ацх.

Миопаралитички ефекат деполаризације мишићних релаксанса је због чињенице да они дјелују на синапсе као што је АКС због структурне сличности са њом, што доводи до деполаризације синапсе. Због тога се зову деполаризација. Међутим, пошто деполаризујуће релаксанте мишића се одмах не уклањају из рецептора и не хидролизују ацетилхолинестераза, блокирају приступ АКС рецепторима и тиме смањују осетљивост терминалне плоче на АКС. Ова релативно стабилна деполаризација прати релаксација мишићног влакна. У овом случају, реполаризација терминалне плоче није могућа док деполаризујући мишићни релаксант није повезан са холинорецепторима синапсе. Употреба антихолинестеразних средстава са таквим блоком је неефикасна, јер Акумулација АХ ће само побољшати деполаризацију. Деполаризујући релаксанте мишића брзо се раздваја псеудохолинестеразом крвног серума, тако да немају друге антидоте осим свеже крви или свеже замрзнуте плазме.

Овакав СЛЕ, заснован на деполаризацији синапсе, назива се прва фаза деполаризационог блока. Међутим, у свим случајевима, чак један давање деполаришућег миорелаксаната, да не помињемо администрацију поновљених доза на ЕНДПЛАТЕ такве промене детецтед узроковане почетном деполаришућег блокаде која потом довести до развоја блокаде типа нондеполаризинг. Ово је тзв. Друга фаза акције (према старом терминологији - "двоструки блок") деполаризирајућих релаксаната мишића. Механизам друге фазе деловања остаје једна од мистерија фармакологије. Друга фаза деловања може се елиминисати помоћу антихолинестеразних лекова и отежана са нондеполаризирајућим релаксантима мишића.

За карактеризацију НМБ релаксантима се користе при употреби таквих индикатора као и почетак акције (време од давања до краја пуног блока), трајање (време трајања комплетног блока) и опоравак период (вријеме до 95% за опоравак неуромускуларне проводљивости). Тачна оцена ових карактеристика се врши на основу микрографских студија са електричном стимулацијом и у великој мјери зависи од дозе мишићног релаксанта.

Клинички, почетак дејства је време кроз које се интубација трахеја може изводити у угодним условима; трајање блока је време кроз које је потребна наредна доза мишићног релаксанта да би се продужила ефикасна миооплегија; период опоравка је време када се трахеја може екстраховати и пацијент ће бити у стању да се адекватно самостално проветри.

Да би се оценила јачина мишића релаксанта, уведена је вредност "ефективне дозе", ЕД95. Потребна је доза МП за 95% потискивање контрактилног одговора мишића на додиру на палићу као одговор на иритацију улнара. За интубацију трахеје обично се користи 2 или чак 3 ЕД95.

Фармаколошки ефекти деполаризирајућих релаксора мишића

Једини представник групе деполаризујућих мишићних релаксаната је суксаметонијум хлорид. То је и једини ЈИЦ ултрасхортне акције.

Ефективне дозе релаксантних мишића

Лек	ЕДг5, мг / кг (одрасли)	Препоручене дозе за интубацију, мг / кг
Панцурониум бромиде	0.067	0.06-0.08
Тубокурарин хлорид	0.48	0.5
Хекса бромид	0.043	0.1
Аттрацтион бесилате	0.21	0.4-0.6
Мивакуриа хлорид	0.05	0.07
Цис-тетрациклин бесилат	0.305	0.2
Рикуронијум бромид	0.29	0,15
Сукаметхониум цхлориде	1-2	0.6

Релаксација скелетних мишића је главни фармаколошки ефекат овог лека. Миорелаксируусо дејство, изазвано суксаметонијум хлоридом, карактерише се следећим: и комплетан НМБ се јавља у року од 30-40 секунди. Трајање блокаде је прилично кратко, обично 4-6 минута;

• Прва фаза деполаризационог блока праћена је конвулзивним трзањем и контракцијама мишића, који почињу од тренутка њиховог увођења и нестају након око 40 секунди. Вероватно је ова појава повезана са истовременом деполаризацијом већине неуромускуларних синапса. Фибрилација мишића може проузроковати низ негативних посљедица за пацијента, те се стога за њихово превенцију користе (са већим или мањим успјехом) различите методе превенције. Најчешће је то претходно уношење малих доза недеполаризирајућих релаксаната (тзв. Прецураризација). Главни негативни ефекти фибрилације мишића су следеће две карактеристике лекова ове групе:
  • појава постоперативног бола у мишићима код пацијената;
  • након примене деполаризације мишићних релаксанса, долази до ослобађања калијума, који, уз почетну хиперкалемију, може довести до озбиљних компликација до срчаних застоја;
  • развој друге фазе акције (развој јединице која није деполаризована) може се манифестовати непредвидљивим продужавањем блока;
  • прекомерно продужење блока се такође примећује квалитативним или квантитативним недостатком псеудохолинестеразе, ензима који уништава суксаметонијум хлорид у организму. Ова патологија се јавља код 1 од 3.000 пацијената. Концентрација псеудоцхолинестерасе може смањити током трудноће, болести јетре и за деловање неких лекова (неостигмин метил сулфат, циклофосфамид, мехлоретамин, триметафан). Осим што утиче на контрактилност скелетних мишића сксамететија, хлорид узрокује друге фармаколошке ефекте.

Деполаризујући релаксанти могу повећати интраокуларни притисак. Стога, треба их опрезно користити код пацијената са глаукомом, а код пацијената са пенетрационим ранама, очима треба избјегавати кад год је то могуће.

Увод СУКСАМЕТХОНИУМ хлорид може изазвати појаву малигна хипертермија - акутна хиперметаболиц синдромом први пут описан 1960. Сматрало се да се развија услед прекомерног отпуштања јона калцијума из саркоплазматског ретикулума, који је праћен мишићном ригидности и повећане производње топлоте. Основа за израду малигна хипертермија генетски дефекти ослобађање калцијумових канала имају аутозомно доминантни природу. Као директан подстицај провоцирају патолошки процес може деловати деполиарузуиусцхие тип релаксантима СУКСАМЕТХОНИУМ хлорида и неке инхалациона анестетика.

Сукаметхониум цхлориде стимулише не само Н-холинергичке рецепторе неуромускуларне синапсе, већ и холинергичке рецепторе других органа и ткива. Ово је нарочито евидентно у његовом дејству на ЦАС у виду повећања или смањења крвног притиска и срчане фреквенције. Метаболит суксаметонијум хлорид, сукцинилмонохолин, стимулише М-холиноретсепторски синоатријални чвор, који узрокује брадикардију. Понекад суксаметонијум хлорид узрокује нодуларну брадикардију и вентрикуларне ектопијске ритме.

Сукаметхониум цхлориде чешће од других мишићних релаксанса помиње се у литератури у вези са појавом случајева анафилаксе. Верује се да може деловати као прави алерген и изазвати стварање антигена у људском телу. Нарочито је доказано присуство ИгЕ антитела (ИгЕ-имуноглобулина класе Е) у кватернарне амонијумске групе молекула суксаметонијевог хлорида.

Фармаколошки ефекти нондеполаризирајућих релаксора мишића

Недеполаризирају се краткотрајни, средњи и дуготрајни релаксанти мишића. Тренутно, најчешће у клиничкој пракси, користе се лекови серије стероида и бензилизокинолина. Ефекат мишићног релаксанта негеполаризујућих мишићних релаксанса карактерише следеће:

• спорији у поређењу са суксаметонијум хлоридом, почетак ХМБ: у року од 1-5 мин, у зависности од врсте лека и његове дозе;
• знатно трајање НМБ-а, што премашује трајање деполаризирајућих дрога. Трајање активности је од 12 до 60 минута и зависи углавном од врсте дрога;
• за разлику од деполаризирајућих блокатора, примена ЛС недеполаризујуће серије није праћена фибрилацијом мишића и, као резултат, постоперативним болом мишића и ослобађањем калијума;
• крај ХМБ-а са његовим потпуним опоравком може се убрзати применом антихолинестеразних лекова (неостигмине метил сулфат). Овај процес се назива декураризација - обнављање неуромускуларне функције применом инхибитора холинестеразе;
• један од недостатака најнизеполаризујућих мишићних релаксанса је већа или мања кумулација свих лекова ове групе, што резултира лошим предвидјеним повећањем трајања блока;
• Још један значајан недостатак ових лекова је зависност карактеристика индукованог ХМБ на функцију јетре и / или бубрега у вези са механизмима њихове елиминације. Код пацијената са оштећеним функцијама ових органа, трајање блока и посебно опоравак НРМ може знатно повећати;
• Употреба не-деполаризујућих мишићних релаксанса може бити праћена феноменом резидуалне кваризације, тј. Продужење ССЦ након рестаурације НРМ. Овај феномен, који значајно компликује курс анестезије, повезан је са следећим механизмом.

Када опоравља НМП број постсинаптичког холинергичне рецептора много већи од броја потребног за обнављање мишићну активност. Дакле, чак и на нормалним стопама респираторног снаге, капацитета плућа, глава тест да стоји 5 секунди и других класичних тестова указују потпуну престанак НМБ, до 70-80% рецептора може ипак бити заузет не-деполаришућег миорелаксаната, задржавајући тако способност да поново развоју НМБ . Према томе, клинички и молекуларни опоравак НРМ није исти. Клинички то може бити 100%, али 70% рецептора постсинаптичког мембране тако заузимају молекуле МП, и мада је потпуно успостављање клинички, и даље није на молекуларном нивоу. Така релаксантима Просечно трајање много брже фрее рецептор на молекуларном нивоу, у поређењу са дуго-делујући лек. Развој толеранције са акционим МП приметио тек када се користе у интензивне терапије за њихову дугорочно (преко неколико дана) примењује континуирано.

Недеполаризујући релаксанти мишића имају и друге фармаколошке ефекте у организму.

Баш као и суксаметонски хлорид, они могу стимулисати ослобађање хистамина. Овај ефекат може бити повезан са два основна механизма. Прва, прилично ретка, захваљујући развоју имунолошке реакције (анафилактичка). У овом случају, антиген-МП се везује за специфичне имуноглобулине (Иг), обично ИгЕ, који је фиксиран на површини мастоцита, и стимулише ослобађање ендогених вазоактивних супстанци. Комплементарна каскада није укључена у исто време. Поред хистамина, ендогене вазоактивне супстанце укључују протеазе, оксидативне ензиме, аденозин, триптазу и хепарин. Као екстремна манифестација развија се анафилактички шок као одговор на то. Истовремено проузрокована ових агенаса миокарда депресије, вазодилатације, оштар пораст капиларне пермеабилности и коронарне артерије спазам је узрок дубоке хипотензије и чак срчаног застоја. Имунолошка реакција обично се посматра ако је раније овај релаксант мишића примењен пацијенту и, последично, производња антигена је већ стимулисана.

Ослобађање хистамина у току примене не-деполаризирајућег МП је углавном повезано са другим механизмом - директним хемијским ефектом лекова на мастоците без ангажовања у интеракцији површинске Иг (анафилактоидне реакције). За то није потребна прелиминарна сензибилизација.

Међу свим узроцима алергијских реакција у општој анестезији МП су на 1. Месту: 70% свих алергијских реакција у анестезиологији су повезане са МП. Велики мултицентрична анализа тешких алергијских реакција на анестезију у Француској показало је да су реакције које угрожавају живот јављају са фреквенцијом од око 1: 3500 до 1: 10 000 анестезију (обично 1: 3500), а половина њих су узроковане имунолошким реакцијама и хемијске пола.

У исто време, 72% имунолошких реакција је примећено код жена и 28% код мушкараца, а 70% ових реакција је повезано са увођењем МП. У већини случајева (43% случајева) изазвати имунолошке реакције био СУКСАМЕТХОНИУМ хлорида, 37% је повезано са давањем векуронијум бромид, 6,8% - увођење атракуријум безилат и 0,13% - Панцурониум бромиде.

Практично сви релаксанти мишића могу имати мање или више утицаја на циркулаторни систем. Хемодинамички поремећаји у употреби различитих МП могу имати следеће разлоге:

• ганглионски блок - депресија ширења пулса у симпатичном ганглију и вазодилатација артериола са артеријском хипертензијом и редукцијом срчаног удара (тубоцурарине цхлориде);
• мускарински рецепторски блок - ваголитичка дејства са смањењем срчаног удара (панкурониум бромиде, роцурониум бромиде);
• вагомиметични ефекат - повећан откуцај срца и аритмија (суксаметонииа цхлориде);
• блокада норепинефринске ресинтезе у симпатичном синапсу и миокардију са повећаним срчаним стресом (панкуронијум бромид, вецуронијум бромид);
• ослобађање хистамина (суксаметазон хлорид, тубокурин хлорид, мијавурија хлорид, атрацуриум безилат).

Фармакокинетика

Сви кватернарни деривати амонијака, који укључују нондеполаризирајуће релаксанте мишића, слабо се апсорбују у дигестивни тракт, али довољно од мишићног ткива. Брз ефекат се постиже са / на путу администрирања, што је главна у пракси анестезије. Врло ретко је примена суксаметонијум хлорида у / м или испод језика. У овом случају почетак своје акције продужава се 3-4 пута у односу на ИВ. Из системског циркулације, релаксанти мишића морају проћи кроз вањске просторе до места дјеловања. Ово је повезано са одређеним закашњењем брзине развоја њиховог миопаралитичког ефекта, што је дефинитивно ограничење кватернарних деривата амонијума у случају хитне интубације.

Миорелакантс се брзо дистрибуирају органима и ткивима тела. Пошто релаксанти мишића врше свој ефекат углавном у подручју неуромускуларних синапса, израчунавање њихове дозе првенствено се базира на мишићној маси, а не на укупној телесној тежини. Стога, код гојазних пацијената, предозирање је чешће опасно, а код леђених пацијената - неадекватна доза.

Сукаметхониум цхлориде се карактерише најбржим почетком деловања (од 1 до 1,5 минута), што се објашњава својим растворљивошћу у малом масти. Међу не-деполаризирајућим посланика, роцурониум бромиде (1-2 мин) има највећу стопу развоја ефекта. Ово је због брзог постизања равнотеже између концентрације лекова у плазми и постсинаптичким рецепторима, што осигурава брзи развој ХМБ-а.

У телу, СУКСАМЕТХОНИУМ хлорид псеудоцхолинестерасе брзо хидролизују у серуму холин и ћилибарна киселина, са којим је повезан екстремно кратко трајање дејства овог лека (6-8 мин). Метаболизам је поремећен хипотермијом и псеудохолинестеразним недостатком. Разлог за овај недостатак може бити наследни фактори: 2% пацијената, један од два алела гена може бити патолошки псеудоцхолинестерасе који се протеже трајање ефекта до 20-30 минута, а један за 3000 утврдио повреду оба алела, што доводи до НМБ може трајати до 6 -8 сати. Штавише, псеудоцхолинестерасе активност редукција може посматрати у болести јетре, трудноће, хипотироидизам, бубрега и вештачко циркулацију. У овим случајевима, трајање лека такође се повећава.

Стопа метаболизма мивацуриа хлорида, као и суксаметонијум хлорида, углавном зависи од активности плаземске холинестеразе. То нам омогућава да претпоставимо да мишићни релаксанси нису кумулирани у телу. Као резултат метаболизма формирају се кватернарни моноестер, кватернарни алкохол и дикарбоксилна киселина. Само мала количина активних лекова се излучује непромењеном у урину и жучи. Мивакурија хлорид се састоји од три стереоизомера: транс-транса и цис-транса, чинећи око 94% његове потенцијале и цис-цис изомера. Фармакокинетика два главна изомера (транс-транс и цис-транс) мивацуриум хлорида састоји у чињеници да имају веома високи клиренс (53 и 92 мл / мин / кг) и нижу запремину расподеле (0,1 и 0,3 л / кг), тако да је Т1 / 2 од ових два изомера око 2 минута. Цис-цис изомер има мање од 0.1 пута потенције два друга изомера, има ниску запремину дистрибуције (0,3 Л / кг) и низак клиренс (само 4,2 мл / мин / кг), у вези са којим Т1 / 2 је 55 минута, али, по правилу, не крши карактеристике јединице.

Вецурониум бромиде се у великој мери метаболише у јетри формирањем активног метаболита - 5-хидроки-роуквицурониум. Међутим, чак и уз поновну администрацију, акумулација лекова није примећена. Вецурониум бромиде се односи на МП са средњим трајањем.

Фармакокинетика атракуријум безилат је јединствен због природе његовог метаболизма: под физиолошким условима (температура нормално тело и пХ) у телу атракуријум безилат молекула подлеже спонтаној самоуништења механизам биоразградње без ензима учешћа, тако да је Т1 / 2 је око 20 мин. Овај механизам спонтане биодеградације лекова познат је као елиминација Хофмана. Хемијска структура атракуријум безилат обухвата естарска група, тако око 6% ПМ подвргава хидролизу естра. Пошто је елиминација атракуријум безилат је генерално органонезависимим процес његове фармакокинетичке параметре не разликују се здравих и код пацијената са инсуфицијенцијом и бубрежном инсуфицијенцијом. Стога, Т1 / 2 на здравим пацијентима и пацијентима у терминалним фазама јетре или бубрежном инсуфицијенцијом је редом 19.9, 22.3 и 20.1 мин.

Треба напоменути да атрацуриум безилат треба чувати на температури од 2 до 8 ° Ц. На собној температури, складиштење сваког месеца смањује снагу лекова у вези са елиминацијом Хофманн-а за 5-10%.

Ниједан од формираних метаболита не блокира неуромускуларно деловање. У исто време, један од њих, лауданозин, када се примењује у врло високим дозама пацовима и псима, има конвулзивну активност. Међутим, код људи, концентрација лауданозина, чак и уз много месеци инфузије, била је 3 пута нижа од прага за развој конвулзија. Конвулзивни ефекти лауданозина могу бити од клиничког значаја када се користе превисоко високе дозе или код пацијената са хепатичном инсуфицијенцијом, метаболизира се у јетри.

Цисатрацуриум безилат је један од 10 изомера атрацуриума (11-цис-11'-цис-изомер). Стога, у организму цисатрацуриум безилата такође је подвргнуто Хофмановој независаној организацији елиминацији. Фармакокинетички параметри су у суштини слични онима код атразуријевог безилата. Будући да је ово моћнији релаксант мишића него атрацуриум безилат, примењује се у мањим дозама, па се зато лауданозин производи у мањим количинама.

Око 10% панкуронијум бромида и пи-процурониум бромида се метаболишу у јетри. Један од метаболита панкуронијум бромида и пипекуронијум бромида (3-хидроксипанцуронијум и 3-хидроксипипекуронијум) има приближно половину активности првобитног лека. Ово може бити један од разлога за кумулативни ефекат ових лекова и њихов продужени миопаралитни ефекат.

Процеси елиминације (метаболизам и излучивање) многих МП су повезани са функционалним стањем јетре и бубрега. Тешко оштећење јетре може да одложи елиминацију таквих лекова као што је веуронијум бромид и роцурониум бромиде, повећавајући њихов Т1 / 2. Бубрези су главни начин излучивања панкуронијум бромида и пипекуронијум бромида. Постојеће болести јетре и бубрега такође треба узети у обзир приликом употребе суксаметонијевог хлорида. Средства за изборе за ове болести су атрацуриум безилат и цисатрацуриум безилат због карактеристичне елиминације независне од органа.

Контраиндикације и упозорења

Апсолутне контраиндикације на употребу МП када се користе током вентилације анестезијског ручног рада, поред познате преосетљивости на лекове, бр. Уочене су релативне контраиндикације за употребу суксаметонијум хлорида. Не можете:

• пацијенти са повредама ока;
• са болестима који узрокују повећање интракранијалног притиска;
• са недостатком плазма холинестеразе;
• са тешким опеклинама;
• са трауматичном параплегијом или повредама кичмене мождине;
• у условима који су повезани са ризиком од малигне хипертермије (конгенитална и дистрофична миотонија, Дуцхенне мишићна дистрофија);
• пацијенти са високим нивоима калијума у плазми и ризиком од срчаних аритмија и срчаног застоја;
• деца.

Многи фактори могу утицати на карактеристике БМС-а. Осим тога, код многих болести, посебно нервног система и мишића, реакција на администрацију МП такође може значајно да варира.

Именовања МП деца има одређене разлике у вези са оба карактеристикама развоја неуромускуларне синапси у првим месецима живота, и са особености фармакокинетичке МП (повећање обима дистрибуције и елиминације дрога успоравања).

У трудноћи суксаметонииа хлорид треба користити са опрезом, јер поновљене ињекције лекова, као и могуће присуство атипичне псеудохолинестеразе у феталној плазми може изазвати озбиљну инхибицију НРМ.

Употреба суксаметонијевог хлорида код старијих пацијената нема значајних разлика од других старосних категорија одраслих.

[6], [7], [8]

Толеранција и нежељени ефекти

Генерално, толеранција МП зависи од таквих особина лекова као што је присуство кардиоваскуларних ефеката, способност ослобађања хистамина или узрок анафилаксе, способност кумулације, могућност прекидања блока.

Хистаминолиберација и анафилакса. Верује се да се у просеку анестезиолог може састати са озбиљним хистаминским одговором једном годишње, али се мање често изазива хемијским изазивањем отпуштања хистаминских реакција.

По правилу, реакција на ослобађање хистамина након примене МП је ограничена на кожну реакцију, иако ове манифестације могу бити много озбиљније. Обично, ове реакције манифестују црвенило коже лица и дојке, а мање чешће је изузетак из уртикарије. Такве запажене компликације као што су појављивање тешке артеријске хипотензије, развој ларинго-и бронхоспазма, су ретки. Најчешће се описују када се користе суксаметонски хлорид и тубокурарни хлорид.

У учесталости хистамина ефекта неуромускуларна блокатори могу се организовати према следећем редоследу величине: СУКСАМЕТХОНИУМ хлорида> тубокурарин хлорида> мивацуриум хлоридом> атракуријум безилат. Фолловед имају приближно једнак капацитет да гистаминолибератсии векуронијум бромид, Панцурониум бромиде, пипекуронииа бромид, цисатракуријум бесилат и рокуронијум. На ово морамо додати да се у главном тиче анафилактоидних реакција. Што се тиче правих анафилактичких реакција, они су прилично ретко одређени, а најопаснији су суксаметонијум хлорид и векуронијум бромид.

Можда је најважнија ствар за анестезиолог је питање како да се избегну или смање ефекте хистамина користећи МП. Код пацијената са историјом алергије треба да се користи миорелаксаната који не изазивају значајну ослобађања хистамина (векуронијум бромид, рокуронијум, цисатракуријум бесилат, Панцурониум бромид и пипекуронииа бромид). За спречавање ефекта хистамина препоручују се следеће мере:

• укључивање у премедикацију Х1 и Х2 антагониста, и ако је потребно, кортикостероиди;
• увођење МП-а могуће у централну вену;
• брзо увођење дроге;
• узгој лекова;
• прање система помоћу изотоничног раствора након сваке МП ињекције;
• Спречавање мешања МП у једном шприцу са другим фармаколошким лековима.

Употреба ових једноставних техника за било коју анестезију може драматично смањити број случајева реакција хистамина у клиници, чак и код пацијената са алергијском анамнезијом.

Веома ретка, мање предвидљива и смртоносна компликација суксаметонијум хлорида је малигна хипертермија. То је готово 7 пута чешће код деце него код одраслих. Синдром карактерише брз раст телесне температуре, значајно повећање потрошње кисеоника и производња угљен-диоксида. Уз развој малигне хипертермије, препоручује се брзо охладити тијело, удахнути 100% кисеоника и контролисати ацидозу. Дантролен има одлучујућу улогу у лечењу синдрома малигне хипертермије. Лек блокира ослобађање калцијумових јона из саркоплазмичног ретикулума, смањује тонус мишића и производњу топлоте. У иностранству, у последње две деценије, дошло је до значајног смањења инциденце смртних случајева у развоју малигне хипертермије, која је повезана са употребом дантролена.

Осим алергијских и хипертермичких реакција, суксаметазон хлорид има низ других нежељених ефеката који ограничавају његову употребу. То су болови у мишићима, хиперкалемија, повећани интраокуларни притисак, повећана ИЦП, кардиоваскуларни ефекти. С тим у вези, постоје контраиндикације за његову употребу.

У великој мјери сигурност кориштења МП током анестезије може се обезбиједити праћењем НРМ.

Интеракција

МП се увек користи у облику различитих комбинација са другим фармаколошким агенсима и никада се не користи у чистој форми. Они пружају једину компоненту опште анестезије - миоплегиа.

Повољне комбинације

Све инхалацију анестетици у различитим степенима потенцирају степен НМБ изазвану како деполаришућег и не-деполаришућег агената. Овај ефекат је мање изражен у оксидном динитрогену. Халотхане унит узрокује издужење 20% и енфлуран и изофлуран - 30%. У том смислу, употреба инхалационих анестетика као компоненту анестетик мора одговарајућег смањења дозе као у МП интубација (уколико инхалациона анестезија користи за индукцију) и подржавање када се ординирају болус или континуираном инфузијом МП брзину прорачуна. Када се користе инхалацијски анестетици, дозе МП се углавном смањују за 20-40%.

Сматра се да употреба кетамина за анестезију такође узрокује потенциацију ефеката нондеполаризације МП.

Према томе, такве комбинације могу смањити дозе посланика и тако смањити ризик од могућих нежељених ефеката и трошкова ових средстава.

[9], [10], [11], [12], [13]

Комбинације које захтевају посебну пажњу

Инхибиторе холинестеразе (неостигмин метилсулфат) се користе за декураризатсии помоћу нондеполаризинг МП, али су значајно продужити прву фазу деполаришућег блок. Стога је њихова употреба оправдана само у другој фази деполаризационог блока. Треба напоменути да се то ради у изузетним случајевима због опасности понављања. Рекураризатсииа - поновљена парализа скелетних мишића, продубљивање резидуалног ефекта МП под утицајем нежељених фактора након рестаурације адекватног независног дисања и тона скелетних мишића. Најчешћи разлог за понављање је употреба антихолинестеразних лекова.

Треба напоменути да се уз употребу метил-изосулфатног неостигмина за деизуру, поред ризика од настанка рецидива, може доћи и до великог броја озбиљних споредних ефеката, као што су:

• брадикардија;
• повећана секрета;
• стимулација глатких мишића:
  • перисталтис црева;
  • бронхоспазам;
• мучнина и повраћање;
• централни ефекти.

Многи антибиотици могу ометати механизам НМП и потенцирати ХМБ приликом употребе МП. Најјача дејства имају полимиксин, који блокира ионске канале рецептора ацетилхолина. Аминогликозиди смањују осетљивост постсинаптичне мембране на АКС. Тобрамицин може имати директан утицај на мишиће. Слична дејства такође поседују такви антибиотици као линомицин и клиндамицин. У том погледу, кад год је то могуће, требају се избјећи рецепти наведених антибиотика непосредно прије или током операције, умјесто кориштења других лијекова ове групе.

Треба имати на уму да ХМБ потенцира следеће лекове:

• антиаритмици (калцијум-антагонисти, кинидин, прокаинамид, пропранолол, лидокаин);
• кардиоваскуларни лекови (нитроглицерин - само утиче на ефекте панкуронијум бромида);
• диуретици (фуросемид и, евентуално, тиазидни диуретици и манитол);
• локални анестетици;
• магнезијум сулфат и литијум карбонат.

Насупрот томе, у случају продужене претходне употребе антиконвулзивних лекова, фенитона или карбамазепина, ефекат нондеполаризирајућих посланика је ослабљен.

[14], [15], [16], [17]

Нежељене комбинације

Пошто су релаксанти мишића слабе киселине, могу се појавити хемијске интеракције када се мешају са алкалним растворима. Таква интеракција се јавља када се мишићни шприц и хипнотици убризгавају у један шприца тиопенталног натријума, што често узрокује депресију циркулације крви.

У том смислу, не мешајте релаксанте мишића са било којим другим лековима, осим препоручених растварача. Штавише, пре и после администрације мишићног релаксанта, неопходно је испирати иглу или каналу неутралним растворима.