Рибомустин

Бендамустин хидрохлорид је алкилирајући антиканцерични лек са бифункционалним алкилирајућом активношћу.

Индикације рибомустин

• Терапија прве линије за хроничну лимфоцитну леукемију (Бинет Стаге Б и Ц) када је комбинована терапија флударабином неприкладна.
• Монотерапија за индолентну не-ходгкинску лимфом за напредовање болести током или 6 месеци након терапије ритукимабом или ритукимабом.-Линијским терапијом у комбинацији са преднизоном за вишеструку мијелому (Дури-лосос класификацију ИИ са прогресијом или стадионом у износу од 65 година за коју је пре трансплантације матичне ћелије у то време има клиничку неуропатију Дијагноза помоћу талидомида или бортезомиба.

Образац за издавање

1 бочица садржи 25 мг или 100 мг бендамустине хидрохлорида;

Озлазница: Манитол (Е 421).

Прах за припрему концентрата за припрему решења за инфузију.

Главна физичкохемијска својства: Бели прах микрокристалне боје.

Фармакодинамика

Антинеопластични и цитотоксични ефекат бендамустинског хидрохлорида углавном је због формирања међуиграних и двостепених ДНК молекула ДНК због алкилације. Као резултат тога, матрична функција ДНК и његова синтеза је оштећена.

The antineoplastic effect of bendamustine hydrochloride has been confirmed in numerous in vitro studies on various tumor cell lines (breast cancer, non-small cell and small cell lung cancer, ovarian cancer and various types of leukemia) and in vivo on various experimental models of glandular tumors, sarcoma, lymphoma, leukemia and small cell lung cancer).

Профил активности бендамустине хидрохлорида био је видљив у ћелијама хуманих тумора и разликовати се од осталих алкилирајућих средстава.

Бендамустин хидрохлорид показује да не само благо прекорачење ћелијских линија хуманих тумора са различитим механизмима отпора, који су бар делимично због интеракције са ДНК-ом који трају дуже у поређењу с другим алкилирајућим средствима. Поред тога, клиничке студије су откриле да не постоји потпуна унакрсна отпорност између бендамустина и антрациклина или алкилирајућих средстава или ритуксимаб. Међутим, мали број па

Фармакокинетика

Дистрибуција

Полуживот у фази 1 (Т 1/2) након интравенске 30-минутне инфузије бендамустине у дози од 120 мг / м 2 површина тела била је 28.2 мин. После интравенске инфузије лека током 30 мин, Централни обим дистрибуције био је 19,3 Л. Након болус администрације лека на равнотежи, обим дистрибуције је био 15.8-20,5 Л.

Више од 95% активне супстанце везује се за протеине у плазми у крви (углавном албумина).

Метаболизам

Бендамустин хидрохлорид се метаболизује углавном у јетри. Главна рута излучивања бендамустине хидрохлорида из тела је његова хидролиза за формирање монохидрокси- и дихидроксибендамустине.цитоцхроме П450 изоензим ЦИП 1А2 је укључена у формирање н-десметилбендамустине и метаболит гама-хидроксибендамустине у јетри. Још увек значајне путеве бендамустине Метаболизам укључује везивање за глутатион. Ин витро, Бендамустине не инхибира ЦИП 1А4, ЦИП 2Ц9 / 10, ЦИП 2Д6, ЦИП 2Е1 и ЦИП ЗА4.

Излучивање

Средња потпуна одобрење након 30-минутне инфузије лека на 12 предмета на дози од 120 мг / м 2 била је 639,4 мл / мин. Око 20% примењене дозе излучује се урин у року од 24 сата.

Уринално излучила непромењена бендамустин и њени метаболити дистрибуирају се у смањењу налога на следећи начин: монохидроксибендамустине & гт; Бендамустине & ГТ; дихидроксибендамустине & гт; оксидирани метаболит и гт; Н-десметилбендамустине.

Поларни метаболити се претежно излучују жучом.

Фармакокинетика у хепатичкој дисфункцији

Код пацијената са 30-70% туморског / метастатског укључивања органа и благо смањење функције јетре (серумски билирубин / 1,2 мг / дл) у поређењу са пацијентима са нормалним функцијама јетре и бубрега, примећене су значајне разлике у вредностима: бендамустин максимална концентрација у плазми (Ц), време да достигну максималну концентрацију у плазми (АУЦ). полуживотни живот (Т 1 / 2β), обим дистрибуције, одобрења и излучивања.

Фармакокинетика у бубрежној дисфункцији

Код пацијената са Цреатинине Цлеаранце & ГТ; 10 мл / мин (укључујући пацијенте на дијализу) у поређењу са пацијентима са нормалном јетреном и бубрежном функцијом, у бета фази није било значајних разлика (Т 1 / 2β), обим дистрибуције и излучивања.

Старији пацијенти

Фармакокинетичке студије укључују пацијенте до 84 године старости. БИЦ фактор нема значајан утицај на фармакокинетику бендамустине хидрохлорида.

Дозирање и администрација

Дизајниран да се примењује преко 30-60 мин.

Рибомустин се користи само под надзором лекара који се доживљава у антитуморској терапији. Током третмана леком, упутства за његову употребу треба строго уследити.

Сузбијање функције коштане сржи повезано је са повећаном хематолошком токсичност хемотерапије. Третман лековима не треба да се покрене ако се бројање периферних крвних леукоцита и / или 109 / Л и / или тромбоцит-109 / Л (видети одељак "Контраиндикације").

Монотерапија за хроничну лимфоцитну леукемију

Рибомустин се даје на дози од 100 мг / м 2 дана 1. и 2. курса; Курс се понавља сваке 4 недеље.

Монотерапија индолентног не-ходгкиновог лимфома лимфома на Ритукимаб.

Рибомустин се даје на дози од 120 мг / м 2 дана 1 и 2 курса; Курс се понавља сваке 3 недеље.

Вишеструка мијелома

Рибомустин се користи на дози од 120-150 мг / м 2 на 1. и 2. дан курса, на дози од 60 мг / м 2 дневно од 1. до 4. дана курса са преднизолоном интравенским или орално; Курс се понавља сваке 4 недеље.

Третман леком треба да се прекине ако се периферна крвна леукоцита број и / или бројање тромбоцита и / или 109 / Л. лечење може да се повећа ако се број леукоцита расте и ГТ; 4 × 109 / Л и цоунтлет цоунт_0100. 100 × 109 / Л.

Смањење леукоцита, неутрофила и тромбоцита, по правилу, примећено је 14-20 дана, опоравак - након 3-5 недеља. Током терапије препоручује се надгледање броја крви (види одељак "Специјалности употребе").

За не-хематолошку токсичност, смањење дозе треба да се заснива на погоршању општих критеријума токсичности током прелиминарног тока лечења. Препоручује се смањење дозе за 50% на нивоу 3 опште критеријуме токсичности, да прекине лек - на нивоу 4 опште критеријуме токсичности.

Ако је потребно, смањење дозе треба да се изврши појединачно 1. и 2. дан током третмана.

Употреба код пацијената са оштећеном функцијом јетре

На основу фармакокинетичких података, није потребно подешавање дозе за пацијенте са умерено смањеном функцијом јетре (ниво серумског биорирубина и 1,2 мг / дл).

За пацијенте са умереним оштећењем јесека умјерене је умјерено јетре (серумски биорубин ниво 1,2-3 мг / дл). Нису доступни подаци за употребу код пацијената са озбиљним оштећењем јетре (ниво серумског биљана и ГТ; 3 мг / дл) (види контраиндикације).

Употреба код пацијената са оштећеном бубрежном функцијом

На основу фармакокинетичких података, није потребно подешавање дозе за пацијенте са Цреатинине Цлеаранце & ГТ; 10 мл / мин. Ограничено искуство са употребом код пацијената са озбиљним оштећењем бубрега.

Препоруке за припрему решења за инфузију.

Приликом припреме раствора, респираторне органе, коже и слузокоже медицинског особља треба да буду заштићени (носе рукавице и заштитну одећу). У случају додира са кожом и слузокожним мембранама потребно их је опрати сапуном и водом, у случају контакта са очима - исперите физиолошком раствором физиолошког раствора. Ако је могуће, препоручује се употреба посебне заштитне опреме за једнократну употребу водоотпорним упијајућим површином. Труднице не би требало да разблаже цитостатику.

Да би се припремило решење, садржај бочице рибомустина је растворен у води за убризгавање како је наведено у наставку:

• У бочици која садржи 25 мг бендамустине хидрохлорида, додајте 10 мл воде за ињекције, након чега се бочица уздрма;
• До бочице која садржи 100 мг бендамустине хидрохлорида, додајте 40 мл воде за ињекцију, након чега се бочица уздрма.

Одмах након добијања јасног решења (обично након 5-10 мин), укупна доза рибомустина је разблажена са 0,9% раствора натријум хлорида, а коначна количина решења треба да буде око 500 мл.

Рибомустин се може разблажити само са 0,9% раствора натријум хлорида; Остала решења за ињекције не би требало да се користе.

Правила Асепса мора се приметити.

Деца

Рибомустин се не користи код деце због недостатка података о ефикасности и безбедности лека.

Контраиндикације

Преосјетљивост на бендамустин хидрохлорид и / или манитол; Период дојења; Тешка јетрена инсуфицијенција (Билирубин ниво & ГТ; 3,0 мг / дл); Јаунци; озбиљна сузбијање коштане сржи и обележене промене у броју елемената обрасца у крви (смањење броја леукоцита до 7 и / или тромбоиРТ-овима / 75 × 109 / Л); хируршка интервенција мање од 30 дана пре лечења; инфекције, посебно оне које прате леукопенија; Период вакцинације против жуте грознице

Последице рибомустин

Најчешће нежељене реакције са бендамустином хидрохлоридом су хематолошке нежељене реакције (леукопенија, тромбоцитопенија), токсичност коже (алергијске реакције), уставне симптоме (грознице) и гастроинтестиналне симптоме (мучнине, повраћање).

Цлас / Систе-МА / Организација од Меддра	Врло често. ≥ 1/10	Често ≥ 1/100 до и лт; 1/10	Ретко ≥ 1/1000 До & лт; 1/100	Ретко ≥ 1 / 10,000 до и лт; 1/1000	Врло ретко и лт; 1/10000	Узнана фреквенција (не може се проценити из доступних података)
Инфекције и инфестације	Нос инфекција. Укључујући опортунистичке инфекције (нпр. Херпес зостер, цитомегаловирус, хепатитис б)	Пнеумо-цистика Упала плућа	Сепса	Примарна атипична пнеумонија
Нова формација добро- Квалитативни, малигни	Синдром лизе тумора	Мијелодиспластиц синдроме, акутна мијелоидна леукемија
Крв и лимфни систем	ЛЕУКОПЕНИА НОС *, Тромбоцитопениа, Лимфопенија	Крварење, анемија, Неутропенија	Панцитопениа	Пораз Коштана срж	Хемолиза
Имуни систем	Нос реакције преосјетљивости *	Анафилактичка реакција, анафилактичка реакција	Анафилактички шок
Нервни систем	Главобоља	Несаница, Вртоглавица	Поспаност, Апонија	Поремећаји укуса, парестезија, периферна сензорна неуропатија, антихолинергички синдром, неуролошки поремећаји, атаксију, енцефалитис
На срцу	Срчани функционални поремећаји као што су палпитације, ангина пекторис, аритмије	Перикардијални излив, инфаркт миокарда, затајење срца	Тахикардија	Атријска фибрилација
Васкуларни	Хипотензија, хипертензија.	Акутни круп- Васкуларна недовољност	Флебитис
Респираторни систем, груди и медиастинални органи.	Плућна дисфункција	Плућна фиброза
Поремећаји гастроинтестиналних тракта	Мучнина, блу- Премештање	Пролив, затвор, стоматитис	Хеморагични једњак, гастроинтестинално крварење.
Кожа и поткожно ткиво	Алопеција, Поремећаји коже Нас.	Еритем, дерматитис, пруритус, мацулопапу-лесионални осип, хиперхидроза	Стевенс-Јохнсон синдром, токсична епидермална некролиза, Реакција лека са еозинофилијом и системским симптомима (Дресс Синдроме) *
Поремећаји репродуктивног система и гримице млека	Аменореја	Неплодност
Хепатобилијски поремећаји	Затајење јетре
Општи поремећаји, поремећаји на месту администрације	Упала слузничких мембрана, Слабост, Пирекиа.	Бол, грозница, дехидрација, анорексија.	Неуспех полиоргана
Лабораторијски тестови	Смањење хемоглобина, повећање креатине и урее	Узвишење аланинских амино-транс-фераза / Аспартате-Амино-Трансернасе, алкална фосфатаза, Билирубин ниво, Хипокалемиа
Бубрежне и генитороне поремећаје	Затајење

НОС - Не на други начин није наведен.

* Комбинована терапија ритукимабом.

Било је изолованих извештаја уртикарије; локална иритација и тромбофлебитис; Некроза меког ткива након случајне администрације ван брода; Панцитопениа; реактивација вируса хепатитиса Б; синдром лизе тумора и анафилаксија.

Ризик од мијелодиспластичног синдрома и акутне миелоидне леукемије повећавају се код пацијената који примају алкилирајуће средства (укључујући бендамустин). Појава секундарних тумора може развити неколико година након прекида хемотерапије.

Прекомерна доза

Максимална толерирана доза била је 280 мг / м 2 30-минутне инфузије рибомустине једном у 3 недеље.

Кардични догађаји општих критеријума за токсичност разреда манифесторне су исхемијским променама ЕКГ-а и процењени су као гранична доза повезана са дозом.

У даљој студији са 30-минутним инфузијом рибомустина у данима 1 и 2 курса сваке три недеље, максимална толерисана доза била је 180 мг / м 2. Токсичност ограничавајућа доза је била тромбоцитопенија. Срчана токсичност није била токсичност која ограничава дозу у овом режиму третмана.

У случају предозирања могуће је повећати манифестације негативних реакција.

Терапеутске мере

Не постоји специфичан протуотров. Да би се исправиле хематолошке нуспојаве, трансплантација коштане сржи и трансфузијска терапија (тромбусијски, црвена крвна ћелијска маса) или употреба фактора хематолошког раста могу бити потребне. Бендамустин хидрохлорид или његови метаболити се незнатно уклањају током дијализе.

Интеракције са другим лековима

Није извршена ин виво студије.

У истодобној употреби рибомустина са мијелосупресивним средствима, ефекат рибомустина и / или лекова који утичу на коштану сржску срску може бити потенције. Администрација било ког третмана који слаби опште стање пацијента или сузбијања функције коштане сржи може повећати токсичне ефекте рибомустина.

Истодочна употреба рибомустина са циклоспорином или такролимусом може резултирати значајном имуносупресијом са ризиком од лимфопролиферације.

Цитостатика може смањити производњу антитела након вакцинације живим вакцинама и повећати ризик од инфекције, што може бити фатално. Ризик се повећава код пацијената са ослабљеним имунолошким системима као резултат основне болести.

Бендамустине метаболизује ЦИП 1А2 изоензим цитокроме П450 (види одељак Фармакокинетицс). Стога постоји потенцијална интеракција са инхибиторима ЦИП 1А2 као што су флувоксамин, ципрофлоксацин, ацикловир и циметидин.

Услови складиштења

Чувати на месту заштићеном од светлости на температури која не прелази 25 ° с. Чувати ван домашаја деце.

Посебна упутства

Мијелосупресија

Пацијенти који користе бендамустин могу развити мијелосупресију, па је потребно пратити ниво леукоцита, тромбоцита, хемоглобина и неутрофила најмање једном недељно. Ток лечења рибом може се наставити ако следеће индикатори: Леукоцитес & ГТ; 4 × 109 / Л и плателети и ГТ; 100 × 109 / Л.

Инфекције

Инфекције са озбиљним или фаталним исходима су пријављене бендамустином, укључујући бактеријске инфекције (пнеумонија и сепса) и инфекције проузроковане опортунистичким микроорганизмима (опортунистичким инфекцијама), као што су пнеумоцистис пнеумонија, варицелла зостер и цитомегаловирус.Афтер, углавном у употреби бендамустине, углавном у комбинацији са ритукимаб-ом и цитомегаловирусом. Пријављено је прогресивне мултифокалне леукоенцефалопатије (ПМЛ), укључујући фаталне случајеве.

Третман бендамустином хидрохлоридом може резултирати продуженом лимфоцитопенијом (

Приликом прављења диференцијалне дијагнозе код пацијената са новим или погоршањем неуролошких, когнитивних или понашања или симптома, требало би да се процени присуство прогресивне мултифокалне леукоенцефалопатије. Ако је ПМЛ сумњив, треба да се обављају одговарајући дијагностички тестови, а бендамустин треба прекинути док се не искључи присуство ПМЛ-а.

Реактивација хепатитиса Б

Реактивација хепатитиса Б код пацијената са хроничном током болести јавља се након третмана бендамустином хидрохлоридом. У неким случајевима је примећено акутно затајење јетре, укључујући фатални исход. Пре почетка третмана бендамустином хидрохлоридом, пацијенти треба да се тестирају на ХБВ инфекцију, пацијенти са позитивним резултатима теста за хепатитис Б (укључујући оне са активним болестима) и пацијентима са позитивним резултатима за ХБВ инфекцију током третмана требало би да се консултују са лекаром (хепатолог). ХБВ носачи који захтевају лечење бендамустином хидрохлоридом треба пажљиво пратити симптоме активних манифестација ХБВ инфекције током целог тока терапије и неколико месеци након завршетка терапије.

Реакције коже

Пријављене су реакције коже, укључујући осип, токсичне реакције коже и булосног егзантема. Стевенс-Јохнсон синдром, токсична епидермална некролиза и системска симптоми (Дресс Синдроме) су пријављени у придруживању употребе бендамустине хидрохлорида, понекад са фаталним исходом.

Неке реакције су се догодиле када је бендамустин хидрохлорид коришћен у комбинацији са другим агенсима антиканцероге, тако да се не може јасно успоставити узрочни однос. Кожне реакције које су се догодиле могу напредовати са сталним лечењем, а њихове манифестације се могу погоршати. Ако напредују реакције коже, треба задржати рибар. У случају озбиљних реакција коже, када се сумња на узрочни однос са бендамустином, употреба лека треба прекинути.

Срчани поремећаји

Током третмана бендамустином хидрохлоридом, пацијенти са срчаним болешћу требало би да прате своје нивое калијума крви и користе препарате калијума ако ниво калијума. Треба извршити 3.5 ммол / Л и електрокардиографско праћење.

Забрањено је фатално инфаркт миокарда и затајење срца за то током лечења са бендамустином. Пацијенти са срчаним болестима или историјом срчаних болести требало би да се пажљиво надгледају.

Мучнина, повраћање

Антиеметични лекови треба да се користе за симптоматско лечење мучнине и повраћања.

Синдром лизе тумора

Синдром лизе тумора (ТЛС) је пријављена у клиничким испитивањима. Обично се јавља у року од 48 х након прве дозе лека и, без лечења, може довести до Оп и смрти. Профилактичке мере као што је адекватна хидратација, пажљиво праћење хемије крви (посебно нивое калијум и мокраћне киселине) и употреба хипоурицемских средстава (алопуринол и разбураза) користе се пре терапије.

Неколико случајева Стевенс-Јохнсон синдрома и некролиза за токсичну епидермалну нецролиза је пријављено са истодобним употребом бендамустине и алопуринола.

Анафилаксис

Инфузијске реакције на Бендамустине често су се догодиле у клиничким испитивањима. Симптоми су обично били благе и укључене грозницу, хладноће, пруритус и осип. Ретко су се догодила озбиљне анафилактичке и анафилатоидне реакције. Након првог циклуса терапије, пацијенти би требали бити упитани о њиховој историји симптома карактеристичних за реакције инфузије. За пацијенте са историјом инфузијских реакција, мере за спречавање таквих реакција, укључујући употребу антихистаминова, антипиретика и кортикостероида.

Пацијенти који су доживели ИИИ или веће алергијске реакције не би требало поново прописати лек.

Не-меланома рак коже

У клиничким испитивањима, у пацијентима је примијећен повећан ризик од не-меланомног рака коже (базалома и скуамозног ћелија) у пацијентима који примају терапију која садржи бендамустин. За све пацијенте периодичне коже препоручују се за све пацијенте, посебно оне са факторима ризика за рак коже.

Контрацепција

Бендамустин хидрохлорид има тератогене и мутагене ефекте. Жене треба да користе ефикасне методе контрацепције да се спречи трудноћа током лечења. Мушки пацијенти се саветују да користе ефикасне методе контрацепције током терапије и 6 месеци након употребе лека. Пре лечења бендамустином хидрохлоридом, препоручује се разматрање очувања сперме због могућности неповратне неплодности.

Екстравазација

Ако се догоди екстравазација, инфузија треба одмах зауставити. Након кратке аспирације, игла се треба повући. Подручје екстравације треба да се охлади; Подигните руку у којој се догодила екстравазација. Употреба кортикостероида, као и адјувантни третман, не даје значајно побољшање.

Користите током трудноће или лактације.

Трудноћа

Не постоје недовољни подаци о употреби рибомустина током трудноће. У предклиничким студијама бендамустин има ембрион / фетотоксичне, тератогене и генотоксичне ефекте. Труднице не би требало прописати лек осим за употребу за виталне индикације. Жену треба да буде обавештена о потенцијалном ризику нерођеном детету. Потребно је генетски савјетовање ако се трудноћа догоди током лечења.

Контрацепција

Препоручује се употреба ефикасних контрацепцијских метода пре и током лечења.

Мушки пацијенти се саветују да избегну очинство током терапије и 6 месеци након употребе лека. Због могућности неповратне неплодности препоручује се очување сперме пре лечења са бендамустином хидрохлоридом.

Дојење

Није познато да ли бендамустин пролази у мајчино млеко, дакле да је давање бендамустин хидрохлорида током дојења контраиндицирано (види одељак "Контраиндикације"). Ако постане неопходно користити бендамустин хидрохлорид током лактације, дојење треба прекинути.

Способност утицаја на брзину реакције приликом покретања моторног превоза или других механизама

Рибомустин има значајан утицај на способност вожње аутомобила и других механизама.

Атаксија, периферна неуропатија и сомноленција су пријављени током лечења Рибомустином (види одељак "Неповољне реакције"). Пацијенте треба упозорити да ако се такве реакције дођу, треба избегавати транспорт мотора за вожњу и рад са другим механизмима.

Рок трајања

3 године.