Миорелаксанси

Мишићни релаксанти (МР) су лекови који опуштају попречно-пругасте (вољне) мишиће и користе се за стварање вештачке миоплегије у анестезиологији и реанимацији. На почетку своје употребе, мишићни релаксанти су називани лековима сличним курару. То је због чињенице да је први мишићни релаксант - тубокурарин хлорид главни алкалоид тубуларног курареа. Прве информације о курареу продрле су у Европу пре више од 400 година након повратка Колумбове експедиције из Америке, где су амерички Индијанци користили кураре за подмазивање врхова стрела приликом гађања луком. Године 1935, Кинг је изоловао из курареа његов главни природни алкалоид - тубокурарин. Тубокурарин хлорид је први пут употребљен у клиници 23. јануара 1942. године, у Монтреалској хомеопатској болници, од стране др Харолда Грифита и његове резиденткиње Енид Џонсон током апендектомије на двадесетогодишњем водоинсталатеру. Ово је био револуционарни тренутак за анестезиологију. Управо са појавом мишићних релаксаната у арсеналу медицинских средстава, хирургија је доживела брз развој, што јој је омогућило да достигне данашње висине и да обавља хируршке интервенције на свим органима код пацијената свих узраста, почев од неонаталног периода. Управо је употреба мишићних релаксаната омогућила стварање концепта вишекомпонентне анестезије, што је омогућило одржавање високог нивоа безбедности пацијената током операције и анестезије. Општеприхваћено је да је од овог тренутка анестезиологија почела да постоји као самостална специјалност.

Постоје многе разлике међу мишићним релаксантима, али у принципу се могу груписати према механизму деловања, брзини почетка ефекта и трајању деловања.

Најчешће се мишићни релаксанти деле у две велике групе у зависности од механизма деловања: деполаризујући и недеполаризујући, или конкурентни.

На основу њиховог порекла и хемијске структуре, недеполаризујући релаксанти могу се поделити у 4 категорије:

• природног порекла (тубокурарин хлорид, метокурин, алкуронијум - тренутно се не користе у Русији);
• стероиди (панкуронијум бромид, векуронијум бромид, пипекуронијум бромид, рокуронијум бромид);
• бензилизохинолини (атракуријум безилат, цисатракуријум безилат, мивакуријум хлорид, доксакуријум хлорид);
• други (галамин - тренутно се не користи).

Пре више од 20 година, Џон Саварезе је поделио мишићне релаксанте у зависности од трајања њиховог дејства на лекове дугог дејства (почетак дејства 4-6 минута након примене, почетак опоравка неуромускуларне блокаде (НМБ) после 40-60 минута), средњег дејства (почетак дејства - 2-3 минута, почетак опоравка - 20-30 минута), кратког дејства (почетак дејства - 1-2 минута, опоравак после 8-10 минута) и ултракратког дејства (почетак дејства - 40-50 секунди, опоравак после 4-6 минута).

Класификација мишићних релаксаната према механизму и трајању деловања:

• деполаризујући релаксанти:
• ултра-кратко дејство (суксаметонијум хлорид);
• недеполаризујући мишићни релаксанти:
• краткотрајно дејство (мивакуријум хлорид);
• средње трајање дејства (атракуријум бесилат, векуронијум бромид, рокуронијум бромид, цисатракуријум бесилат);
• дуготрајног дејства (пипекуронијум бромид, панкуронијум бромид, тубокурарин хлорид).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Мишићни релаксанти: место у терапији

Тренутно се могу идентификовати главне индикације за употребу МП у анестезиологији (не говоримо о индикацијама за њихову употребу на интензивној нези):

• олакшавање интубације трахеје;
• спречавање рефлексне активности вољних мишића током операције и анестезије;
• олакшавање спровођења вештачке вентилације;
• способност адекватног извођења хируршких операција (горњи абдомен и торакални), ендоскопских процедура (бронхоскопија, лапароскопија, итд.), манипулација на костима и лигаментима;
• стварање потпуне имобилизације током микрохируршких операција; спречавање дрхтања током вештачке хипотермије;
• смањење потребе за анестетичким средствима. Избор МП у великој мери зависи од периода опште анестезије: индукције, одржавања и опоравка.

Индукција

Брзина почетка ефекта и резултујући услови за интубацију се углавном користе за одређивање избора МП током индукције. Такође је потребно узети у обзир трајање поступка и потребну дубину миоплегије, као и статус пацијента - анатомске карактеристике, циркулаторни статус.

Мишићни релаксанти за индукцију морају имати брз почетак деловања. Суксаметонијум хлорид остаје без премца у том погледу, али је његова употреба ограничена бројним нежељеним ефектима. У много чему је замењен рокуронијум бромидом - када се користи, трахеална интубација се може извршити на крају првог минута. Други недеполаризујући мишићни релаксанти (мивакуријум хлорид, векуронијум бромид, атракуријум безилат и цисатракуријум безилат) омогућавају трахеалну интубацију у року од 2-3 минута, што, уз одговарајућу технику индукције, такође пружа оптималне услове за безбедну интубацију. Мишићни релаксанти дугог дејства (панкуронијум бромид и пипекуронијум бромид) се не користе рационално за интубацију.

Одржавање анестезије

Приликом избора МП за одржавање блокаде, важни су фактори као што су очекивано трајање операције и НМБ, његова предвидљивост и техника која се користи за релаксацију.

Последња два фактора у великој мери одређују контролабилност НМБ током анестезије. Ефекат МП не зависи од начина примене (инфузија или болуси), али инфузионом применом МП средњег трајања обезбеђена је глатка миоплегија и предвидљивост ефекта.

Краткотрајно дејство мивакуријум хлорида се користи у хируршким процедурама које захтевају прекид спонтаног дисања на кратак временски период (нпр. ендоскопске операције), посебно у амбулантним и дневним болничким условима, или у операцијама где је тешко предвидети датум завршетка операције.

Употреба МП средњег дејства (векурониум бромид, рокуронијум бромид, атракуријум безилат и цисатракуријум безилат) омогућава ефикасну миоплегију, посебно уз њихову континуирану инфузију током операција различитог трајања. Употреба МП дугог дејства (тубокурарин хлорид, панкуронијум бромид и пипекуронијум бромид) је оправдана током дугих операција, као и у случајевима познатог преласка на продужену механичку вентилацију у раном постоперативном периоду.

Код пацијената са оштећеном функцијом јетре и бубрега, рационалније је користити мишићне релаксанте са метаболизмом независним од органа (атракуријум бесилат и цисатракуријум бесилат).

Опоравак

Период опоравка је најопаснији због компликација повезаних са увођењем МП (резидуална кураризација и рекураризација). Оне се најчешће јављају након употребе МП дугог дејства. Тако је учесталост постоперативних плућних компликација код истих група пацијената при употреби МП дугог дејства била 16,9% у поређењу са МП просечног трајања дејства - 5,4%. Стога је употреба потоњег обично праћена глаткијим периодом опоравка.

Рекураризација повезана са декураризацијом неостигмином је такође најчешће неопходна приликом дуготрајне употребе МП. Поред тога, треба напоменути да сама употреба неостигмина може довести до развоја озбиљних нежељених ефеката.

Приликом тренутне употребе МП, мора се узети у обзир и цена лека. Без детаљног улажења у фармакоекономију МП и потпуног разумевања да није само, па чак ни толико, цена оно што одређује праве трошкове лечења пацијената, треба напоменути да је цена ултракраткоделујућег лека суксаметонијум хлорида и дугоделујућег МП знатно нижа од миорелаксанса кратког и средњег дејства.

Закључно, представљамо препоруке једног од водећих стручњака у области истраживања МП, др Ј. Виби-Могенсена, о избору МП:

• трахеална интубација:
  • суксаметонијум хлорид;
  • рокуронијум бромид;
• поступци непознатог трајања:
  • мивакуријум хлорид;
• веома кратке процедуре (мање од 30 минута)
  • операције код којих треба избегавати употребу антихолинестеразних средстава:
  • мивакуријум хлорид;
• средњорочне операције (30-60 мин):
  • било који МП средњег трајања;
• дуготрајне операције (више од 60 минута):
  • цисатракуријум бесилат;
  • један од посланика средњег трајања;
• пацијенти са кардиоваскуларним болестима:
  • векуронијум бромид или цисатракуријум бесилат;
• пацијенти са болестима јетре и/или бубрега:
  • цисатракуријум бесилат;
  • атракуријум бесилат;
• у случајевима када је потребно избећи ослобађање хистамина (на пример, код алергија или бронхијалне астме):
  • цисатракуријум бесилат;
  • векуронијум бромид;
  • рокуронијум бромид.

Механизам деловања и фармаколошки ефекти

Да би се разумео механизам деловања мишићних релаксаната, потребно је размотрити механизам неуромускуларне проводљивости (НМП), који је детаљно описао Боуман.

Типичан моторни неурон обухвата ћелијско тело са јасно видљивим једром, много дендрита и један мијелинизовани аксон. Свака грана аксона завршава се на једном мишићном влакну, формирајући неуромускуларну синапсу. Састоји се од мембрана нервног завршетка и мишићног влакна (пресинаптичка мембрана и моторна завршна плоча са никотински осетљивим холинергичким рецепторима) раздвојених синаптичком пукотином испуњеном међућелијском течношћу, чији је састав близак крвној плазми. Пресинаптичка терминална мембрана је неуросекреторни апарат, чији завршеци садрже медијатор ацетилхолин (ACh) у саркоплазматским вакуолама пречника око 50 nm. Заузврат, никотински осетљиви холинергички рецептори постсинаптичке мембране имају висок афинитет за ACh.

Холин и ацетат су неопходни за синтезу АХ. Они се ослобађају у вакуоле из екстрацелуларне течности за купање, а затим се складиште у митохондријама као ацетил коензим А. Остали молекули који се користе за синтезу и складиштење АХ синтетишу се у телу ћелије и транспортују до нервног завршетка. Главни ензим који катализује синтезу АХ на нервном завршетку је холин О-ацетилтрансфераза. Вакуоле су распоређене у троугласте низове, чији врх укључује задебљани део мембране познат као активна зона. Места истовара вакуола налазе се са обе стране ових активних зона, прецизно поравната са супротним краковима, закривљеностима у постсинаптичкој мембрани. Постсинаптички рецептори су концентрисани прецизно на овим краковима.

Тренутно разумевање физиологије НМП подржава квантну теорију. Као одговор на долазни нервни импулс, отварају се напонски осетљиви калцијумови канали и јони калцијума брзо улазе у нервни терминал, комбинујући се са калмодулином. Комплекс калцијум-калмодулин узрокује интеракцију везикула са мембраном нервног терминала, што заузврат доводи до ослобађања АЦх у синаптичку пукотину.

Брзе промене у ексцитацији захтевају од живца да повећа количину АХ (процес познат као мобилизација). Мобилизација подразумева транспорт холина, синтезу ацетил коензима-А и кретање вакуола до места ослобађања. Под нормалним условима, живци су у стању да мобилишу гласника (у овом случају, АХ) довољно брзо да замене онај који је ослобођен претходном трансмисијом.

Ослобођени АХ прелази синапсу и везује се за холинергичке рецепторе постсинаптичке мембране. Ови рецептори се састоје од 5 подјединица, од којих су 2 (а-подјединице) способне да везују молекуле АХ и садрже места за његово везивање. Формирање АХ-рецепторског комплекса доводи до конформационих промена у придруженом специфичном протеину, што резултира отварањем катјонских канала. Кроз њих, јони натријума и калцијума се крећу у ћелију, а јони калијума из ћелије, настаје електрични потенцијал који се преноси на суседну мишићну ћелију. Ако овај потенцијал пређе праг потребан за суседни мишић, настаје акциони потенцијал који пролази кроз мембрану мишићног влакна и покреће процес контракције. У овом случају долази до деполаризације синапсе.

Акциони потенцијал моторне плоче шири се дуж мембране мишићних ћелија и такозваног система Т-тубула, узрокујући отварање натријумових канала и ослобађање калцијума из саркоплазматског ретикулума. Овај ослобођени калцијум изазива интеракцију контрактилних протеина актина и миозина, што доводи до контракције мишићног влакна.

Величина мишићне контракције не зависи од нервне ексцитације и величине акционог потенцијала (процес све или ништа), већ зависи од броја мишићних влакана укључених у контракцију. У нормалним условима, количина ослобођеног АЦх и постсинаптичких рецептора знатно превазилази праг потребан за мишићну контракцију.

Ацетилхолинестераза престаје да делује у року од неколико милисекунди због њеног разлагања ацетилхолинестеразом (названом специфична или права холинестераза) на холин и сирћетну киселину. Ацетилхолинестераза се налази у синаптичкој пукотини у наборима постсинаптичке мембране и стално је присутна у синапси. Након што се рецепторски комплекс са Ацетилхолинестеразом уништи и потоња се биоразгради под утицајем ацетилхолинестеразе, јонски канали се затварају, постсинаптичка мембрана се реполаризује и обнавља се њена способност да одговори на следећи болус ацетилхолина. У мишићном влакну, са престанком простирања акционог потенцијала, натријумови канали у мишићном влакну се затварају, калцијум се враћа у саркоплазматски ретикулум, а мишић се опушта.

Механизам деловања недеполаризујућих мишићних релаксанса је да имају афинитет према ацетилхолинским рецепторима и такмиче се за њих са АХ (зато се називају и конкурентним), спречавајући његов приступ рецепторима. Као резултат таквог ефекта, моторна крајња плоча привремено губи способност деполаризације, а мишићно влакно контракције (зато се ови мишићни релаксанти називају недеполаризујући). Дакле, у присуству тубокурарин хлорида, мобилизација предајника је успорена, ослобађање АХ није у стању да обезбеди брзину долазећих команди (стимулуса) - као резултат тога, мишићни одговор се смањује или зауставља.

Престанак НМБ изазваног недеполаризујућим мишићним релаксансима може се убрзати употребом антихолинестеразних средстава (неостигмин метил сулфат), која, блокирајући холинестеразу, доводе до акумулације АЦх.

Миопаралитички ефекат деполаризујућих мишићних релаксаната је последица чињенице да делују на синапсу слично АХ због своје структурне сличности са њом, узрокујући деполаризацију синапсе. Зато се називају деполаризујући. Међутим, пошто се деполаризујући мишићни релаксанти не уклањају одмах са рецептора и не хидролизују се ацетихолинестеразом, они блокирају приступ АХ рецепторима и тиме смањују осетљивост завршне плоче на АХ. Ова релативно стабилна деполаризација је праћена релаксацијом мишићних влакана. У овом случају, реполаризација завршне плоче је немогућа све док је деполаризујући мишићни релаксант везан за холинергичке рецепторе синапсе. Употреба антихолинестеразних средстава за такву блокаду је неефикасна, јер ће акумулирани АХ само повећати деполаризацију. Деполаризујући мишићни релаксанти се прилично брзо разграђују серумском псеудохолинестеразом, тако да немају антидоте осим свеже крви или свеже замрзнуте плазме.

Такав НМБ, заснован на деполаризацији синапси, назива се првом фазом деполаризујућег блока. Међутим, у свим случајевима чак и једнократне примене деполаризујућих мишићних релаксанса, а да не помињемо примену поновљених доза, на крајњој плочи се налазе такве промене изазване почетним деполаризујућим блоком, које затим доводе до развоја недеполаризујућег блока. Ово је такозвана друга фаза деловања (у старој терминологији - „двоструки блок“) деполаризујућих мишићних релаксанса. Механизам друге фазе деловања остаје једна од мистерија фармакологије. Друга фаза деловања може се елиминисати лековима антихолинестеразног дејства, а погоршати недеполаризујућим мишићним релаксансима.

За карактеризацију НМБ при употреби мишићних релаксаната користе се параметри као што су почетак дејства (време од завршетка примене до почетка потпуне блокаде), трајање дејства (трајање потпуне блокаде) и период опоравка (време до опоравка 95% неуромускуларне проводљивости). Тачна процена горе наведених карактеристика врши се на основу миографске студије са електричном стимулацијом и у великој мери зависи од дозе мишићног релаксанта.

Клинички, почетак дејства је време када се трахеална интубација може удобно извршити; трајање блокаде је време када је потребна следећа доза мишићног релаксанта да би се продужила ефикасна миоплегија; а период опоравка је време када се може извршити трахеална екстубација и пацијент је способан за адекватну спонтану вентилацију.

Да би се проценила јачина дејства мишићног релаксанта, уводи се вредност „ефективне дозе“ - ED95, односно доза MP потребна за 95% супресију контрактилне реакције абдукторског мишића палца као одговор на иритацију улнарног нерва. За трахеалну интубацију се обично користе 2 или чак 3 ED95.

Фармаколошки ефекти деполаризујућих мишићних релаксанса

Једини представник групе деполаризујућих мишићних релаксанса је суксаметонијум хлорид. Такође је једини ЈИЦ ултра кратког дејства.

Ефикасне дозе мишићних релаксаната

Лек	EDg5, mg/kg (одрасли)	Препоручене дозе за интубацију, мг/кг
Панкуронијум бромид	0,067	0,06-0,08
Тубокурарин хлорид	0,48	0,5
Векуронијум бромид	0,043	0,1
Атракурија бесилат	0,21	0,4-0,6
Мивакуријум хлорид	0,05	0,07
Цисатракуријум бесилат	0,305	0,2
Рокуронијум бромид	0,29	0,15
Суксаметонијум хлорид	1-2	0,6

Релаксација скелетних мишића је главни фармаколошки ефекат овог лека. Ефекат релаксације мишића изазван суксаметонијум хлоридом карактерише се следећим: а комплетна НМБ се јавља у року од 30-40 секунди. Трајање блокаде је прилично кратко, обично 4-6 минута;

• Прва фаза деполаризујућег блока праћена је конвулзивним трзањем и контракцијама мишића које почињу у тренутку њиховог увођења и престају након приближно 40 секунди. Ова појава је вероватно повезана са истовременом деполаризацијом већине неуромускуларних синапси. Мишићне фибрилације могу изазвати низ негативних последица по пацијента, па се стога користе (са већим или мањим успехом) различите методе превенције како би се оне спречиле. Најчешће је то претходно уношење малих доза недеполаризујућих релаксанса (тзв. прекураризација). Главне негативне последице мишићних фибрилација су следеће две карактеристике лекова из ове групе:
  • појава постоперативних болова у мишићима код пацијената;
  • након увођења деполаризујућих мишићних релаксанса, ослобађа се калијум, што у случају почетне хиперкалемије може довести до озбиљних компликација, укључујући срчани застој;
  • развој друге фазе деловања (развој недеполаризујућег блока) може се манифестовати непредвидивим продужавањем блокаде;
  • Прекомерно продужење блока се такође примећује код квалитативног или квантитативног недостатка псеудохолинестеразе, ензима који уништава суксаметонијум хлорид у организму. Ова патологија се јавља код 1 од 3.000 пацијената. Концентрација псеудохолинестеразе може се смањити током трудноће, болести јетре и под утицајем одређених лекова (неостигмин метил сулфат, циклофосфамид, мехлоретамин, триметафан). Поред утицаја на контрактилност скелетних мишића, суксаметонијум хлорид изазива и друге фармаколошке ефекте.

Деполаризујући релаксанти могу повећати интраокуларни притисак. Стога их треба користити са опрезом код пацијената са глаукомом и, ако је могуће, избегавати код пацијената са пенетрантним повредама ока.

Увођење суксаметонијум хлорида може изазвати појаву малигне хипертермије - акутног хиперметаболичког синдрома, први пут описаног 1960. године. Верује се да се развија као резултат прекомерног ослобађања калцијумових јона из саркоплазматског ретикулума, што је праћено ригидношћу мишића и повећаном производњом топлоте. Основа за развој малигне хипертермије су генетски дефекти канала који ослобађају калцијум, који имају аутозомно доминантну природу. Деполаризујући мишићни релаксанти попут суксаметонијум хлорида и неких инхалационих анестетика могу деловати као директни стимулуси који провоцирају патолошки процес.

Суксаметонијум хлорид стимулише не само Х-холинергичке рецепторе неуромускуларне синапсе, већ и холинергичке рецепторе других органа и ткива. То је посебно очигледно у његовом дејству на кардиоваскуларни систем у облику повећања или смањења крвног притиска и срчане фреквенције. Метаболит суксаметонијум хлорида, сукцинилмонохолин, стимулише М-холинергичке рецепторе синоатријалног чвора, узрокујући брадикардију. Понекад суксаметонијум хлорид изазива нодалну брадикардију и вентрикуларне ектопичне ритмове.

Суксаметонијум хлорид се у литератури помиње чешће од других мишићних релаксаната у вези са појавом случајева анафилаксије. Верује се да може деловати као прави алерген и изазвати стварање антигена у људском телу. Конкретно, већ је доказано присуство IgE антитела (IgE - имуноглобулини класе Е) на кватернарне амонијум групе молекула суксаметонијум хлорида.

Фармаколошки ефекти недеполаризујућих мишићних релаксанса

Недеполаризујући мишићни релаксанти обухватају мишићне релаксанте кратког, средњег и дугог дејства. Тренутно, најчешће коришћени лекови у клиничкој пракси су стероиди и бензилизохинолинска серија. Мишићно релаксантни ефекат недеполаризујућих мишићних релаксанаса карактерише се следећим:

• спорији почетак дејства НМБ у поређењу са суксаметонијум хлоридом: у року од 1-5 минута у зависности од врсте лека и његове дозе;
• значајно трајање НМБ, које превазилази трајање дејства деполаризујућих лекова. Трајање дејства је од 12 до 60 минута и у великој мери зависи од врсте лека;
• За разлику од деполаризујућих блокатора, примена недеполаризујућих лекова није праћена мишићним фибрилацијама и, као резултат тога, постоперативним болом у мишићима и ослобађањем калијума;
• крај НМБ са његовом потпуном рестаурацијом може се убрзати увођењем антихолинестеразних лекова (неостигмин метилсулфат). Овај процес се назива декураризација - обнављање неуромускуларне функције увођењем инхибитора холинестеразе;
• један од недостатака већине недеполаризујућих мишићних релаксаната је већа или мања кумулација свих лекова у овој групи, што подразумева слабо предвидљиво повећање трајања блокаде;
• Још један значајан недостатак ових лекова је зависност карактеристика индукованог НМБ од функције јетре и/или бубрега због механизама њиховог елиминисања. Код пацијената са дисфункцијом ових органа, трајање блокаде и посебно обнављање НМБ може се значајно повећати;
• Употреба недеполаризујућих мишићних релаксанса може бити праћена резидуалним феноменима кураризације, односно продужетком НМБ након обнављања НМП. Овај феномен, који значајно компликује ток анестезије, повезан је са следећим механизмом.

Током рестаурације НМП-а, број постсинаптичких холинергичких рецептора знатно премашује њихов број потребан за обнављање мишићне активности. Дакле, чак и уз нормалне индексе респираторне силе, виталног капацитета плућа, тест подизања главе за 5 секунди и друге класичне тестове који указују на потпуни престанак НМП-а, до 70-80% рецептора може и даље бити заузето недеполаризујућим мишићним релаксансима, услед чега остаје могућност поновног развоја НМП-а. Дакле, клиничка и молекуларна рестаурација НМП-а нису исте. Клинички, може бити 100%, али до 70% рецептора постсинаптичке мембране је заузето молекулима МП-а, и иако је клинички рестаурација завршена, она још увек није на молекуларном нивоу. Истовремено, мишићни релаксанти средњег дејства ослобађају рецепторе на молекуларном нивоу много брже, у поређењу са лековима дугог дејства. Развој толеранције на дејство МП-а примећује се само када се користе у условима интензивне неге уз њихову дуготрајну (током неколико дана) континуирану примену.

Недеполаризујући мишићни релаксанти такође имају и друге фармаколошке ефекте у телу.

Као и суксаметонијум хлорид, способни су да стимулишу ослобађање хистамина. Овај ефекат може бити повезан са два главна механизма. Први, прилично редак, последица је развоја имунолошке реакције (анафилактичке). У овом случају, антиген - МП се везује за специфичне имуноглобулине (Ig), обично IgE, који је фиксиран на површини мастоцита, и стимулише ослобађање ендогених вазоактивних супстанци. Каскада комплемента није укључена. Поред хистамина, ендогене вазоактивне супстанце укључују протеазе, оксидативне ензиме, аденозин, триптазу и хепарин. Као екстремна манифестација у одговору на ово, развија се анафилактички шок. У овом случају, депресија миокарда, периферна вазодилатација, нагло повећање капиларне пропустљивости и спазам коронарне артерије изазвани овим агенсима узрокују дубоку хипотензију, па чак и срчани застој. Имунолошка реакција се обично примећује ако је мишићни релаксант претходно примењен пацијенту и, стога, производња антитела је већ стимулисана.

Ослобађање хистамина након примене недеполаризујућих МП углавном је повезано са другим механизмом - директним хемијским дејством лека на мастоците без учешћа површинског Иг у интеракцији (анафилактоидна реакција). Ово не захтева претходну сензибилизацију.

Међу свим узроцима алергијских реакција током опште анестезије, МП су на првом месту: 70% свих алергијских реакција у анестезиологији повезано је са МП. Велика мултицентрична анализа тешких алергијских реакција у анестезиологији у Француској показала је да се реакције опасне по живот јављају са учесталошћу од приближно 1:3500 до 1:10.000 анестезија (чешће 1:3500), при чему је половина њих узрокована имунолошким реакцијама, а половина хемијским реакцијама.

У овом случају, 72% имунолошких реакција је примећено код жена и 28% код мушкараца, а 70% ових реакција је било повезано са увођењем МП. Најчешће (у 43% случајева), узрок имунолошких реакција био је суксаметонијум хлорид, 37% случајева је било повезано са увођењем векуронијум бромида, 6,8% са увођењем атракуријум безилата и 0,13% са панкуронијум бромидом.

Готово сви мишићни релаксанти могу имати већи или мањи ефекат на циркулаторни систем. Хемодинамски поремећаји при употреби различитих мишићних релаксанта могу имати следеће узроке:

• ганглијски блок - депресија ширења импулса у симпатичким ганглијама и вазодилатација артериола са смањењем крвног притиска и срчане фреквенције (тубокурарин хлорид);
• блокатор мускаринских рецептора - ваголитички ефекат са смањењем срчане фреквенције (панкуронијум бромид, рокуронијум бромид);
• ваго-миметички ефекат - повећан број откуцаја срца и аритмија (суксаметонијум хлорид);
• блокада ресинтезе норепинефрина у симпатичким синапсама и миокарду са повећањем срчане фреквенције (панкуронијум бромид, векуронијум бромид);
• ослобађање хистамина (суксаметонијум хлорид, тубокурарин хлорид, мивакуријум хлорид, атракуријум бесилат).

Фармакокинетика

Сви кватернарни амонијум деривати, који укључују недеполаризујуће мишићне релаксанте, слабо се апсорбују из гастроинтестиналног тракта, али се прилично добро апсорбују из мишићног ткива. Брз ефекат се постиже интравенским путем примене, који је главни у анестезиолошкој пракси. Веома ретко се суксаметонијум хлорид примењује интрамускуларно или сублингвално. У овом случају, почетак његовог дејства је продужен за 3-4 пута у поређењу са интравенским. Мишићни релаксанти морају да прођу из системског крвотока кроз екстрацелуларне просторе до места свог деловања. Ово је повезано са одређеним кашњењем у брзини развоја њиховог миопаралитичког ефекта, што је извесно ограничење кватернарних амонијум деривата у случају хитне интубације.

Мишићни релаксанти се брзо дистрибуирају по органима и ткивима тела. Пошто мишићни релаксанти делују првенствено у подручју неуромускуларних синапси, мишићна маса, а не укупна телесна тежина, је од примарног значаја приликом израчунавања њихове дозе. Стога је предозирање чешће опасно код гојазних пацијената, док је недовољно дозирање опасније код мршавих пацијената.

Суксаметонијум хлорид има најбржи почетак дејства (1-1,5 мин), што се објашњава његовом ниском растворљивошћу у липидима. Међу недеполаризујућим МП, рокуронијум бромид има највећу стопу развоја ефекта (1-2 мин). То је због брзог постизања равнотеже између концентрације лека у плазми и постсинаптичких рецептора, што обезбеђује брз развој НМБ.

У телу, суксаметонијум хлорид се брзо хидролизује псеудохолинестеразом у крвном серуму на холин и ћилибарну киселину, што је одговорно за изузетно кратко трајање дејства овог лека (6-8 мин). Метаболизам је поремећен хипотермијом и недостатком псеудохолинестеразе. Узрок таквог недостатка могу бити наследни фактори: код 2% пацијената, један од два алела гена псеудохолинестеразе може бити патолошки, што продужава трајање ефекта на 20-30 мин, а код једног од 3000, оба алела су оштећена, услед чега НМБ може трајати и до 6-8 сати. Поред тога, смањење активности псеудохолинестеразе може се приметити код болести јетре, трудноће, хипотиреозе, болести бубрега и вештачке циркулације. У овим случајевима, трајање дејства лека се такође повећава.

Брзина метаболизма мивакуријум хлорида, као и суксаметонијум хлорида, углавном зависи од активности плазма холинестеразе. То нам омогућава да претпоставимо да се мишићни релаксанти не акумулирају у телу. Као резултат метаболизма, формирају се кватернарни моноестар, кватернарни алкохол и дикарбоксилна киселина. Само мала количина активног лека се излучује непромењена урином и жучом. Мивакуријум хлорид се састоји од три стереоизомера: транс-транс и цис-транс, који чине око 94% његове снаге, и цис-цис изомера. Фармакокинетске карактеристике два главна изомера (транс-транс и цис-транс) мивакуријум хлорида су да имају веома висок клиренс (53 и 92 мл/мин/кг) и ниску запремину дистрибуције (0,1 и 0,3 л/кг), због чега је Т1/2 ова два изомера око 2 мин. Цис-цис изомер, који има мање од 0,1 снаге друга два изомера, има мали волумен дистрибуције (0,3 Л/кг) и низак клиренс (само 4,2 мл/мин/кг), и стога је његов Т1/2 55 мин, али, по правилу, не омета блокирајуће карактеристике.

Векуронијум бромид се углавном метаболише у јетри и формира активни метаболит, 5-хидроксивекуронијум. Међутим, чак ни при поновљеној примени, није примећена акумулација лека. Векуронијум бромид је МП средњег дејства.

Фармакокинетика атракуријум безилата је јединствена због особености његовог метаболизма: под физиолошким условима (нормална телесна температура и pH) у телу, молекул атракуријум безилата подлеже спонтаној биоразградњи механизмом самоуништења без икаквог учешћа ензима, тако да је T1/2 око 20 мин. Овај механизам спонтане биоразградње лека познат је као Хофманова елиминација. Хемијска структура атракуријум безилата укључује естарску групу, па око 6% лека подлеже естарској хидролизи. Пошто је елиминација атракуријум безилата углавном процес независан од органа, његови фармакокинетички параметри се мало разликују код здравих пацијената и код пацијената са инсуфицијенцијом јетре или бубрега. Дакле, T1/2 код здравих пацијената и пацијената са терминалном инсуфицијенцијом јетре или бубрега је 19,9, 22,3 и 20,1 мин, респективно.

Треба напоменути да атракуријум безилат треба чувати на температури од 2 до 8°C, јер на собној температури сваки месец складиштења смањује јачину лека због Хофманове елиминације за 5-10%.

Ниједан од насталих метаболита нема неуромускуларни блокирајући ефекат. Међутим, један од њих, лауданозин, има конвулзивну активност када се примењује у веома високим дозама код пацова и паса. Међутим, код људи је концентрација лауданозина, чак и уз вишемесечне инфузије, била 3 пута нижа од прага за развој конвулзија. Конвулзивни ефекти лауданозина могу бити клинички значајни када се користе претерано високе дозе или код пацијената са инсуфицијенцијом јетре, јер се метаболише у јетри.

Цисатракуријум безилат је један од 10 изомера атракуријума (11-цис-11'-цис изомер). Стога, у телу, цисатракуријум безилат такође подлеже органски независној Хофмановој елиминацији. Фармакокинетички параметри су у основи слични онима атракуријум безилата. Пошто је снажнији мишићни релаксант од атракуријум безилата, примењује се у нижим дозама и стога се лауданозин производи у мањим количинама.

Око 10% панкуронијум бромида и пипекуронијум бромида се метаболише у јетри. Један од метаболита панкуронијум бромида и пипекуронијум бромида (3-хидроксипанкуронијум и 3-хидроксипипекуронијум) има приближно половину активности оригиналног лека. То може бити један од разлога за кумулативни ефекат ових лекова и њихово продужено миопаралитичко дејство.

Процеси елиминације (метаболизам и излучивање) многих МП повезани су са функционалним стањем јетре и бубрега. Тешко оштећење јетре може одложити елиминацију лекова као што су векуронијум бромид и рокуронијум бромид, повећавајући њихов Т1/2. Бубрези су главни пут излучивања панкуронијум бромида и пипекуронијум бромида. Постојеће болести јетре и бубрега такође треба узети у обзир приликом употребе суксаметонијум хлорида. Лекови избора за ове болести су атракуријум безилат и цисатракуријум безилат због њихове карактеристичне елиминације независне од органа.

Контраиндикације и упозорења

Не постоје апсолутне контраиндикације за употребу МП када се користи вештачка вентилација током анестезије, осим познате преосетљивости на лекове. Забележене су релативне контраиндикације за употребу суксаметонијум хлорида. Забрањено је:

• пацијенти са повредама ока;
• за болести које изазивају повећан интракранијални притисак;
• у случају недостатка плазма холинестеразе;
• за тешке опекотине;
• у случају трауматске параплегије или повреде кичмене мождине;
• код стања повезаних са ризиком од малигне хипертермије (конгенитална и дистрофична миотонија, Душенова мишићна дистрофија);
• пацијенти са високим нивоом калијума у плазми и ризиком од срчаних аритмија и срчаног застоја;
• деца.

Много фактора може утицати на карактеристике НМБ. Поред тога, код многих болести, посебно нервног система и мишића, одговор на уношење МП такође се може значајно променити.

Употреба МП код деце има одређене разлике повезане како са развојним карактеристикама неуромускуларне синапсе код деце у првим месецима живота, тако и са фармакокинетиком МП (повећан волумен дистрибуције и спорија елиминација лека).

Током трудноће, суксаметонијум хлорид треба користити са опрезом, јер поновљена примена лека, као и могуће присуство атипичне псеудохолинестеразе у феталној плазми, могу изазвати тешку супресију ЛУТ-а.

Употреба суксаметонијум хлорида код старијих пацијената се не разликује значајно од других старосних категорија одраслих.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Толеранција и нежељени ефекти

Генерално, толеранција МП зависи од таквих својстава лека као што су присуство кардиоваскуларних ефеката, способност ослобађања хистамина или изазивања анафилаксије, способност акумулације и могућност прекида блокаде.

Ослобађање хистамина и анафилакса. Процењује се да ће просечан анестезиолог једном годишње наићи на озбиљну реакцију на хистамин, али мање озбиљне хемијски посредоване реакције ослобађања хистамина јављају се веома често.

По правилу, реакција на ослобађање хистамина након примене МП ограничена је на кожну реакцију, иако ове манифестације могу бити много теже. Обично се ове реакције манифестују црвенилом коже лица и груди, ређе уртикаријалним осипом. Озбиљне компликације као што су појава тешке артеријске хипотензије, развој ларинго- и бронхоспазма, ретко се развијају. Најчешће се описују када се користи суксаметонијум хлорид и тубокурарин хлорид.

Према учесталости појаве хистаминског ефекта, неуромускуларни блокатори могу се поређати следећим редоследом: суксаметонијум хлорид > тубокурарин хлорид > мивакуријум хлорид > атракуријум безилат. Затим долазе векуронијум бромид, панкуронијум бромид, пипекуронијум бромид, цисатракуријум безилат и рокуронијум бромид, који имају приближно једнаку способност ослобађања хистамина. Треба додати да се ово углавном односи на анафилактоидне реакције. Што се тиче правих анафилактичких реакција, оне се бележе прилично ретко, а најопасније су суксаметонијум хлорид и векуронијум бромид.

Можда најважније питање за анестезиолога јесте како избећи или смањити ефекат хистамина приликом употребе МП. Код пацијената са историјом алергија треба користити мишићне релаксанте који не изазивају значајно ослобађање хистамина (векурониум бромид, рокуронијум бромид, цисатракуријум безилат, панкуронијум бромид и пипекуронијум бромид). Препоручују се следеће мере за спречавање ефекта хистамина:

• укључивање Х1- и Х2-антагониста у премедикацију и, ако је потребно, кортикостероида;
• увођење МП у централну вену ако је могуће;
• споро давање лекова;
• разблаживање лекова;
• испирање система изотоничним раствором након сваке примене МП;
• избегавајући мешање МП у једном шприцу са другим фармаколошким лековима.

Употреба ових једноставних техника под било којом анестезијом може драматично смањити учесталост хистаминских реакција у клиници, чак и код пацијената са историјом алергија.

Веома ретка, непредвидива и по живот опасна компликација суксаметонијум хлорида је малигна хипертермија. Скоро 7 пута је чешћа код деце него код одраслих. Синдром карактерише брзо повећање телесне температуре, значајно повећање потрошње кисеоника и производње угљен-диоксида. Код развоја малигне хипертермије препоручује се брзо хлађење тела, удисање 100% кисеоника и контрола ацидозе. Употреба дантролена је од одлучујућег значаја за лечење синдрома малигне хипертермије. Лек блокира ослобађање калцијумових јона из саркоплазматског ретикулума, смањује мишићни тонус и производњу топлоте. У иностранству је, у последње две деценије, примећен значајан пад учесталости смртних исхода у развоју малигне хипертермије, што је повезано са употребом дантролена.

Поред алергијских и хипертермичних реакција, суксаметонијум хлорид има низ других нежељених ефеката који ограничавају његову употребу. То су бол у мишићима, хиперкалемија, повећан интраокуларни притисак, повећан интракранијални притисак и кардиоваскуларни ефекти. У том смислу, истакнуте су контраиндикације за његову употребу.

У великој мери, безбедност употребе МП током анестезије може се осигурати праћењем НМП-а.

Интеракција

МП се увек користе у различитим комбинацијама са другим фармаколошким средствима и никада се не користе у чистом облику, јер обезбеђују једину компоненту опште анестезије - миоплегију.

Повољне комбинације

Сви инхалациони анестетици донекле потенцирају степен НМБ изазваног и деполаризујућим и недеполаризујућим агенсима. Овај ефекат је најмање изражен код азот-оксида. Халотан изазива продужење блокаде за 20%, а енфлуран и изофлуран - за 30%. У том смислу, када се инхалациони анестетици користе као компонента анестезије, потребно је одговарајуће смањити дозу МП како током интубације трахеје (ако је инхалациони анестетик коришћен за индукцију), тако и приликом примене болуса одржавања или израчунавања брзине континуиране инфузије МП. Приликом употребе инхалационих анестетика, дозе МП се обично смањују за 20-40%.

Верује се да употреба кетамина за анестезију такође појачава дејство недеполаризујућих МП.

Дакле, такве комбинације омогућавају смањење доза коришћених МП и, последично, смањење ризика од могућих нежељених ефеката и потрошње ових средстава.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Комбинације које захтевају посебну пажњу

Инхибитори холинестеразе (неостигмин метилсулфат) се користе за декураризацију при примени недеполаризујућег МП, али значајно продужавају прву фазу деполаризујућег блока. Стога је њихова употреба оправдана само у другој фази деполаризујућег блока. Треба напоменути да се ово препоручује у изузетним случајевима због ризика од рекураризације. Рекураризација је поновљена парализа скелетних мишића, продубљивање резидуалног дејства МП под утицајем неповољних фактора након обнављања адекватног спонтаног дисања и тонуса скелетних мишића. Најчешћи узрок рекураризације је употреба антихолинестеразних средстава.

Треба напоменути да се при употреби неостигмин метилсулфата за декураризацију, поред ризика од развоја рекураризације, може приметити и низ озбиљних нежељених ефеката, као што су:

• брадикардија;
• повећана секреција;
• Стимулација глатких мишића:
  • цревна перисталтика;
  • бронхоспазам;
• мучнина и повраћање;
• централни ефекти.

Многи антибиотици могу да поремете механизам деловања НМП и потенцирају НМБ када се користи МП. Најјачи ефекат има полимиксин, који блокира јонске канале ацетилхолинских рецептора. Аминогликозиди смањују осетљивост постсинаптичке мембране на АХ. Тобрамицин може имати директан ефекат на мишиће. Антибиотици попут линкомицина и клиндамицина такође имају сличан ефекат. У том смислу, неопходно је избегавати прописивање горе наведених антибиотика непосредно пре или током операције, већ уместо њих користити друге лекове из ове групе.

Треба узети у обзир да следећи лекови појачавају НМБ:

• антиаритмички лекови (антагонисти калцијума, кинидин, прокаинамид, пропранолол, лидокаин);
• кардиоваскуларни агенси (нитроглицерин - утиче само на ефекте панкуронијум бромида);
• диуретици (фуросемид и евентуално тиазидни диуретици и манитол);
• локални анестетици;
• магнезијум сулфат и литијум карбонат.

Напротив, у случају дуготрајне претходне употребе антиконвулзивних лекова фенитиона или карбамазепина, ефекат недеполаризујућих МП је ослабљен.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Нежељене комбинације

Пошто су мишићни релаксанти слабе киселине, између њих могу доћи до хемијских интеракција када се помешају са алкалним растворима. Такве интеракције се јављају када се мишићни релаксант и хипнотик натријум тиопентал убризгавају у исти шприц, што често узрокује озбиљну депресију циркулације крви.

Стога, мишићне релаксанте не треба мешати ни са једним другим лековима, осим са препорученим растварачима. Штавише, иглу или канилу треба испрати неутралним растворима пре и после примене мишићног релаксанта.