Навирел

Медицински препарат фармаколошке групе антинеопластичних и имуномодулаторних лекова Навирел производи немачка фармацеутска компанија Медак ГмбХ. Навирел је органско једињење биљног порекла и директни алкалоид зимзелена. Међународни назив је Винорелбин.

Индикације Навирел

Лек су развили лекари и фармацеути за строго циљану сврху, стога су индикације за употребу Навирела ограничене на:

• Употреба лека као једине терапије за последњи стадијум IV малигног тумора млечне жлезде, компликованог метастазама.
• Као друга фаза деловања на ћелије рака, након неуспешне хемотерапије засноване на лековима таксан или антрациклин. А такође и у случају да такав метод, из неког разлога, не одговара пацијенту.
• Неситноћелијски карцином плућа, тежак облик (стадијум III, IV болести).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Образац за издавање

Главни и једини облик ослобађања до данас је концентрована супстанца која се користи по потреби за припрему инфузионог раствора. Главни активни састојак фармаколошког лека је винорелбин, који је укључен у његов састав у облику винорелбин тартарата. Квантитативна концентрација активне супстанце је 10 мг у једном милилитру концентрата. Помоћно хемијско једињење може се назвати пречишћена дестилована вода која се користи за ињекције.

Фармакодинамика

Винорелбин је имуномодулаторни и антинеопластични фармаколошки лек, па отуда и фармакодинамика Навирела. Лек је супстанца са антитуморским дејством из породице алкалоида зимзелена, али, за разлику од других лекова који су алкалоиди ове биљке, резидуални катарантин у винорелбину подлеже структурној модификацији. Активна супстанца Навирел на молекуларно-ћелијском нивоу утиче на крхку динамичку равнотежу тубулина у систему ћелијских микротубула.

Навирел не омета процес формирања високомолекуларних супстанци (полимера) вишеструким додавањем молекула нискомолекуларних хемијских једињења (мономера), наиме тубулина. Лек се углавном селективно везује за митотичке микротубуле, тек при великој квантитативној компоненти почиње да утиче на аксонске микротубуле. Спирализација тубулина се јавља у мањој мери него у случају коришћења винкристина у протоколу лечења. Навирел у Г2-М фази успешно блокира једноставну деобу патолошки измењених ћелија, што доводи до њихове смрти. Ово се дешава или током периода „мировања“ ћелије (интерфаза), или током следећег циклуса репродукције (митоза).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Фармакокинетика

Након интравенске болус ињекције или инфузије, концентрације винорелбина у плазми карактерише троекспоненцијална крива елиминације. Терминална фаза елиминације резултира прилично дугим полуживотом од преко четрдесет сати. Фармакокинетика винорелбина омогућава висок укупни клиренс: од 0,97 до 1,26 л/х/кг. Активни састојак се широко дистрибуира у телу са запремином дистрибуције од 25,4 - 40,1 л/кг. Пенетрација винорелбина у плућно ткиво је значајна, са односом концентрације ткива и плазме у хируршкој биопсијској студији преко 300. Везивање за протеине плазме је прилично умерено, само око 13,5%, док је везивање за тромбоците 78%. Линеарна фармаколошка кинетика је примећена са интравенском применом Навирела у дозама до 45 мг/ ^м2.

Винорелбин се метаболише првенствено путем цитохрома П450 CYP3A4. Сви метаболити су идентификовани и сви су неактивни, са изузетком 4-О-деацетилвинорелбина, који је главни метаболит у крви.

Ренална екскреција је веома ниска, мање од 20% примењене количине. Ниске концентрације деацетилвинорелбина су откривене код особа са оштећењем бубрега, али се Навирел углавном налази у урину као непромењено једињење. Излучивање активне супстанце се одвија углавном кроз жучни канал и састоји се од метаболита, углавном непромењеног винорелбина.

Утицај бубрежне дисфункције на дистрибуцију активне супстанце није проучаван, али због ниског степена бубрежне екскреције нема разлога за смањење количине примењеног лека. Код пацијената са метастазама на јетри, промене у просечном клиренсу винорелбина су примећене само када је захваћено више од 75% јетре.

Студије лека код старијих пацијената (старијих од 70 година) са неситноћелијским карциномом плућа спровео је произвођач иновативног лека. Оне су показале да старост не утиче на фармакокинетику Навирела. Међутим, пошто је организам „старог“ пацијента знатно ослабљен пратећом патологијом, повећање дозе винорелбина треба вршити са опрезом.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Дозирање и администрација

Антитуморски лек Навирел се користи искључиво под надзором онколога који има искуства у хемотерапеутском лечењу. Начин примене и дозирање предвиђају примену винорелбина интравенозно и само у облику инфузија. Интратекална примена лека је строго контраиндикована.

Код неситноћелијског карцинома плућа. У случају примене као терапијског курса заснованог искључиво на употреби Навирела, доза за одрасле пацијенте је прописана од 25 до 20 мг по квадратном метру. Лек се примењује код пацијента једном недељно.

Ако се користи комплексна терапија, заједно са другим цитостатичким средствима, тачна количина примењеног винорелбина одређује се у складу са протоколом лечења. Углавном, Навирел се прописује у истим дозама као и код монотерапије (25-30 мг/м2 телесне површине). Интервал између примене лека се подешава и може се изабрати као први и пети дан курса лечења, као и први и осми. Овај критеријум одређује лекар који лечи. Трајање хемотерапије је обично три недеље.

Код малигних неоплазми млечне жлезде, компликованих метастазама и широко распрострањеном преваленцијом, винорелбин се углавном примењује у количини од 25 до 30 мг/м2 површине тела пацијента једном током недеље.

Максимална дозвољена појединачна доза Навирела је 35,4 мг/м2.

Антитуморски агенс мора се пацијенту применити веома пажљиво, болусном инфузијом (током пет до десет минута), одмах након разблаживања у 50 мг/мл 5% раствора глукозе или 0,9% раствора натријум хлорида у количини од 20-50 мл. А такође и кратком интравенском пенетрацијом (двадесет до тридесет минута) након разблаживања у 125 мл 0,9% раствора натријум хлорида или 5% раствора глукозе 50 мг/мл. Након завршетка поступка примене цитостатских средстава, неопходно је испрати вену 0,9% раствором натријум хлорида.

Код пацијената са раком дојке који имају историју умереног патолошког оштећења јетре (метастазе заузимају мање од 75% запремине јетре), клиренс винорелбина се не мења. То јест, не постоји фармакокинетско оправдање за смањење дозе Навирела код таквих пацијената.

У присуству екстензивних метастаза у јетри пацијента (тј. више од 75% запремине органа је замењено малигним тумором), стварни утицај смањене запремине елиминације лека путем јетре није проучаван. Стога је у овој ситуацији предложено емпиријско смањење количине примењеног Навирела за једну трећину. У овом случају, потребно је пажљиво пратити хематолошку токсичност.

Ако су бубрези пацијента патолошки погођени, нема фармакокинетског оправдања за смањење количине узетог винорелбина.

Неутропенија може послужити као ограничење или смањење примењене дозе лека, због токсичности антитуморског средства. На 8. - 12. дан након употребе Навирела, примећује се смањење нивоа неутрофила, али се одређује кратко време и не показује тенденцију акумулације у телу.

Ако је број неутрофила мањи од 2 хиљаде/мм3 ^и /или је број тромбоцита мањи од 75 хиљада/мм3 ^, лечење треба одложити док се њихов ниво не обнови. Очекује се да ће примена лека бити одложена у првој недељи код приближно 35% циклуса лечења. Максимална појединачна доза лека је 60 мг.

Клиничко искуство није открило значајне разлике у резултатима и карактеристикама компликација код старијих пацијената, иако се не може искључити да неки од њих имају већу осетљивост и утицај истовремених патологија повезаних са старењем. Старост не утиче на фармаколошку кинетику активне супстанце Навирел.

Приликом употребе лекова против рака, морају се предузети посебне мере предострожности.

Ако се Навирел прска под притиском, постоји ризик од јаке иритације, па чак и улцерације рожњаче. Веома је важно избегавати контакт лека са очима. Ако лек доспе у очи, морају се одмах и темељно испрати изотоничним раствором натријум хлорида или са доста воде. Након припреме раствора, свака површина која је дошла у контакт са леком мора се обрисати, а руке и лице опрати.

Припрему и примену винорелбина врши само искусно особље које је способно да ради са таквим супстанцама. Пре поступка потребно је обући заштитну одећу: рукавице за једнократну употребу, заштитне наочаре и одећу. Уколико се раствор проспе, мора се пажљиво сакупити и место темељно опрати. Неискоришћени лек мора се уништити у складу са стандардима за одлагање токсичних хемијских једињења.

1. Антитуморски лек треба примењивати интравенозно веома пажљиво. Пре почетка инфузије винорелбина, потребно је проверити да ли је канила прецизно позиционирана у кубиталној вени. Екстравазација лека током интравенске примене може изазвати јаку локалну иритацију. У таквој ситуацији, инфузија се одмах прекида, захваћена вена се испира 0,9% раствором натријум хлорида, а преостали лек се убризгава у вену друге руке. У случају екстравазације, глукокортикостероиди се могу применити интравенозно како би се смањио ризик од флебитиса.
2. Лечење треба започети одређивањем хематолошких параметара (број белих крвних зрнаца, ниво хемоглобина, гранулоцити и тромбоцити пре сваке нове ињекције). Ако је број неутрофила мањи од 2000/мм³ ^и /или је број тромбоцита мањи од 75000/мм³ ^, лечење треба одложити док се њихови нивои не врате у нормалу, а стање пацијента треба стално пратити.
3. Ако пацијент показује знаке или симптоме који указују на инфекцију, треба одмах извршити темељну процену.
4. У присуству значајног оштећења јетре, дозу треба смањити (али то треба да уради само лекар - онколог): препоручује се опрез и обавезно пажљиво праћење хематолошких параметара.
5. У случају оштећења бубрега, није потребно прилагођавање дозе због ниске брзине бубрежне екскреције.
6. Навирел се не даје у комбинацији са радиотерапијом ако подручје лечења обухвата јетру.
7. Јаке инхибиторе или индукторе CYP3A4 треба користити са опрезом због ризика од промена концентрација винорелбина.
8. По правилу, овај лек се не препоручује за употребу у комбинацији са живим атенуираним вакцинама.
9. По правилу, овај лек се не препоручује за употребу у комбинацији са итраконазолом и фенитоином.
10. Винорелбин може имати генотоксичне ефекте. Стога се мушкарцима који се лече саветује да не зачну дете током целог периода лечења, као и наредних шест месеци након завршетка лечења.
11. Да би се избегао бронхоспазам, посебно када се користи истовремено са митомицином Ц, треба размотрити одговарајуће мере предострожности. Пацијентима који се лече амбулантно треба саветовати да контактирају свог лекара ако се јави диспнеја.
12. Препоручује се посебно пажљиво мерење дозе примењеног лека ако пацијент има историју исхемијске болести срца.
13. Пошто лечење лековима против рака може довести до неповратне неплодности, мушкарцима који желе да искусе радост очинства у будућности саветује се да играју на сигурно и прибегну криопрезервацији сперме пре почетка лечења.
14. Приликом употребе Навирела у медицинској терапији, постоји могућност његовог утицаја на квалитет реакције и пажње у случају рада са покретним механизмима и приликом вожње возила.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Користите Навирел током трудноће

До данас нема информација о употреби Навирела током трудноће и резултатима овог ефекта. У процесу студија спроведених на животињама, утврђено је да винорелбин има тератогени ефекат на биолошки организам, као и ембрио-летални и фето-летални ефекат. Женама се снажно саветује да избегавају зачеће током периода терапије винорелбином. Током овог периода, вреди се заштитити употребом ефикасних контрацептивних средстава. Не би требало да их одбијате још три месеца од датума престанка узимања дотичног лека. Овај лек не треба преписивати женама током трудноће. Једини изузеци могу бити случајеви због медицинских индикација повезаних са виталном потребом пацијента. Ако жена затрудни током терапије, неопходно је обавестити свог лекара и подвргнути се генетском тестирању на ризик од патолошких промена код фетуса.

Лек Навирел може имати генотоксичан ефекат на тело пацијента. Стога се мушкарцима који се лече винорелбином не препоручује да зачну дете током целог тока лечења, као и још шест месеци након његовог завршетка.

Нема информација о продору активне супстанце у мајчино млеко. Стога, дојење новорођенчета мора бити прекинуто пре него што се лек примени у организам. Овај лек се не прописује деци.

Контраиндикације

Било који фармаколошки лек је комплекс хемијских једињења способних да утичу на људски организам, како у позитивном тако и у негативном пољу. Стога, пре него што се уведе у протокол лечења, неопходно је добро познавати не само разлоге за употребу, већ и контраиндикације за употребу Навирела. У нашем случају, то су:

• Индивидуална нетолеранција пацијентовог тела на винорелбин, као и на друге алкалоиде зимзелена.
• Низак ниво неутрофила у крви пацијента (мање од 2 хиљаде по кубном милиметру).
• Тешка текућа или недавно прележана, у последње две недеље, заразна болест.
• Ниво тромбоцита у плазми је испод 75 хиљада по кубном милиметру.
• Не треба га примењивати у комбинацији са другим живим атенуираним вакцинама.
• Тешки облик патолошких промена у јетри, који није повезан са развојем онколошких неоплазми.
• Навирел је контраиндикован за употребу у комбинацији са вакцином против жуте грознице.
• Лек се не препоручује за укључивање у протокол лечења код пацијената репродуктивног доба ако не користе ефикасну контрацептивну заштиту.
• Истовремена употреба са итраконазолом и фенитоином није дозвољена.

Строго је забрањено интратекално уношење лека (уношење лека у субарахноидални простор кичмене мождине и мозга или у мождане коморе).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Последице Навирел

Фармаколошки агенс је класификован као токсична хемикалија. Стога су нежељени ефекти Навирела прилично опсежни у монотерапији и најчешће утичу на гастроинтестинални тракт и коштану срж. Такође је неопходно разумети да употреба активне супстанце у комбинованој хемотерапији заједно са другим антитуморским лековима чешће изазива нежељене ефекте наведене у наставку него у случају монотерапије. Истовремено, интензитет њихове манифестације је много јачи. Не треба занемарити специфичне нежељене ефекте и тандемске лекове курса лечења.

• Секундарна инфекција са прогресивном суперинфекцијом - гљивична, вирусна или бактеријска инфекција различитих локализација.
• Анемија.
• Ређе се може приметити тешка сепса са отказивањем унутрашњих органа.
• У изолованим случајевима дијагностикује се компликована септикемија.
• Паралитички илеус. Супресија функције коштане сржи, која у већини случајева доводи до неутропеније (трећег или четвртог степена – са монотерапијом).
• Акутне манифестације тромбоцитопеније.
• Алергија која се манифестује као реакција коже - црвенило, свраб и осип, као и проблеми са респираторним системом.
• Постоје изоловани случајеви Квинкеовог едема и анафилактичког шока.
• Хипонатремија је низак ниво натријумових јона у крви.
• Затвор.
• Смањен одговор дубоких тетивних рефлекса.
• Неуролошки поремећаји.
• Парестезија гастроинтестиналног тракта са сензорним и моторним симптомима.
• Слабљење мишићне активности у доњим удовима.
• У ретким случајевима могу се приметити негативни симптоми из кардиоваскуларног система: исхемијска болест срца, тахикардија, инфаркт миокарда, поремећаји срчаног ритма.
• Артеријска хипотензија.
• Оштећена осетљивост у удовима.
• Неуспех терморегулације екстремитета.
• Диспнеја.
• Грчеви бронхијалних ткива. Таква реакција се може манифестовати и одмах након уласка лека у тело и након неколико сати.
• Интерстицијална болест плућа.
• Постоје изоловани случајеви респираторне инсуфицијенције.
• Дисфункција јетре (повећани нивои алкалне фосфатазе, аспартат аминотрансферазе, аланин аминотрансферазе и укупног билирубина).
• Копривњаче.
• Еритематозна лезија коже локализована на длановима и табанима.
• Мијалгија је болан симптом у мишићном ткиву.
• Артралгија је појава бола у зглобовима.
• Мање уобичајен је бол у пределу вилице.
• Повећан ниво креатинина.
• Смањен укупни тонус тела, брзи замор.
• Грозница.
• Црвенило, бол и флебитис на месту ињекције. Мање често - целулитис и некроза ткива око места ињекције.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Прекомерна доза

Са свим антитуморским лековима, неопходан је изузетан опрез. Ово се односи и на Навирел. Када се примени повећана доза лека, долази до предозирања и тело пацијента може да реагује патолошким симптомима. То може бити:

• Хипоплазија коштане сржи је неразвијеност ткива.
• Може бити праћено секундарном инфекцијом - суперинфекцијом.
• Грозница.
• Паралитичка цревна опструкција.

Такви симптоми предозирања лече се потпорном симптоматском терапијом, као што су трансфузије крви или антибиотици широког спектра. Тренутно није познат јединствени антидот.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Интеракције са другим лековима

Дотични лек се понаша у много чему слично свим цитотоксичним лековима. Пошто се користи у хемотерапији онколошких болести, потребно је са посебном пажњом проучавати интеракције Навирела са другим лековима.

Употреба винорелбина у комбинацији са цисплатином (прилично често коришћена комбинација) не утиче на фармакокинетичка својства оба лека. Међутим, вероватноћа развоја гранулоцитопеније када се користи комбинација Навирела са цисплатином је већа него код монотерапије дотичним леком.

Л-аспарагиназа може смањити клиренс винорелбина у јетри, повећавајући његову токсичност. Да би се смањиле манифестације ове интеракције, Навирел треба применити 12-24 сата пре употребе Л-аспарагиназе.

Приликом прописивања такролимуса или циклоспорина, мора се узети у обзир ризик од развоја прекомерне имуносупресије са лимфопролиферацијом.
Истовремена употреба са винка алкалоидима и митомицином Ц повећава ризик од развоја бронхоспазма и диспнеје. У изолованим случајевима, посебно када се користи у комбинацији са митомицином, примећени су случајеви интерстицијалне пнеумоније.

Пошто је CYP3A4 првенствено укључен у метаболизам винорелбина, комбинација са индукторима (нпр. рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) или инхибиторима овог ензима (нпр. кетоконазол, ритонавир, итраконазол, еритромицин и кларитромицин) може довести до промена у фармаколошкој кинетици винорелбина.

Итраконазол не треба давати истовремено са Навирелом због могућности прогресивне неуротоксичности.

Винорелбин је супстрат П-гликопротеина, стога његова истовремена примена са инхибиторима (на пример, кинидином, циклоспорином, верапамилом) или индукторима овог транспортног протеина може утицати на концентрацију активне супстанце лека о коме је реч.

Ако пацијент прима антикоагулантну терапију, потребно је повећати учесталост праћења индекса коагулације (INR), због велике индивидуалне варијабилности нивоа коагулације током целог тока болести и могућности интеракција између оралних антикоагуланса и хемотерапије против рака.

Верује се да Навирел повећава везивање метотрексата за ћелије када се лекови користе истовремено. У овој ситуацији, да би се постигао терапеутски ефекат, неопходно је смањити количину примењеног метотрексата. Током лечења Навирелом, вакцине против жуте грознице не треба користити због прилично велике вероватноће развоја патологије која може довести до смрти пацијента. Друге живе атенуиране вакцине не треба користити паралелно (посебно код пацијената са ниском имунолошком заштитом услед постојеће болести) због потенцијалног ризика од развоја системске, могуће фаталне болести. Инактивиране вакцине треба користити ако постоје (на пример, против полиомијелитиса).

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Услови складиштења

Услови складиштења лека против рака Навирел захтевају просторију која испуњава одређене захтеве.

• Температура у просторији је између два и осам степени изнад нуле (фрижидер).
• Лек не треба замрзавати.
• Заштита од светлости и директне сунчеве светлости.
• Место мора бити недоступно деци.

[ 32 ], [ 33 ]

Рок трајања

Три године је рок трајања предметног лека. Датум производње и рок трајања морају бити назначени на паковању, а потребно је веома пажљиво пратити рок трајања. Ако лек није коришћен у препорученом року, његова накнадна употреба је строго забрањена.

Након што је раствор припремљен, физичка и хемијска стабилност Навирела се посматра још један дан (24 сата), ако је температура складиштења варирала између два и осам степени изнад нуле. Са микробиолошке тачке гледишта, производ се мора одмах употребити након разблаживања. Одговорност за релевантне индикаторе лежи на специјализованом медицинском раднику.

[ 34 ], [ 35 ]