Рибомустин

Бендамустин хидрохлорид је алкилирајући лек против рака са бифункционалном алкилационом активношћу.

Индикације рибомустин

• Терапија прве линије за хроничну лимфоцитну леукемију (Бинет стадијум Б и Ц) када је комбинована терапија са флударабином неприкладна.
• Монотерапија индолентног не-Ходгкиновог лимфома за прогресију болести током или 6 месеци након терапије ритуксимабом или ритуксимабом.-Терапија прве линије у комбинацији са преднизоном за мултипли мијелом (Дури-Салмон класификација стадијум ИИ са прогресијом или стадијум ИИИ) код пацијената преко 65 година старости за које је трансплантација матичних ћелија неприкладна и који имају клиничку неуропатију у време постављања дијагнозе употребом талидомида или бортезомиба.

Образац за издавање

1 бочица садржи 25 мг или 100 мг бендамустин хидрохлорида;

Ексципијент: манитол (Е 421).

Прашак за припрему концентрата за припрему раствора за инфузију.

Главна физичко-хемијска својства: бели прах микрокристалне боје.

Фармакодинамика

Антинеопластични и цитотоксични ефекат бендамустин хидрохлорида је углавном последица формирања унакрсних веза једноланчаних и дволанчаних ДНК молекула услед алкилације. Као резултат, матрична функција ДНК и њена синтеза су поремећени.

Антинеопластични ефекат бендамустин хидрохлорида је потврђен у бројним ин витро студијама на различитим ћелијским линијама тумора (рак дојке, карцином немалих ћелија и карцином малих ћелија плућа, рак јајника и разне врсте леукемије) и ин виво на различитим експерименталним моделима гландуларних тумори, сарком, лимфом, леукемија и ситноћелијски карцином плућа).

Профил активности бендамустин хидрохлорида био је очигледан у хуманим туморским ћелијама и разликовао се од профила других агенаса за алкиловање.

Бендамустин хидрохлорид не показује никакву или само благу унакрсну резистенцију у ћелијским линијама хуманих тумора са различитим механизмима резистенције, што је барем делимично последица интеракција са ДНК које трају дуже у поређењу са другим агенсима за алкиловање. Поред тога, клиничке студије су откриле да не постоји потпуна унакрсна резистенција између бендамустина и антрациклина или алкилирајућих агенаса или ритуксимаба. Међутим, мали број па

Фармакокинетика

Дистрибуција

Полувреме елиминације у фази 1 (т 1/2 ) након интравенске 30-минутне инфузије бендамустина у дози од 120 мг/м 2 телесне површине износило је 28,2 мин. Након интравенске инфузије лека у трајању од 30 мин, централни волумен дистрибуције био је 19,3 Л. Након болус примене лека у равнотежи, запремина дистрибуције је била 15,8-20,5 Л.

Више од 95% активне супстанце се везује за протеине крвне плазме (углавном албумин).

Метаболизам

Бендамустин хидрохлорид се метаболише углавном у јетри. Главни пут излучивања бендамустин хидрохлорида из организма је његова хидролиза до стварања монохидрокси- и дихидроксибендамустина. Изоензим цитокрома П450 ЦИП 1А2 је укључен у формирање Н-десметилбендамустина и метаболита гама-хидроксибендамустина значајног савијања у јетри. метаболизам укључује везивање за глутатион. Ин витро, бендамустин не инхибира ЦИП 1А4, ЦИП 2Ц9/10, ЦИП 2Д6, ЦИП 2Е1 и ЦИП ЗА4.

Излучивање

Просечан укупни клиренс после 30-минутне инфузије лека код 12 испитаника у дози од 120 мг/м 2 био је 639,4 мЛ/мин. Око 20% примењене дозе излучи се урином у року од 24 сата.

Непромењени бендамустин излучен урином и његови метаболити су распоређени у опадајућем редоследу на следећи начин: монохидроксибендамустин > бендамустин > дихидроксибендамустин > оксидовани метаболит > Н-десметилбендамустин.

Поларни метаболити се претежно излучују жучом.

Фармакокинетика код дисфункције јетре

Код пацијената са 30-70% захваћености тумора/метастатског органа и благим смањењем функције јетре (серумски билирубин < 1,2 мг/дЛ) у поређењу са пацијентима са нормалном функцијом јетре и бубрега, нису примећене значајне разлике у вредностима: максимална плазма Бендамустина концентрација (Ц мах ), време до достизања максималне концентрације у крви (т мах ), површина испод фармакокинетичке криве (АУЦ), бета-фаза полуживота (т 1/2β ), запремина дистрибуције, клиренс и излучивање.

Фармакокинетика код бубрежне дисфункције

Код пацијената са клиренсом креатинина > 10 мЛ/мин (укључујући пацијенте на дијализи) у поређењу са пацијентима са нормалном функцијом јетре и бубрега, није било значајних разлика у : у бета фази (т 1/2β ), запремини дистрибуције и излучивања.

Старији пацијенти

Фармакокинетичке студије су укључивале пацијенте до 84 године старости. Бик фактор нема значајан утицај на фармакокинетику бендамустин хидрохлорида.

Дозирање и администрација

Дизајниран да се примењује током 30-60 мин.

Рибомустин се користи само под надзором лекара са искуством у антитуморској терапији. Током лечења леком треба стриктно поштовати упутства за његову употребу.

Супресија функције коштане сржи повезана је са повећаном хематолошком токсичношћу хемотерапије. Лечење леком не треба започети ако је број леукоцита у периферној крви <3×109 / Л и/или број тромбоцита <75×109 / Л (видети одељак „Контраиндикације“).

Монотерапија за хроничну лимфоцитну леукемију

Рибомустин се примењује у дози од 100 мг/м 2 1. и 2. дана курса; курс се понавља сваке 4 недеље.

Монотерапија индолентног не-Ходгкиновог лимфома рефракторног на ритуксимаб.

Рибомустин се примењује у дози од 120 мг/м 2 1. и 2. дана курса; курс се понавља сваке 3 недеље.

Мултипли мијелом

Рибомустин се користи у дози од 120-150 мг/м 2 1. и 2. дана курса, у дози од 60 мг/м 2 дневно од 1. до 4. дана курса са преднизолоном интравенозно или орално; курс се понавља сваке 4 недеље.

Лечење леком треба прекинути ако је број леукоцита у периферној крви <3×109 / Л и/или број тромбоцита <75×109 / Л. Лечење се може наставити ако се број леукоцита повећа на >4×109 / Л и број тромбоцита >100×109 / Л.

Смањење леукоцита, неутрофила и тромбоцита, по правилу, примећује се 14-20 дана, опоравак - након 3-5 недеља. Током терапије препоручује се праћење крвне слике (видети одељак „Осебености употребе“).

За нехематолошку токсичност, смањење дозе треба да се заснива на погоршању општих критеријума токсичности током прелиминарног тока лечења. Препоручује се смањење дозе за 50% на нивоу 3 општег критеријума токсичности, да се лек обустави - на нивоу 4 општих критеријума токсичности.

Ако је потребно, смањење дозе треба извршити појединачно 1. и 2. дана курса лечења.

Употреба код пацијената са оштећеном функцијом јетре

На основу фармакокинетичких података, није потребно прилагођавање дозе код пацијената са умерено смањеном функцијом јетре (ниво билирубина у серуму < 1,2 мг/дЛ).

Препоручује се смањење дозе за 30% за пацијенте са умереним оштећењем јетре (ниво билирубина у серуму 1,2-3 мг/дЛ). Нема доступних података за употребу код пацијената са тешким оштећењем јетре (ниво билирубина у серуму > 3 мг/дЛ) (видети Контраиндикације).

Употреба код пацијената са оштећеном функцијом бубрега

На основу фармакокинетичких података, није потребно прилагођавање дозе за пацијенте са клиренсом креатинина > 10 мЛ/мин. Ограничено искуство са употребом код пацијената са тешким оштећењем бубрега.

Препоруке за припрему раствора за инфузију.

Приликом припреме раствора треба заштитити дисајне органе, кожу и слузокоже медицинског особља (носити рукавице и заштитну одећу). У случају контакта са кожом и слузокожом потребно их је опрати сапуном и водом, у случају контакта са очима - испрати физиолошким раствором соли. Ако је могуће, препоручује се употреба посебне заштитне опреме за једнократну употребу са водоотпорном упијајућом површином. Труднице не треба да разблажују цитостатике.

Да би се припремио раствор, садржај бочице рибомустина се раствори у води за ињекције као што је наведено у наставку:

• у бочицу која садржи 25 мг бендамустин хидрохлорида додати 10 мл воде за ињекције, након чега се бочица протресе;
• у бочицу која садржи 100 мг бендамустин хидрохлорида додати 40 мл воде за ињекције, након чега се бочица протресе.

Одмах након добијања бистрог раствора (обично након 5-10 мин), укупна доза рибомустина се разблажи са 0,9% раствором натријум хлорида, а коначна запремина раствора треба да буде око 500 мл.

Рибомустин се може разблажити само са 0,9% раствором натријум хлорида; не треба користити друге растворе за ињекције.

Морају се поштовати правила асепсе.

Деца

Рибомустин се не користи код деце због недостатка података о ефикасности и безбедности лека.

Контраиндикације

Преосетљивост на бендамустин хидрохлорид и/или манитол; период дојења; тешка инсуфицијенција јетре (ниво билирубина > 3,0 мг/дЛ); жутица; тешка супресија коштане сржи и изражене промене у броју облик елемената у крви (смањење броја леукоцита до <3×109 /Л и/или тромбоцита <75×109 /Л); хируршка интервенција мање од 30 дана пре лечења; инфекције, посебно оне праћене леукопенијом; период вакцинације против жуте грознице

Последице рибомустин

Најчешће нежељене реакције са бендамустин хидрохлоридом су хематолошке нежељене реакције (леукопенија, тромбоцитопенија), токсичност коже (алергијске реакције), конституцијски симптоми (грозница) и гастроинтестинални симптоми (мучнина, повраћање).

Клас /систем-ма /организација МедДРА	Веома често. ≥ 1/10	Често ≥ 1/100 до < 1/10	Ретко ≥ 1/1000 до < 1/100	Ретко ≥ 1/10.000 до < 1/1000	Веома ретко < 1/10000	Учесталост непозната (не може се проценити из доступних података)
Инфекције и инфестације	НОС инфекција. укључујући опортунистичке инфекције (нпр. херпес зостер, цитомегаловирус, хепатитис Б)		Пнеумо-цистични упала плућа	Сепсис	Примарна атипична пнеумонија
Нова формација добро- квалитативно, малигно		Синдром лизе тумора	Мијелодиспластични синдром, акутна мијелоична леукемија
Крвни и лимфни систем	Леукопенија НОС*, тромбоцитопенија, лимфопенија	Крварење, анемија, неутропенија	Панцитопенија	Пораз Коштана срж	Хемолиза
Имуни систем		НОС реакције преосетљивости *		Анафилактичка реакција, анафилактоидна реакција	Анафилактички шок
Нервни систем	Главобоља	несаница, вртоглавица		поспаност, афонија	Поремећаји укуса, парестезије, периферна сензорна неуропатија, антихолинергички синдром, неуролошки поремећаји, атаксија, енцефалитис
На страни срца		Функционални поремећаји срца као што су палпитације, ангина пекторис, аритмије	Перикардни излив, инфаркт миокарда, срчана инсуфицијенција		тахикардија	Атријална фибрилација
Васкуларни		Хипотензија, хипертензија.		акутни цирку- васкуларна инсуфицијенција	флебитис
Респираторни систем, грудни кош и органи медијастинума.		Плућна дисфункција			Плућна фиброза
Поремећаји гастроинтестиналног тракта	Мучнина, плавичасто- схафтинг	Дијареја, констипација, стоматитис			Хеморагични езофагитис, гастроинтестинално крварење.
Кожа и поткожно ткиво		алопеција, поремећаји коже У.		Еритем, дерматитис, пруритус, макулопапу-лезијски осип, хиперхидроза		Стевенс-Јохнсонов синдром, токсична епидермална некролиза, Реакција на лек са еозинофилијом и системским симптомима (ДРЕСС синдром)*
Поремећаји репродуктивног система и млечних жлезда		аменореја			Неплодност
Хепатобилијарни поремећаји						Инсуфицијенција јетре
Општи поремећаји, поремећаји на месту примене	Упала слузокоже, слабост, пирексија.	Бол, грозница, дехидрација, анорексија.			Отказивање полиоргана
Лабораторијски тестови	Смањење хемоглобина, повећање креатинина и уреје	Повишење аланин амино-транс-феразе/ аспартат-амино-трансфераза, алкална фосфатаза, ниво билирубина, хипокалемија
Поремећаји бубрега и генитоуринарног система						Отказивање бубрега

НОС – није другачије наведено.

* комбинована терапија са ритуксимабом.

Било је изолованих извештаја о уртикарији; локална иритација и тромбофлебитис; некроза меких ткива након случајне примене ван судова; панцитопенија; реактивација вируса хепатитиса Б; синдром лизе тумора и анафилакса.

Ризик од мијелодиспластичног синдрома и акутне мијелоичне леукемије је повећан код пацијената који примају алкилирајуће агенсе (укључујући бендамустин). Појава секундарних тумора може се развити неколико година након прекида хемотерапије.

Прекомерна доза

Максимална толерантна доза била је 280 мг/м 2 30-минутна инфузија рибомустина једном у 3 недеље.

Кардијални догађаји општих критеријума за токсичност степена 2 су се манифестовали исхемијским променама ЕКГ-а и оцењени су као гранични зависни од дозе.

У даљој студији са 30-минутном инфузијом рибомустина 1. и 2. дана курса сваке три недеље, максимална толерисана доза била је 180 мг/м 2. Токсичност која је ограничавала дозу била је тромбоцитопенија 4. степена. Токсичност за срце није била токсичност која ограничава дозу у овом режиму лечења.

У случају предозирања могуће је појачати манифестације нежељених реакција.

Терапијске мере

Не постоји специфичан антидот. Да би се исправили хематолошки нежељени ефекти, може бити неопходна трансплантација коштане сржи и трансфузијска терапија (тромбоцити, маса црвених крвних зрнаца) или употреба хематолошких фактора раста. Бендамустин хидрохлорид или његови метаболити се незнатно уклањају током дијализе.

Интеракције са другим лековима

Нису спроведене ин виво студије.

Код истовремене употребе рибомустина са мијелосупресивним агенсима, ефекат рибомустина и/или лекова који утичу на коштану срж може бити појачан. Примена било ког третмана који слаби опште стање пацијента или потискује функцију коштане сржи може повећати токсичне ефекте рибомустина.

Истовремена употреба рибомустина са циклоспорином или такролимусом може довести до значајне имуносупресије са ризиком од лимфопролиферације.

Цитостатици могу смањити производњу антитела након вакцинације живим вакцинама и повећати ризик од инфекције, што може бити фатално. Ризик је повећан код пацијената са ослабљеним имунолошким системом као резултатом основне болести.

Бендамустин се метаболише изоензима ЦИП 1А2 цитохрома П450 (видети одељак Фармакокинетика). Дакле, постоји потенцијална интеракција са инхибиторима ЦИП 1А2 као што су флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир и циметидин.

Услови складиштења

Чувати на месту заштићеном од светлости на температури не вишој од 25 °С. Држати ван домашаја деце.

Посебна упутства

Мијелосупресија

Код пацијената који користе бендамустин може доћи до развоја мијелосупресије, па је потребно најмање једном недељно пратити ниво леукоцита, тромбоцита, хемоглобина и неутрофила. Ток третмана Рибомустином може се наставити ако су следећи показатељи: леукоцити >4×109 / Л и тромбоцити >100× 109 /Л.

Инфекције

Пријављене су инфекције са озбиљним или фаталним исходом код употребе бендамустина, укључујући бактеријске инфекције (пнеумонију и сепсу) и инфекције узроковане опортунистичким микроорганизмима (опортунистичке инфекције), као што су пнеумоцистична пнеумонија, варичела зостер и цитомегаловирус. Након главне употребе бендамустина у комбинацији са ритуксимабом или обинутузумабом, пријављени су случајеви прогресивне мултифокалне леукоенцефалопатије (ПМЛ), укључујући случајеве са смртним исходом.

Третман бендамустин хидрохлоридом може довести до продужене лимфоцитопеније (< 600/μЛ) и смањења ЦД4-позитивних Т ћелија (Т-помоћних ћелија) (< 200/μЛ) најмање 7-9 месеци након завршетка лечења. Лимфоцитопенија и смањење у броју ЦД4-позитивних Т ћелија изгледа да је израженији када се користи бендамустин у комбинацији са ритуксимабом. Пацијенти са леукопенијом и ниским бројем ЦД4-позитивних Т-ћелија изазваних употребом бендамустина су подложнији развоју (опортунистичких) инфекција. Према томе, пацијенте треба пратити због симптома респираторног дистреса током лечења. Пацијенте треба саветовати да одмах пријаве све нове знаке инфекције, укључујући грозницу или респираторне симптоме. Ако постоје знаци (опортунистичких) инфекција, треба размотрити прекид терапије бендамустин хидрохлоридом.

Приликом постављања диференцијалне дијагнозе код пацијената са новим или погоршаним неуролошким, когнитивним или бихевиоралним знацима или симптомима, треба проценити присуство прогресивне мултифокалне леукоенцефалопатије. Ако се сумња на ПМЛ, потребно је извршити одговарајуће дијагностичке тестове и прекинути терапију бендамустином док се не искључи присуство ПМЛ-а.

Реактивација хепатитиса Б

Реактивација хепатитиса Б код пацијената са хроничним током болести се јавља након лечења бендамустин хидрохлоридом. У неким случајевима примећена је акутна инсуфицијенција јетре, укључујући и фатални исход. Пре почетка лечења бендамустин хидрохлоридом, пацијенте треба тестирати на ХБВ инфекцију. Пре почетка лечења, пацијенти са позитивним резултатима теста на хепатитис Б (укључујући и оне са активном болешћу) и пацијенти са позитивним резултатима на ХБВ инфекцију током лечења треба да се консултују са лекаром (хепатологом). ). Носиоци ХБВ који захтевају терапију бендамустин хидрохлоридом треба пажљиво пратити због симптома активних манифестација ХБВ инфекције током целог тока терапије и неколико месеци након завршетка терапије.

Реакције на кожи

Пријављене су кожне реакције укључујући осип, токсичне кожне реакције и булозни егзантем. Стевенс-Јохнсонов синдром, токсична епидермална некролиза и системски симптоми (ДРЕСС синдром) су пријављени у вези са употребом бендамустин хидрохлорида, понекад са фаталним исходом.

Неке реакције су се јавиле када је бендамустин хидрохлорид коришћен у комбинацији са другим лековима против рака, тако да се узрочна веза не може јасно утврдити. Кожне реакције које су се јавиле могу напредовати уз наставак лечења, а њихове манифестације се могу погоршати. Ако кожне реакције напредују, рибомостин треба обуставити. У случају тешких кожних реакција, када се сумња на узрочну везу са бендамустином, примену лека треба прекинути.

Срчани поремећаји

Током лечења бендамустин хидрохлоридом, пацијентима са срчаним обољењима треба пратити ниво калијума у ​​крви и користити препарате калијума ако је ниво калијума < 3,5 ммол/Л, као и електрокардиографско праћење.

Током лечења бендамустином пријављени су фатални инфаркт миокарда и срчана инсуфицијенција. Пацијенте са срчаним обољењима или историјом срчаних болести треба пажљиво пратити.

Мучнина повраћање

За симптоматско лечење мучнине и повраћања треба користити антиеметичке лекове.

Синдром лизе тумора

Синдром лизе тумора (ТЛС) је пријављен у клиничким испитивањима. Обично се јавља у року од 48 сати након прве дозе лека и, без лечења, може довести до ОПН-а и смрти. Пре терапије примењују се профилактичке мере као што су адекватна хидратација, пажљиво праћење хемијског састава крви (нарочито нивоа калијума и мокраћне киселине), као и употреба хипоурикемичних агенаса (алопуринола и разбуриказе).

Пријављено је неколико случајева Стевенс-Јохнсоновог синдрома и токсичне епидермалне некролизе уз истовремену употребу бендамустина и алопуринола.

Анафилаксија

Инфузионе реакције на бендамустин су се често јављале у клиничким испитивањима. Симптоми су обично били благи и укључивали су грозницу, мрзлицу, пруритус и осип. Ретко су се јављале тешке анафилактичке и анафилактоидне реакције. Након првог циклуса терапије, пацијенте треба испитати о њиховој историји симптома карактеристичних за реакције на инфузију. За пацијенте са историјом реакција на инфузију треба размотрити мере за спречавање таквих реакција, укључујући употребу антихистаминика, антипиретика и кортикостероида.

Пацијентима који су имали алергијске реакције степена ИИИ или више не би требало поново преписивати лек.

Немеланомски рак коже

У клиничким испитивањима, забележен је повећан ризик од немеланомског карцинома коже (базалома и карцином сквамозних ћелија) код пацијената који су примали терапију која садржи бендамустин. Периодични прегледи коже препоручују се свим пацијентима, посебно онима са факторима ризика за рак коже.

Контрацепција

Бендамустин хидрохлорид има тератогене и мутагене ефекте. Жене треба да користе ефикасне методе контрацепције како би спречиле трудноћу током лечења. Пацијентима мушког пола саветује се да користе ефикасне методе контрацепције током терапије и 6 месеци након употребе лека. Пре лечења бендамустин хидрохлоридом, препоручује се разматрање очувања сперме због могућности иреверзибилне неплодности.

Екстравазација

Ако дође до екстравазације, инфузију треба одмах прекинути. Након кратке аспирације, иглу треба извући. Подручје екстравазације треба охладити; подигните руку на месту где је дошло до екстравазације. Употреба кортикостероида, као и помоћно лечење, не доводи до значајног побољшања.

Употреба током трудноће или дојења.

Трудноћа

Нема довољно података о употреби рибомустина током трудноће. У претклиничким студијама, бендамустин има ембрио/фетотоксичне, тератогене и генотоксичне ефекте. Трудницама не треба преписивати лек осим за употребу за виталне индикације. Жена треба да буде обавештена о потенцијалном ризику за нерођено дете. Генетско саветовање је неопходно ако дође до трудноће током лечења.

Контрацепција

Пре и током лечења препоручује се коришћење ефикасних метода контрацепције.

Пацијентима се саветује да избегавају очинство током терапије и 6 месеци након употребе лека. Због могућности иреверзибилне неплодности, препоручује се чување сперме пре третмана бендамустин хидрохлоридом.

Дојење

Није познато да ли бендамустин прелази у мајчино млеко, па је примена бендамустин хидрохлорида током дојења контраиндикована (видети одељак „Контраиндикације“). Ако постане неопходно користити бендамустин хидрохлорид током дојења, дојење треба прекинути.

Способност утицаја на брзину реакције при вожњи моторним транспортом или другим механизмима

Рибомустин има значајан утицај на способност вожње аутомобила и других механизама.

Атаксија, периферна неуропатија и сомноленција су пријављени током лечења Рибомустином (видети одељак „Нежељене реакције“). Пацијенте треба упозорити да уколико дође до таквих реакција треба избегавати вожњу моторним транспортом и рад са другим механизмима.

Рок трајања

3 године.