Ритуксимаб

Ритуксимаб је химерно моноклонско антитело за ЦД20 антиген Б ћелија (ритуксимаб, МабТхера). Ритуксимаб се користи од 1997. Године за лечење не-Ходгкинових лимфома Б-ћелија, као и других лимфома који су отпорни на стандардну терапију.

Б-лимфоцитима ћелија имуног система који су укључени у развој и одржавање адаптивног имунитета, они су формирани од хематопоезних прекурсора ћелија у коштаној сржи током живота особе. Б лимфоцити екпресс мембранским рецепторима, укључујући аутореактивних, и укључене су у одржавању имунолошке толеранције према сопствени антигени (аутоантигена). Недостаци толеранције Б-ћелија, које се манифестују посебно у повреда репертоару аутореактивних Б ћелија доводи до синтезе аутоантитела. Међутим, значај Б ћелија у развоју аутоимуних болести није ограничен на синтезу аутоантибодија. Утврђено је да Б-ћелије (и Т ћелије) укључени и регулација имуног одговора као нормално, а на позадини имуно процеса, дакле, Б ћелије могу бити обећавајући терапеутски "мете" у реуматоидног артритиса и других аутоимуних обољења реуматске .

Избор ЦД20 молекул као циљ за моноклоналних антитела повезаних са карактеристикама диференцијације Б ћелија. Током сазревања матичних ћелија у плазма ћелије, Б лимфоцити пролазе кроз сукцесивне кораке. За сваку фазу диференцијације Б ћелија карактерише присуство специфичних молекула мембране. ЦД20 експресија је примећена на мембрани "почетком" и зрелим Б лимфоцита (али не и стабла), "еарли" пре-Б, дендритске и плазма ћелије, тако да њихово осиромашење није "цанцел" регенерацију базену Б-лимфоцита и не утиче на синтезу плазме антитела миртле. Надаље, СБ20 не ослобађа мембрани Б-лимфоцита био одсутан циркулисање (растворљива) форму, која може бити потенцијално омета интеракцију анти-ЦД20-антитела за Б ћелије. Верује се да је способност ритуксимаб да елиминише Б ћелија се спроводи путем неколико механизама, укључујући комплементом и антитела-зависну ћелијску цитотоксичност и индукције апоптозе.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8],

Индикације за употребу и дозирање

• Неадекватан одговор на инхибиторе ТНФ-а.
• Нетолеранција за ТНФ-а инхибиторе.
• Неадекватан одговор на БПД.

Режим дозирања: 2 инфузије од 1000 мг (дана 1 и 15), примена лека у дози од 500 мг такође је значајно ефикаснија од плацеба код пацијената отпорних на терапију стандардним БПВП. Да би се смањила озбиљност инфузионих реакција пре увођења ритуксимаба, препоручује се премедикација (примена 100 мг метилпреднизолона интравенозно и, ако је потребно, антихистаминици и парацетамол). Да би се побољшао ефекат, препоручује се истовремено преписати метотрексат. Ако је потребно, други третман се обавља након 24 седмице.

Према Едвардс, имајући велико искуство дуготрајне употребе ритуксимаб, а индикације за поновно лека су наглашене знаци акутне или повећане концентрације ЦРП за 50% од основне линије (РФ и ИгМ титре) плус повећање интензитета јутарње укочености и болова у зглобовима.

Индикације за поновљене курсеве терапије ритуксимабом:

• резидуална активност: ДАС 28 је већи од 3,2;
• реактивација болести са ниском активношћу; Повећајте ДАС 28 до 3.2.

Механизам деловања ритуксимаба

Код пацијената са реуматоидним артритисом давање ритуксимаб доводи до скоро потпуна (преко 97%) пражњење базена Б ћелија (ЦД19) у крвоток неколико дана. Овај ефекат наставља се на огромној већини болесника најмање 6 месеци. Уз смањење броја синовијалних ћелија опажено смањење Т-ћелија инфилтрацијом синовијалних мембрана (СДЗ) и моноцита / фибробласта (ЦД68). Истовремено, јасна веза између броја Б ћелија и ефикасности терапије ритуксимабом није утврђена. 80% ћелија отпорних на ритуксимаб Б су ЦД27-позитивне, што је карактеристично за меморијске Б-ћелије. Регенератион ЦД27 Б лимфоцита је споро, број ових ћелија не достигне основе 50% за више од 2 године након инфузије лека. Поновљени курсеви лечења са ритуксимабом довели су до прогресивног смањења броја ЦД27 Б ћелија. Као концентрација "патоген" аитоантител (РФ антигена циклични тситруллиновому пептидни (анти-ЦЦП) значајно смањене сугеришу да ритуксимаб троши ауторективние Б-ћелија који су учествовали у развоју патологије процеса у реуматоидном артритису ритуксимаба ефикасности. Код реуматоидног артритиса је повезан са значајним функцијом промене моноцити / макрофаге :. Смањење ТНФ-алфа синтеза и пораст ИЛ-10 продукције, који има анти-инфламаторна активност efikasnost ритуксимаб код пацијената са реуматоидним артритисом е корелацији са смањењем концентрације биолошких маркера који одражавају озбиљност аутоимуних реакција и упала (титри РФ и анти-ЦЦП, ИЛ-6, ЦРП, серумски амилоид протеин А, калцијума везивања протеина С100 А8 / 9), и повећање концентрације метаболизма костију маркера ( Н-терминал пропептид проколлаген типа 1 и остеокалцин).

У патогенези СЛЕ, од посебне важности је поремећај механизама супресије аутоимунског одговора. На позадини лечења са ритуксимабом, процењена је промена у количини ЦД-регулаторних ћелија ЦД4 и ЦД25 и њихова супресорска функција, која је способна да спречи пролиферацију аутореактивних лимфоцита. Број регулаторних ћелија ЦД4 / ЦД25 Т значајно се повећао, а њихова активност супресора повећана је 30 и 90 дана након третмана са ритуксимабом. Са неефикасном терапијом ритуксимабом, количина Т-регулаторних ћелија ЦД4 / ЦД25 повећала се незнатно, а њихова функција је остала непромењена. Уочено је повећање нивоа БохРЗ-а (специфичног маркера Т-регулаторних ћелија) код пацијената који су у ремисији после третмана са ритуксимабом. Развој ремисије је пропраћено смањењем активације Т-помагача и АНФ титара. Постизање делимичне ремисије лупусног нефритиса развијено је у позадини супресије ћелијске експресије ЦД40Л на ЦД4 Т-лимфоците, експресије ЦД699 и ХЛА-ДР. Код пацијената са ЦНС лезијом, успостављена је корелација између почетка клиничког ефекта ритуксимаба и супресије експресије ЦД40 и ЦД80 који су укључени у стимулацију Т ћелија. У контексту лечења са ритуксимабом, примећено је смањење нивоа антитела (на нуклеозоме и ДНК) који учествују у имунопатогенези СЛЕ.

Фармакокинетика

Ритуксимаб фармакокинетички параметри (Цмак, АУЦ, Т1 / 2, Тмак, клиренс, запремина расподеле у стационарном стању) не зависи од тога како се лек примењује сам или у комбинацији са циклофосфамид или метотрексат.

Код мушкараца у поређењу са женама, дистрибуција је већа и лек се брзо излучује.

У поређењу са применом ритуксимаба у дози од 1000 мг к 2 примећен је брз, готово потпуни нестанак Б ћелија (ЦД191). Код већине пацијената, након третмана са ритуксимабом, популација Б ћелија је почела да се опоравља након 6 месеци; смањење броја периферних Б ћелија претпостављено је дуготрајан карактер само у малом делу болесника (2 године након једне терапије третмана број Б-ћелија је остао низак). Не постоји директна веза између степена смањења базена Б ћелија и ефикасности лечења или погоршања болести.

Рхеуматоидни артритис и ритуксимаб

Резултати студије о ефикасности и безбедности ритуксимаба служе као основа за регистрацију лека за лечење реуматоидног артритиса у Сједињеним Државама, Западној Европи и Русији.

Установљено је да ритуксимаб је ефикасна у тешка, отпорни на стандардне ДМАРД и ТНФ-инхибитора и реуматоидног артритиса у оба монотерапији или у комбинацији са метотрексатом. Ефикасност монотерапије је нешто нижа од комбиноване терапије. С именовањем ритуксимаба, клиничко побољшање се брзо разликује (у прве три недеље након терапије), достиже максимум и током 16 недеља и траје од 6 до 12 месеци.

Би Кс-зрака подацима комбинована терапија са ритуксимаб и метотрексата инхибирају напредовање разарања зглобова код пацијената са неадекватним одговором на ДМАРД и стандардне инхибитора ТНФ-алфа (према критеријумима Америчког колеџа за реуматологију и Европске Лигу антиреуматик). Успоравање уништења зглобова не зависи од клиничког ефекта.

Подаци о односу између ефикасности ритуксимаба и серопозитивности у РФ, као и анти-КПК су контрадикторни. Неке студије су показале да ритуксимаб једнако ефикасни иу серопозитивних и серонегативних у РФ за реуматоидни артритис, док други - ефекат се претежно примећено у серопозитивних пацијената. Међутим, у серонегативне за РФ и / или анти-ЦЦП пацијенти третирани ритуксимаб, ефикасност третмана (добар или умерена одговора од критеријума Европске Антиреуматски Леагуе) био већи него у плацебо групи.

Ефикасност поновљених курсева ритуксимаба код пацијената који су "одговорили" или "нису одговорили" на први циклус терапије, као и "предиктори" одговора на лек, захтевају даље истраживање. Приликом одлучивања о питању поновљених терапијских терапија (просечно 6 месеци), потребно је усредсредити се на динамику клиничких и лабораторијских манифестација болести. Подаци о дуготрајној употреби ритуксимаба (више од 5 година) указују на високу ефикасност поновљених курсева (5 и више) код 80% пацијената

Код пацијената са неефективним инхибиторима ТНФ-а, ритуксимаб вероватно смањује запаљење зглобова (смањење ДАС28) него замена једног инхибитора ТНФ-а са другим (п = 0,01). Ефикасност ритуксимаба код реуматоидног артритиса је већа код пацијената са неадекватним одговором на један инхибитор ТНФ-а од неколико ТНФ инхибитора, тако да је раније давање ритуксимаба препоручљиво.

Студије које су испитивале како ефикасно поновљено кретање ритуксимаба код пацијената без или недовољног одговора на прву терапију третмана није спроведено. Именовати инхибитори ТНФ-алфа се не препоручује после неуспеха третмана са ритуксимаб, будући да је повезан са високим ризиком од инфективних компликација, посебно на нижим нивоима Б-ћелија у периферној крви.

Контраиндикације

• Преосетљивост на протеине лекова или мишева.
• Акутне тешке инфекције.
• Срчана инсуфицијенција (ИВ НИХА).

[9], [10], [11], [12], [13],

Нежељени ефекти

Третман са ритуксимабом се добро толерише и ретко води развоју нежељених ефеката који захтевају прекид терапије.

Честа нежељена дејства су реакције инфузије (30-35% након прве инфузије са глукокортикостероидима као премедикацију). Учесталост ове компликације се значајно смањује када се користи инфузомат и поновљено давање лијека. Интензитет инфузионих реакција је умерен, само су понекад потребне додатне терапијске интервенције (рецептовање антихистаминике, бронходилаторе, ГК). Тешке реакције се изузетно ретко развијају и, по правилу, не захтевају прекид терапије. С обзиром на то да је ритуксимаб химерно антитело, његова инфузија доводи до синтезе антихимерних антитела (око 10%). Производња анти-химерних антитела може повећати ризик од алергијских реакција и смањити ефикасност смањења базена Б-ћелија.

Ризик од заразних компликација код пацијената који примају ритуксимаб је нешто већи него код пацијената који примају плацебо. Повећан ризик од опортунистичких инфекција (укључујући туберкулозу), реактивације вирусних инфекција, као и почетка рака нису примећени.

Анализа резултата дуготрајне употребе ритуксимаба (до 7 поновљених курсева) указује на високу сигурност терапије овом леком.

Било је смањење укупне инциденце нежељених ефеката и реакција инфузије. Иако се учесталост заразних компликација благо повећала (која је у одређеној мери корелирала са смањењем концентрације ИгГ и ИгМ имуноглобулина), инциденца озбиљних инфекција се није повећала.

Безбедност ритуксимаба код пацијената са носиоцима реуматоидног артритиса вируса хепатитиса Б и Ц није позната. Ритуксимаб се успешно користи код носача вируса хепатитиса Ц - пацијената са лимфомом без антивирусне профилаксе и хепатитиса Б против ламивудина. Међутим, носачи хепатитиса Б који су примали ритуксимаб описали су развој фулминантног хепатитиса. Није било повећања ризика заразних компликација код пацијената са ХИВ инфицираним лимфома. Код пацијената који примају ритуксимаб, ефикасност вакцинације је мања, па се мора урадити пре примене ритуксимаба.

Евалуација учинковитости терапије

Ефикасност лечења се процењује коришћењем стандардизованих критеријума (индекс ДАС). Третман се сматра ефектним са смањењем ДАС 28 од више од 1,2 од почетне вриједности и достизањем ДАС 28 мање од 3,2.

[14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21], [22],

Системски еритематозни лупус

До данас, ритуксимаб је коришћен у више од 200 пацијената са СЛЕ (код одраслих и деце). Велика већина пацијената била тешки ток болести (пола - пролиферативни лупус нефритис), отпорни на стандардну терапију. Приближно половина пацијената примљених ритуксимаб за протокол развијен за лечење лимфома (4 недеље инфузије и 375 мг / м ² ), 30% пацијената примењују ритуксимаб у комбинацији са циклофосфамид. Трајање посматрања варирао од 3 до 46 (у просеку 12) месеци. Више од 80% пацијената третираних ритуксимаб показали значајан пад активности болести. Према поновљеним биопсија, годину дана након терапије ритуксимибом напоменути позитивне динамике морфолошких промена у гломерула бубрега. Уз сузбијању активности лупус нефритис напоменути позитивна динамику ектраренал манифестација СЛЕ (лезија коже и централног нервног система, артритис, тромбоцитопенија, хемолитичка анемија) ритуксимаб се користи из здравствених разлога код пацијената са тешким лезијама централног нервног система (губитак свести, конвулзије, дезоријентације, атаксија, сензорна неуропатија) и витх тситопеницхески кризе (анемија, тромбоцитопенија, леукопенија). У свим случајевима, именовање ритуксимабу довело до брзог побољшања, спорт за неколико дана почетка лечења. Раст од позитивне динамике, пролази у сталном побољшању забележено је у року 6-7 месеца.

Сви пацијенти током овог периода успели су значајно смањити дозе преднизолона. Ритуксимаб је такође ефикасан у катастрофалном АПС.

Све ово сведочи о изгледима коришћења ритуксимаба у развоју критичних стања СЛЕ који угрожавају животе пацијената.

Поновљени курсеви лечења са ритуксимабом су веома ефикасни (7 пацијената - укупно 18 курсева, просечно 3 курса по пацијенту) у одржавању ремисије од 6 до 12 месеци.

Идиопатске инфламаторне миопатије

Лечење полимиозитиса и дерматомиозитиса је више емпиријско и обично се састоји од комбинације ХА и имуносупресива. За многе пацијенте ова терапија није довољно ефикасна, тако да је употреба ритуксимаба у ИВМ несумњиво интересантна. Извршена је студија о ефикасности ритуксимаба код седам пацијената са дерматомиозитисом (шест је био отпоран на бројне имуносупресивне лекове). Пацијенти су примили једну инфузију ритуксимаба недељно месец дана без даљег лечења овом леком. Опсервација је спроведена на годину дана. Као резултат, забиљежено је клиничко и лабораторијско побољшање код свих пацијената. Максимални ефекат је постигнут 12 недеља након прве ињекције и корелиран са смањењем ЦД20 Б ћелија. Касније, четири пацијента су развиле погоршање болести (пре краја 52-недељног посматрања), што је поклопило са порастом броја ЦД20 Б-ћелија у крви. Уочено је смањење таквих манифестација болести као кожни осип, алопеција, повећање присилног виталног капацитета плућа. Толеранција лека је била добра. Други аутори су користили ритуксимаб (2 инфузије од 1000 мг двапут на 14 дана) код три пацијента са рефракторним дерматомиозитисом. У поређењу са терапијом, примећена је нормализација ЦК (просечно 4,6 месеца), повећање мишићне снаге; Као резултат терапије, било је могуће смањити дози ХА и метотрексата. Према клиничким подацима, ритуксимаб је успешно примењен код пацијената са синдромом антисинтезе, са интерстицијалном плућном фиброзом. Третман са ритуксимаб (375 мг / м ², четири ињекције месечно) означена побољшање капацитета плућа дифузија (после 4 месеца лечења), чиме се смањује гликокортикостероиде дозе.

Системски васкулитис

Тренутно смо спровели три пилот проспективне студије (укупно 28 пацијената) и четири ретроспективну праћење (35 болесника), доказ о ефикасности ритуксимаб у системски васкулитис повезане са анти-неутрофила цитоплазми (АНЦА). Ефикасност ритуксимаба је висока и достигне 90%. У 83% пацијената постигнута је потпуна ремисија, која је очувана у одсуству терапије или на основу узимања малих доза глукокортикостероида. Код 14 пацијената, развијена је ексацербација (9-21 месеци), која је успјешно потискана поновљеном применом ритуксимаба. Третман са ритуксимаб спроведено у позадини цитотоксичне терапије или као монотерапија (у комбинацији са ниским дозама глукокортикоида). Треба нагласити да потенцијал ограничење за развој ритуксимаб монотерапије је комплетан клинички одговор после 3 месеца након завршетка лечења, што је неприхватљиво код пацијената са брзо напредовање унутрашњег органа.

Сјогренов синдром

Прелиминарни резултати истраживања о употреби ритуксимаб у раним манифестацијама примарних Сјогреновим синдрома и Сјогрен-ов синдром повезан са Малт (слузнице-ассоциатед лимфног ткива) -лимфомои (обсиј 37 болесника), показују високу ефикасност лека против системских манифестација болести. Такође је забележено значајно смањење симптома сувоће и побољшање функције пљувачке жлезде. Ови подаци дозвољавају формулацију индикације за постављање ритуксимаба у Сјогренов синдром. Ово укључује артритис, периферна неуропатија, гломерулонефритис, васкулитис криоглобулинемицхескни, склеритиса рефрацтори, тежак цитопениа, Б-ћелија лимфома. Треба напоменути да пацијенти са Сјогреновим синдромом учесталости реакција инфузионих (повезаних са синтезом антитела антихимерние) виша него у другим болестима. У Сјогрен синдромом ритуксимаб пожељно не додели монотерапија и у комбинацији са кортикостероидима и другим имуносупресивних лекова.

Стога, ритуксимаб је ефикасна и релативно безбедан лек за лечење реуматоидног артритиса и других тешких аутоимуних реуматских обољења, њено увођење у клиничку праксу се заиста може сматрати велико достигнуће реуматологију почетка КСКСИ века. Тренутно, студија о месту ритуксимаба у лечењу реуматоидног артритиса тек почиње. У блиској будућности је неопходно оптимизирати стратегију лечења (за одређивање минималну ефективну дозу, оптимално време за поновљеним курсева, могућност комбинованој терапији са другим ДМАРД и биолошки агенси), да се утврди "предиктори" ефикасности и отпорности на терапије (укључујући секундарну неуспех), могућност коришћења ритуксимаб са раним реуматоидним артритисом и као први биолошки препарат. Не постоји потпуна одговор на питања о ризику од нежељених ефеката (инфективних компликација, малигнитета, и др.) Агаинст дужина-негативним исцрпљивање базена Б ћелија, вакцинације оптимални стратегије за безбедне употребе ритуксимба у комбинацији са другим биолошким агенсима, могућност коришћења ритуксимаб код жена током трудноће и лактемије, као и код пацијената са малигним неоплазмом у анамнези.