Синдром системске инфламаторне реакције и сепсе

Упала је типична одбрамбена реакција на локално оштећење. Еволуција ставова о природи упале у великој мери одражава развој фундаменталних општих биолошких концепата одговора тела на ефекте штетних фактора. Генерализација нових података није дозвољено да достигне квалитативно нови ниво разумевања инфламације као опште патолошких процеса који леже у основи патогенезе многих критичним условима, укључујући и сепса, тешким опекотинама и механичких повреда, деструктивне панкреатитис и други.

Главни садржај модерних идеја о запаљењу

Упале имају адаптивно-адаптивни карактер, узрокован реакцијом одбрамбених механизама тела на локалну штету Класични знаци локалног упале - хиперемија, локална грозница, едем, бол - повезани су са:

• морфолошко-функционално преуређивање ендотелиоцита постцапиларних венула,
• коагулација крви у постцапиларним венулима,
• адхезију и трансендотелијалну миграцију леукоцита,
• активирање комплемента,
• кининогенезом,
• експанзија артериола,
• дегранулација маст ћелија.

Посебно место међу инфламаторних медијатора траје цитокина мрежу која контролише процесе Имплементација имунолошких и инфламаторних реактивности најзначајнијих продуцената цитокина - Т-ћелија и активираних макрофага, а такође, у различитој мери, других врста леукоцита, ендотелијалних ћелија постцапиллари венулама, тромбоцити, и различите врсте стромалних ћелија . Цитокини делују првенствено у инфламацију и реактивних лимфним органима, наступа као последица низа заштитних функција.

Медијатори у малим количинама могу да активирају макрофаге и тромбоците да стимулишу емисије ендотелијалних адхезионих молекула и производњу хормона раста. Развијање акутна фаза реакције контролишу проинфламаторних медијатора интерлеукина ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ТНФ и њихови ендогени антагониста, као што су ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, растворљивих рецептора за ТНФ, названих анти-инфламаторни медијатори . У нормалним условима, одржавајући однос између равнотеже про- и анти-инфламаторних медијатора су предуслови за зарастање рана, уништавање патогених микроорганизама, одржавање хомеостазе. Системске промене прилагођавања акутним запаљењем укључују:

• реактивност стресора неуроендокриног система,
• грозница,
• ослобађање неутрофила у циркулаторни канал из складишта васкуларне и коштане сржи,
• повећање леукоцитопоезе у коштаној сржи,
• хиперпродукција протеина акутне фазе у јетри,
• развој генерализованих облика имунолошког одговора.

Нормална концентрација кључних проинфламаторних цитокина у крви обично не прелази 5-10 пг / мл. У означена локалне инфламације или неуспех механизми ограничавања свој ток, неки од цитокина - фактор туморске некрозе-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ТЦП-бета, и-ИНФ - може да побегне у системску циркулацију, обезбеђујући длиннодистантние изложеност границе примарног фокуса. У овим случајевима, њихов садржај у крви може бити десетине или чак стотине пута већи од нормалне вредности. Када неуспех регулаторних система да одржи хомеостазу деструктивним ефектима цитокина и других медијатора почињу да доминирају, што доводи до прекида функције пропустљивост и капиларног ендотела, покретање ИЦЕ синдрома, формирање даљински џепови системске инфламације и развој дисфункције органа. Секундарни хуморални чиниоци системска инфламација обухватају готово све познате ендогене биолошки активних супстанци ензиме, хормоне, производе и метаболизма регулаторе (више од 200 биолошки активних супстанци).

Укупни ефекти медијатора формирају синдром системске инфламаторне реакције (ЦБП).

У свом развоју, три главне фазе

Фаза 1. Локална производња цитокина у одговору на инфекцију

Посебно место међу медитаторима упале је мрежа цитокина, која контролише процесе остваривања имунолошке и инфламаторне реактивности. Највећи произвођачи цитокина - Т-ћелијама и активираним макрофагима, као и различита количина других врста леукоцита, ендотелне станице постцапиллари венулама (ПЦИ), тромбоцитима, и различите врсте стромалних ћелија. Цитокини су приоритет у инфламације и реактивне лимфоидни органи раде, коначно, бројне заштитне функције, учествују у процесу зарастања рана и заштите телесних ћелија против патогених микроорганизама.

Корак 2. Бацање мале количине цитокина у системску циркулацију

Мале количине медијатора способних активирања макрофага, тромбоцити, ослобадјање ендотелијалних адхезионих молекула, производњу хормона раста. Развијање акутна фаза реакције контролишу проинфламаторних медијатора (интерлеукина ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некрозе тумора (ТНФ), итд) и њихове ендогени антагонисти, као што су ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, растворљиве рецепторе ТНФ ет ал., добила назив анти-инфламаторних медијатора. Одржавањем равнотеже и контролисане однос про- и анти-инфламаторних медијатора у нормалним условима, су предуслови за зарастање рана, уништавање патогених микроорганизама, одржавање хомеостазе. Системске адаптивне промене у акутну упалу може приписати стресора реактивност неуроендокрине система, грозницу, неутрофила излазу из леукопоиесис побољшање циркулације и коштане сржи васкуларна депо у коштаној сржи, хиперпродукцијом протеина акутне фазе у јетри, развој обобсенних облика имуног одговора.

Фаза 3. Генерализација инфламаторне реакције

У израженом инфламацијом или пада система одређене врсте ТНФ-а цитокина, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, трансформишући фактор раста ß раста, ИФН-и (вирусна инфекција) може да продре у системску циркулацију, акумулирају тамо у количинама довољно да остваре своје дугорочне ефекте. У случају неуспеха регулаторних система да одржи хомеостазу деструктивних ефеката цитокина и других медијатора почињу да доминирају, што доводи до прекида функције пропустљивост и капиларног ендотела, покретање ИЦЕ синдрома, формирање даљински џепови системске инфламације и развој моно и мулти-дисфункције органа. Као фактори оштећења Систем наводно може деловати хомеостазу никакве повреде које би могле бити уочене од стране имуног система као оштећење или потенцијално штетна.

У овој фази синдрома ЦБП са становишта интеракције између про- и анти-инфламаторних медијатора, могуће је условно ослобађање два периода.

Прво, почетни - период гипервоспаленииа карактерише ејекциона ултрависоку концентрацију проинфламаторних цитокина, азотног оксида, који је праћен развојем шока и раног формирања мултиорганска дисфункција (МОДС). Међутим, тренутно постоји компензаторна избор анти-инфламаторних цитокина, њихова стопа секреције у крви и ткивима концентрација постепено расте са истовременим смањењем садржаја инфламаторних медијатора. Развој компензаторну анти-запаљенски одговор, заједно са смањењем функционалне активности имунокомпетентних ћелија - период "имуно парализу" Неки пацијенти по основу генетског утврђивања или измијењени факторима спољашње реактивност Забележена медиум одмах формира стабилну анти-инфламаторни одговор.

Главне разлике системског запаљења од "класичне" су изражене у развоју системске реакције на примарну промену. Проинфламаторни механизми у овом случају губе своју заштитну функцију локализације фактора штете и сами постају главна покретачка снага патолошког процеса.

Акумулација проинфламаторних медијатора у крви и клиничке промјене у развоју се сматрају ССРС. Формализација идеја о природи упале у облику СИРС је у извесној мери концепт случајних синдрома сепсе ушла у покушају да се прецизније одреди групу пацијената са сепсом током клиничких испитивања. Следећи корак је утврђивање - ради на проблему одређивања сепса консензус конференција 1991 Америцан Цоллеге груди лекара / Социети Цритицал Царе Медицине, скок од основних истраживања у области инфламације, формулисао концепт господо, наглашавајући да он није специфичност.

Патогенеза сепсе

Фигуративно дефиниција патогенези сепсе формулисан Давидовски у 30-их година КСКС века "инфективне болести - то је нека врста рефлексије билатералних активности, то нема никакве везе са банални интоксикације, ни напад" агресора ", где је један од токсичне супстанце.

Узроке инфекције треба тражити у физиологији тела, а не у физиологији микробе. "

У КСКСИ веку (2001), ова дефиниција се огледа у Пиро концепту (ПИРО), који претпоставља 4 патогенезе сепсе. Предиспозиција (предиспозиција), који садржи различите генетске факторе (Генетски полиморфизам Толл-лике рецептор Полиморфизам кодирања гена ИЛ-1, ТНФ, ЦД14, итд), присуство истовремених болести, имуносупресији, старост фактор, Инфецтион (Инфецтион), патогеност фактори локализације огњиште, одговор тела на инфекцију - синдром ЦБП и дисфункција органа (органска дисфункција).

ПИРО концепт

Фактор	Карактеристике
Предиспозиција (предиспонирана на	Старост, генетски фактори, истовремене болести, имуносупресивно лечење итд.
Инфекција	Локализација фокуса инфекције је узрочник инфекције
Одговор	Клиничке манифестације инфективног процеса (као што су телесна температура, степен срчане фреквенције леукоцитоза, концентрација процалцитонинског Ц-реактивног протеина)
Дисфункција органа (органска дисфункција)	Да бисте проценили степен дисфункције органа, користите скалу С0ФА

Експерименталне студије о патофизиолошким механизама сепсе на крају КСКС века довела до закључка да вишеструка дисфункција орган сепсе - последица раног и појачане продукције проинфламаторних цитокина ( "вишак СИРС") као одговор на инфекцију, али анти-цитокин неуспехе терапија су вршили тај концепт у питање.

"Нев" Патофизиолошка цонцепт ( "Цхаос Тхеори» Ј Марсхалл, 2000) сугерише манифолд интеракцији про- и анти-инфламаторних механизама "Основа системског инфламаторног одговора не само и не толико ефекат про- и анти-инфламаторних медијатора и осцилаторног Мултисистем интеракције, Синдром системског инфламаторног одговора ин сепсе - не монотона одговор, већ симфоније хаоса "и" одредница озбиљности сепсе -. Неравнотежом имунитета и депресије ендогених механизама анти-одбране "

Активација системског запаљења у сепсе почиње са активацијом макрофага. Посредник између макрофага и микроорганизма (инфекта) служе као тзв Толл-лике рецептора (ТЛР), сваки од ових подтипова који реагује са факторима патогености извесни патогени група (нпр ТЛР типа 2 взамодеиствииа са пептидогликанског, липотеицхоиц киселина, ћелијски зид гљива и т д, ТЛР типа 4 - са липополисахаридом грам-негативним бактеријама).

Најпознавнија патогенеза грам-негативне сепсе. Липополисахаридом (ЛПС) от Грам-негативне бактерије зида ћелија ако уђе системска циркулација везује везујући липополисахаридом протеин (ЛПС-СБ), која носи ЛПС рецептор ЦД14 на макрофага, повећавајући макрофага одговора на ЛПС 1000 пута. Цомплек ЦД14 рецептор је протеин са ТЛР4 и МД2 кроз низ посредника изазива активирање нуклеарног фактора капа Б Синтеза (НФкБ), која побољшава транскрипцију гена одговорних за синтезу проинфламаторних цитокина - ТНФ и ИЛ-1.

У овом случају, када је велика количина ЛПС у крвоток, "про-инфламаторни" посредници између ЛПС и анти-инфламаторним макрофага играју улогу у модулацију имуног одговора ( "теорију хаоса"). Стога, ЛПС везује Са вишак ЛПС у крвоток, смањењу преношења информационих макрофага и растворљивог рецептора ЦД14 побољшава пренос повезан са ЛПС у моноцитима липопротеина, смањење инфламаторни одговор.

Начини модулације системског запаљења код сепса су разноврсни и практично нису проучавани, али свака од "проинфламаторних" веза у одређеним ситуацијама постаје "антиинфламаторна" веза у овом "хаосу".

Неспецифично заштитни фактор анти - активације система комплемента, у овом случају поред класичног и алтернативни пут активације комплемента последњих година опоравила лецитин пут у којем манно- зосвиазиваиусхи лецитин (МБЛ) је повезан са ћелија микроба у комбинацији са серин протеаза (МБЛ / МАСП), директно раздвајање СЦ, неспецифично активира систем комплемента.

Повећањем концентрације ТНФ крвоток и ИЛ-1 постаје полазну тачку, што је изазвало каскаду основног патогенези сепсе активације индуцибилне НО-синтазе са повећаном синтезе азот оксида (ИИ), активација каскаде коагулације и инхибицију фибринолизе оштећења матрице колагена плућа, повећава ендотела пермеабилност и т .д.

Повећање концентрације крви ИЛ-1, ТНФ активира индуцибилне НО-синтазе, што доводи до повећане синтезе азот оксида (ИИ) је одговорна за развој дисфункције органа у сепсе због ових ефеката повећање ослобађање слободних радикала, повећану пропустљивост и шант, промјене у активности ензима , инхибиција функцију митохондрија, повећана апоптозу, сузбијање леукоцита адхезије, тромбоцита адхезије и агрегације.

ТНФ и ИЛ-1, као и присуство у извору цхемоаттрацтантс доводи до миграције леукоцита до инфламаторног фокуса, синтеза адхезионих молекула (интегрина, селецтинс), лучења протеаза и слободних радикала, леукотриена, ендотелин, еикосаноида. То доводи до оштећења ендотела, запаљење, хиперкоагулабилност, и ови ефекти, заузврат, побољшати миграције леукоцита и њиховог пријањања и дегранулације, затварајући зачарани круг.

Код обољења крвних лимфоцита клице са СИРС назначена лимфопенија "передифферентсировка" про-инфламаторног Т хелпер 1 до Т хелпер анти-2, повећан апоптозу.

Поремећаји хемостатичког система у сепсе такође воде повећање концентрације ТНФ у крви, ИЛ-1,6, оштећења ендотела капилара са повећањем фактора ткива ИЛ-6 и активирати фактора ткива коагулације ектернал мезанизм активирањем фактора ВИИ, ТНФ инхибира природним антикоагуланте (протеин Ц, антитхромбин ИИИ, итд) и фибринолизе даје [(нпр због активирања инхибитор активатора плазминогена 1 (ПАИ-1)].

Тако, у патогенези сепсе луче кључна јединица 3 микроциркулацију инфламаторних одговора на инфекцију (неутрофила адхезију на ендотел капилара, капиларне "цурења", оштећење ендотела), активирање коагулације и инхибиције фибринолизе каскаде.

Системски инфламаторни одговор и дисфункција органа

Локална запаљења, сепса, тешка сепса и ПОН су везе једног ланца током реакције тела на упале због бактеријске, вирусне или гљивичне инфекције. Тешка сепсе и септични шок представљају суштински део СВЕР тела за инфекцију и развијају се због прогресије системског упала са поремећеним функцијама органа и њихових система.

Генерално, из перспективе савременог знања, патогенеза органа дисфункције укључује 10 узастопних корака.

Активација системског запаљења

СИРС се формира на позадини бактеријске, вирусне или гљивичне заразе, шок било које природе, феномен исхемија \ реперфузије, масивно оштећење ткива, бактеријски транслокације из црева.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9],

Активација иницијалних фактора

Као системски активацијски фактори, коагулацијски протеини, тромбоцити, мастоцити, системи за активирање контакта (продукција брадикинина) и акт за активирање комплемента.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20]

Промене у систему микроциркулације

Васодилатација и повећана васкуларна пропустљивост. Са локалним запаљењем, циљ ових промена је да олакша пенетрацију фагоцита на место повреде. У случају активације ЦБ, примећује се смањење системског васкуларног тона и оштећење васкуларног ендотела на растојању од примарног фокуса.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]

Производи хемокина и хемоаттрактанта

Главни ефекти хемокина и хемоаттрактанта:

• маргинализација неутрофила,
• ослобађање проинфламаторних цитокина (ТНФ-а, ИЛ-1, ИЛ-6) од моноцита, лимфоцита и неке друге ћелијске популације,
• активација антиинфламаторног одговора (могуће)

Маргинација ("лепљење") неутрофила до ендотела

Када су локални градиент инфламација хемоатрактни оријентише неутрофила штету центру огњишта, док развој ЦБ дифузно активираних неутрофила инфилтрирају периваскуларних простора у различитим органима и ткивима.

Системска активација моноцита / макрофага.

Оштећење микроваскулатуре

Руннинг ЦБ прати активација процеса слободних радикалних оксидација и оштећење ендотела са локалном активацијом тромбоцита на месту повреде.

[28], [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]

Поремећај перфузије ткива

Због ендотелног оштећења, појаве микротромбозе и смањења перфузије у неким подручјима микроциркулације, проток крви може се потпуно зауставити.

Фокална некроза

Потпуно заустављање крвотока у неким деловима микроциркулационог кревета је узрок настанка локалне некрозе. Органи Планкницхнии басена су посебно рањиви.

[38], [39], [40], [41], [42], [43]

Поновно активирање фактора који започињу запаљење

Ткивна некроза, узрокована ЦБ, подстиче стимулацију његовог поновног активирања. Процес постаје аутокаталитичан, подржаваћи себе, чак иу условима радикалне санације инфективног фокуса, или заустављање крварења или елиминацију другог примарног фактора штете.

Септички шок је резултат претеране вазодилатације повећаном васкуларном пермеабилности и миокардне дисфункције због инхибиције активности бета- и алфа-адренергични миокарда (ограничење инотропног и Хронотропни одговора) НО депресивног деловања на кардиомиоцитима, повећање концентрације ендогених катехоламина, али смањују њихову ефикасност због оксидације супероксидазои , смањују густину бета-адренергичких рецептора, повреду транспорт Ца2 + неосетљивост миофибриле на Ца2 +, прогрессиве Сироис, септички шок доводи до хипоперфузије органа и ткива, МОДС и смрти.

Неуравнотеженост каскаде медијатора током сепсе доводи до оштећења ендотела и значајних поремећаја у хемодинамици:

• повећан срчани излаз,
• смањење ОПСС-а,
• редистрибуција тока крви органа,
• смањује контрактитет миокарда.

Септични шок се јавља као резултат превелике вазодилатације, повећане васкуларне пропустљивости и изразите хипотензије, напредује, доводи до хипоперфузије органа и ткива, ПОН и смрти.

Не постоје општеприхваћени критеријуми за дисфункцију органског система до данас. За рутинску клиничку праксу критеријуми А су најприхватљивији. Бауе ет ал. И СОФА.

Критеријуми за дисфункцију органа код сепса (2000)

Систем, орган	Клинички и лабораторијски индикатори
Кардиоваскуларни систем	Клинички и лабораторијски критеријуми Систолни БП <90 ммХг или средње БП <70 ммХг током 1 сат или више упркос корекцији хиповолемије
Уринарни систем	Уринарни пражњење <0 5 мл / кг / х у трајању од 1 сата са адекватним волемичним допуњавањем или повећањем нивоа креатинина за пола од нормалне вредности
Респираторни систем	РД / ТО, <250, или присуство билатералних инфилтратора на радиографији или потреба за вентилацијом
Јетра	Повећање садржаја билирубина изнад 20 μмол / л током 2 дана или повећање активности трансаминаза је двоструко или више од нормалног
Цонволутинг систем	Број тромбоцита <100 000 мм3 или њихово смањење за 50% од највише вредности у року од 3 дана
Метаболичка дисфункција	ПХ <7,3, база недостатак> 5 0 мЕк / Л , садржај лактата у плазми је 1 5 пута већи од нормалног
ЦНС	Мање од 15 поена на Гласгов скали

Скала СОФА (Процјена отказа органских органа) омогућава квантитативном одређивању озбиљности поремећаја органа-система. Нулта вредност на скали СОФА указује на одсуство дисфункције органа. Данас, информативни значај СОФА скале са минималним параметрима састава има најзначајније научне потврде, што га омогућава да се користи у већини домаћих здравствених установа.

Фактори ризика за дисфункцију органског система:

• старост,
• тешка истоветна патологија,
• хронични алкохолизам,
• индекс озбиљности општег стања АПАЦХЕ-ИИ је изнад 15 тачака,
• генетска предиспозиција на брзу генерализацију системског запаљења.

Орган, који је на самом почетку ланца патолошких лезија у сепси, обично је лаган. У тешке сепсе на фоне перитонитиса АПЛ јавља у просеку за 40-60% случајева, а његови најтежи облик - АРДС - дијагностикован код 25-42% случајева. Функционални неуспех других органа / система у 83,7% случајева реализован је у позадини ПЛН. У том погледу, најрањивија орган - бубрега дисфункција бубрега (ХПД) служи као компонента ОПА у 94,8% болесника са тешком абдоминалне сепсе Ако олигурија сасвим лагано скида због 1-3 дана, бубрежна повреде функција азотовиделителнои потраје дуже време.

Синдром акутне хепатичне дисфункције је забележен код трећине болесника са абдоминалном сепсом, а мање се често са другим клиничким облицима сепсе. Симптоми јетре скоро увек јављају против позадини већ постојећег функционалног оштећења других органа, често придружио следеће комбинације мултипле синдрома орган АПЛ + МПА или шок ПЛА + + МПА.

Кршење свести - синдром енцефалопатије - се јавља у просеку до другог дана развоја сепсе и чешће је код старијих и старијих пацијената у условима постојећег ПОН синдрома. Важну улогу у развоју енцефалопатије игра тежина функционалних органа и хомеостатских поремећаја, кумулативни ефекти артеријске хипотензије и хипоксемије. За разлику од АРДС, трајање насталих поремећаја свести не прелази 5-6 дана.

У најчешћем облику, низ развоја НОН-а изгледа као следећи: ОПЛ ± СХОЦК - »СПД -» Енцефалопатија - »Синдром акутне хепатичне дисфункције.

Основна карактеристика дисфункције органа у абдоминалном сепсом, за разлику од других места примарног фокуса - озбиљности синдрома мултипле органа и укључује већи број система у својим факторима струцтуре ризика за септички шок:

• старост,
• тешка истоветна патологија кардиоваскуларног система,
• хронична обољења јетре,
• индекс АРАСНЕ-И је 17 поена,
• бактеремија узрокована грам-негативним микроорганизмом.

Ватростални септични шок и прогресивни ПОН су главни узроци смрти пацијената са сепом у акутном периоду болести. Повећање броја органа укључених у процес МЕС повећава ризик од смртоносног исхода болести, док на развој дисфункције органа доминира заразни процес. Развој дисфункције органа, комплементарно првобитно постојећим, повећава ризик од смрти за 15-20%. Просјечни ниво морталитета код сепса са инсуфицијенцијом у два система износи 30-40%.

Бактериемија и сепса

Бактеремија - присуство бактеријског инфективног агенса у системској циркулацији је једна од могућих али не неопходних манифестација сепсе. У присуству критеријума за сепсу, поменутих горе, одсуство бактеремије не би требало да утиче на дијагнозу. Чак и са најкрупнијим поштовањем техника узорковања крви и употребом савремених технологија за откривање микроорганизама код најтежих пацијената, учесталост детекције бактерија обично не прелази 45%. Откривање микроорганизама у крвотоку у одсуству клиничке и лабораторијске потврде синдрома системског запаљења треба сматрати као пролазна бактеремија.

Клинички значај регистрације бактерије може бити:

• потврђивање дијагнозе и утврђивање етиологије инфективног процеса,
• доказ механизма развоја сепса (нпр. Инфекција повезана са катетером),
• процена озбиљности тока патолошког процеса (у неким ситуацијама, на примјер, код детекције К пнеумониае, П аеругиноса),
• поткрепљење избора шеме антибактеријског третмана,
• евалуација ефикасности лечења.

[44], [45]

Клиико-лабораторијски критеријуми системског запаљења

Клинички и лабораторијски знаци ССРМ су неспецифични, његове манифестације карактеришу прилично једноставни дијагностички параметри:

• хипер- или хипотермија тела,
• тахипное,
• тахикардија,
• промена броја леукоцита у крви.

Дијагноза ССРС синдрома заснована је на регистрацији најмање два од четири клиничка и лабораторијска параметра наведена у табели.

Критеријуми за дијагнозу сепсе и септичког шока

Патолошки процес	Клиничке и лабораторијске карактеристике
СССР - системска реакција тела на дејство различитих јаких надражаја (инфекција трауматске операције, итд.)	Одликују са два или више следећих тела температуре> 38 ° Ц или <36 'са срчаном> 90 / мин дисања> 20 / мин или хипервентилације (пацо 2 <32 мм Хг), крв леукоцити> 12к10 9 / мл или <4к10 9 / мл или незреле облике> 10%
Сепсис - ССРС за инвазију микроорганизама	Присуство жариште инфекције и 2 или више знакова синдрома системске инфламаторне реакције
Тешка сепса	Сепсис, у комбинацији са органском дисфункцијом хипотензије са поремећајима перфузије ткива Посебно се манифестује последња - повећана концентрација лактата, олигурија акутно оштећење свести
Септични шок	Тешка сепса са знацима хипоперфузије ткива и органа, артеријска хипотензија, која се не може елиминисати помоћу инфузионе терапије
Синдром вишеструке органске дисфункције / инсуфицијенције (НСП)	Дисфункција за 2 или више система
Ватростални септични шок	Артеријска хипотензија и даље постоји, упркос адекватној инфузији инотропне и вазопресорске подршке

Упркос неусаглашености критеријума ССРС (ниска специфичност), њихова сензитивност достиже 100%. Стога је основни практични смисао СИРС дијагнозе синдрома је одвојене групе пацијената, изазивајући забринутост клиничара која захтева поновно разматрање тактика лечења и правилно дијагностичке претраге, неопходних за благовремено и адекватну терапију.

Од општих биолошких позиција, сепса је један од клиничких облика ССРМ, у којем микроорганизам дјелује као фактор покретања штете. Стога, септикемија - патолошки процес, заснован на реакцији организма у облику генерализоване (системске) инфламације у инфекцији другачије природе (бактеријске, вирусне, гљивичне).

Резултат клиничког тумачења овог обзиром на патогенези сепсе је класификација и дијагностички критеријуми које је предложила консензус конференцији Америчког колеџа груди лекара и друштво стручњака Критична медицине (АССР / БССМ).

Ниска специфичност критеријума ССРС довела је до развоја приступа диференцијалној дијагнози синдрома заразне и неинфективне генезе. До сада је најбољи дијагностички тест за ову сврху одређивање садржаја прокалцитонина у крви са директним мерењем или полквантитативним брзим тестом. Концентрација прокалцитонина у крви се повећава са бактеријском или гљивичном природом сепсе

Дијагноза сепсе

Тренутно је могуће дијагностиковати секундарне имунодефицијенције и његов степен, као и динамичну процјену стања имунолошког система. Међутим, не постоје завршни критеријуми.

[46], [47], [48]

Захтјеви за индикаторе који се користе за дијагнозу

• бити доступни у пракси,
• објективно одражавају стање различитих веза имунитета,
• динамички реагују на промене у клиничком стању пацијента током лечења.

Лабораторијски тестови препоручени за откривање имунодефицијенције код пацијената у критичном стању:

• одређивање апсолутног броја лимфоцита, ХЛА-ДР моноцита и апоптотичних лимфоцита,
• садржај имуноглобулина М, Ц, А у крви,
• фагоцитна активност неутрофила.

Критеријуми за дијагнозу имунодефицијенције ^

• апсолутни број лимфоцита у периферној крви је мањи од 1,4к10 ⁹ / л,
• број ХЛА-ДР позитивних моноцита је мањи од 20%, апоптотични лимфоцити - више од 10%,
• смањење садржаја крви преко 1,5 пута више него при нормалним (0.7- 2.1г / л) и - испод нормалног (9-15 г / Л), фагоцитарне индекс неутрофила у раним фазама фагоцитозом (ФИ 5 мин - испод 10%).

Бројање апсолутног броја лимфоцита са општим прегледом крви је доступно у свакој клиници и веома је информативно. Редукција лимфоцита испод 1,0 × ^{10 9} / л указује на имунодефицијенцију. Дефиниција ХЛА-ДР позитивних моноцита и апоптотичних лимфоцита (ЦД 95) је такође информативна, али је метода мање доступна, пошто се врши проточном цитометријом. Дефиниција садржаја имуноглобулина (користећи тест системе) и фагоцитна активност неутрофила (латекс тест, микроскопија) је прилично једноставна. Тако се секундарна имунодефицијенција у саставу ПОН може дијагностиковати на основу три критеријума од пет доступних. Значајно смањење лимфоцита (мање од 1,0 × ^{10 9} / л) и имуноглобулина (ИгМ је 1,5 пута ниже од нормалног и ИгГ је испод норме) чешће указује на секундарну имунодефицијенцију.

Одређивање концентрације цитокина у серуму није широко распрострањено у клиничкој пракси, јер ни један од познатих медијатора не може се сматрати универзалним. Бројне студије показују да је ослобађање про-инфламаторних медијатора диференцирано. Садржај ТНФ-а, ИЛ-1, 6, 8 у крви код здравих донора у просјеку износи од 0 до 100 пг / мл. Смртоносна концентрација се сматра 3000-4000 пг / мл. Садржај ТНФ-а је повезан са раним доганајима (шоком), ИЛ-8 - са каснијим клиничким манифестацијама (ИЦЕ, тешка хипоксија, смрт). Висока концентрација ИЛ-6 је карактеристична за брз развој септичког шока и корелира са морталитетом. Пацијенти са септичким шоком се не сматрају хомогеним групама за садржај цитокина. Постоје извештаји о постојању везе између стабилно високе концентрације ТНФ, ИЛ-1, интерферона-а и леталости. Можда не постоји корелација између високих нивоа цитокина и шока. Са грам-негативним и гљивичним инфекцијама, фактор стимулације колоније гранулоцита у крви се повећава. Високе концентрације су пронађене код пацијената са неутропенијом, а оне су у корелацији са степеном повећања температуре.

Садржај протеина акутне фазе (процалцитонин и Ц-реактивни протеин) је повезан са степеном запаљеног одговора и служи за надгледање током лечења. Концентрација Ц-реактивног протеина (више од 50 мг / л) са сензитивношћу од 98,5% и специфичности од 45% указује на развој сепсе. Процалцитонин садржај 1.5 нг / мл или више омогућује идентификационе сепсу, са осетљивошћу од 100% и специфичност 72% за пацијенте са карциномом у једњаку и 1-3 дана после езофагектомији повећања тачке концентрације Ц-реактивног протеина (10-20 пута, пре операције <10 мг / л) и процалцитонин (средња вредност 2.7 нг / мл, пре операције - <0.5 нг / мл). Ниједном пацијенту није дијагностисана сепсе, а повећање садржаја Ц-реактивног протеина и процалцитонина сматра се одговором на хируршку трауму. Упркос великом дијагностичком потенцијалу, процалцитонин се не користи као маркер сепсе код пацијената са ССРИ. Овај тест се користи да искључи дијагнозу "сепса" и надгледа ефикасност лечења.

Нова дијагностичка маркер инфламације може постати рецептор окидач експримиран на мијелоидне ћелије (Тхрее-1). Солубле ТХРЕЕ-1 у БАЛ течности пацијената са бактерије и гљивице пнеумоније код вентилацијом прелази 5 пг / мл (осетљивост - 98%, специфичност - 90%) и концентрацију процалцитонин и Ц-реактивног протеина у болесника са пнеумоније или без не разликују .

Имунотерапија за сепсу

Критично стање, тешка инфекција и ПОН су нераскидиво повезани. Подаци о патофизиолошким механизмима омогућавају нам да разговарамо о препоручљивости укључивања у комплексне терапијске лекове који модулирају и исправљају системски инфламаторни одговор.

Посттрауматски поремећаји имунитета укључују хиперактивацију запаљенских процеса и дубоку депресију функција имунитета посредованих путем ћелија. Имуномодулација враћа депресиван имунски одговор, а не ојачава хипер-упале. Стратегија имуномодулације се састоји у спречавању развоја МИ уз помоћ блокаде или слабљења ССРИ манифестација. Имуномодулација треба обавити што је пре могуће након трауме. Његов циљ је заштита лимфоцита, макрофага, гранулоцита, ендотелних ћелија од хиперактивације и функционалне исцрпљености. Имунолошки поремећаји трауме и сепсе не могу се узроковати променом концентрације појединачног цитокина. Акција цитокина може бити синергистичка или антагонистичка, а ефекти се више пута прегрувају.

Уз помоћ имунотерапије решити два проблема:

1. Уклањање патогена и њихових токсичних производа. Ово смањује улогу заразног средства у одржавању системског инфламаторног одговора.
2. Смањење манифестације системске инфламаторне реакције узроковане траумом и тешком инфекцијом, за превенцију хемодинамских поремећаја и функционисање органа, развој ПОН.

Главни критеријуми имуномодулаторне терапије (према БаМ Е, 1996)

• спречавање прекомерне стимулације макрофага неутрализацијом циркулационих ексозита и ендотоксина са високим дозама поливалентних имуноглобулина и солубилних рецептора за комплементирање,
• глобално краткотрајно (<72 х) сузбијање запаљенске активности макрофага и неутрофила - фактор стимулације гранулоцитне колоније, пентоксифилин, ИЛ-13,
• обнављање ћелијског имуности за спречавање посттрауматске функционалне парализе - индометацин, интерферон-и.

Примена подручја имунокоррекције:

• хуморални, ћелијски, неспецифични имунитет,
• цитокин мрежа,
• коагулациони систем.

Када хуморални Приоритет имунитет размотре повишене нивое имуноглобулина М и Ц (у процесу опсонизација и убијања патогена, и неутрализују активирање фагоцитозе комплемента), и стимулацију Б лимфоцита.

За целуларни имунитет, неопходно је поновно успоставити нормални однос између Т-помагача и Т-супресора (који се карактерише доминацијом супресора) и активирају НК ћелије.

Неспецијални имунитет је прва баријера за инфекцију. Њен задатак опоравак фагоцитне активности макрофага и неутрофила, макрофаги смањују хиперпродукцију проинфламаторних цитокина (ТНФ и ИЛ-1), неутрализација мембраноразрусхаиусцхих активираних комплементним компонентама (С5-9).

Особине специфичне за цитокине

• мала улога у нормалној хомеостази,
• произведени су као одговор на егзогене стимулусе,
• синтетишу многе врсте ћелија (лимфоцити, неутрофили, макрофаги, ендотелиоцити, итд.)
• оштетити имунорегулаторну и метаболичку функцију тела,
• Нужно је потискивање прекомерног ослобађања цитокина, али не више.

Хиперпродукција инфламаторних цитокина као што су ТНФ и ИЛ-1 доводи до повећања васкуларне пермеабилности, Хиперацтиватион формирање лимфоцита хиперцатаболисм ИЛ-8 промовише миграцију гранулоцита из васкуларног простора у међупростор. Повећање концентрације анти-инфламаторних цитокина (ИЛ-4, 10, растворљиви ТНФ рецептора, антагонист ИЛ-1 рецептор), доводи до развоја анергије у односу на инфекцију или тзв имунолошког парализе. Ресторе оптималну равнотежу између про- и анти-инфламаторних цитокина, као и да спречи постојаност високих концентрација ТНФ и ИЛ-6 цитокина мреже у пољу исправке је веома тешко.

У систему коагулације, формирање тромба мора бити потиснуто и активирана фибринолиза. Паралелно, процеси апоптозе у ендотелијалним ћелијама су смањени.

О механизму деловања, лечење може бити имуносупербативно (замена имунодефицијенције) или имунокорекционисање (модулација имунолошких јединица - стимулација или супресија).

Критично стање пацијента доводи до развоја акутног облика имунодефицијенције (изразите смјене у имунолошком систему се брзо замењују). Испитиване случајеви наишло у Руској литератури, односи на хроничне имунодефицијенције (промене у имуном систему није толико значајна и не утичу на опште стање пацијента, који није критична). Међутим, сви имунокорекциони лекови који се користе не сматрају се ефикасним, а студије се правилно спроводе.

Критеријуми за лекове који се користе за имунокорекцију

• доказана ефикасност,
• безбедност,
• сврсисходна акција (присуство мете),
• брзина деловања,
• доза-зависни ефекат,
• јасне контролне параметре.

Администрација лека пацијенту у тешком стању који прими моћне лекове треба да има образложене доказе и доказе о његовој ефикасности. Главни захтев је одсуство нежељених ефеката. Имунокорекциони лек не може одмах да делује на свим везама имунитета. Његова ефикасност се постиже циљаном акцијом на специфичном циљу у патогенези. Брзина дејства и ефекат који зависи од дозе су универзални захтеви за лекове који се користе у интензивној њези. Ефекат лечења је потребан за неколико дана, а не након 2-3 недеље након његовог завршетка. Показатељ ефикасности терапије, поред општег клиничке процене озбиљности (АПАЦХЕ скали, СОФА, итд), у складу са променама у Патогенетски линка, које је усмерено на главни деловања имуномодулацију. Овим променама дијагностикује се помоћ расположивих лабораторијских истраживачких метода.

Приказани су могући правци корекције главних патофизиолошких аспеката системског упала у критичним условима и сепси.

Могући правци корекције главних патофизиолошких аспеката системског запаљења у критичним условима и сепси

Циљ	Агент	Механизам дјеловања
Ендотоксин	Моноклонска антитела на ендотоксин	Опис
Сложени ЛПС-ЛПС-везујући протеин	Антитела на Л ПС	Смањена активација макрофага изазвана ЛПС-ом
ТНФ	Моноклонска антитела на ТНФ растворљив рецептор за ТНФ	Везивање и инактивација ТНФ
ИЛ-1	Антагонист рецептора за ИЛ-1	Конкуренција са рецептором на ИЛ-1
Цитокини	Глукокортикоиди, пентоксифилин	Блокада синтезе цитокина
Фактор активације тромбоцита	Антагонист активационог фактора активације, инхибитор фосфолипазе А2, фактор активације тромбоцита ацетилхидролазе	Конкуренција са рецептором за ПАП смањује садржај ПАА и леукотриена
Тромбоксан	Кетоконазол	Инхибиција синтезе тромбоксана
НО	Инхибитор синтезе НЕ	Инхибиција синтезе НО
Слободни радикали	Ацетилцистеин, натријум селенит витамини Ц и Е каталазе, суперокид дисмутаза	Инактивација и смањење ослобађања слободних радикала
Метаболити арахидонске киселине	Индометхацин, ибупрофен антагонист леукотриен рецептор	Инхибиција пута цикло- и липоксигеназе, блокада простагландинских рецептора
Коагулацијски систем	Антитромбин ИИИ, активирани протеин Ц	Антикоагулација, смањење активације тромбоцита, смањење проинфламаторних цитокина, дејство на неутрофилима
Мрежа цитокина хуморалне имуно-	Интерферон-и, фактор стимулације колоније гранулоцита, имуноглобулин	Опоравак опоравка дефицијенције антитела на неутрофилној активности, смањење концентрације проинфламаторних цитокина

Тренутно се врше клиничка испитивања примене имунотерапије код тешких инфекција и критичних стања. Сматра доказана ефикасност обогаћених имуноглобулина препарата (Пентаглобин лека) и активирани протеин Ц [дротрецогин-алфа активиран (Зигрис)]. Њихово деловање је последица замене имунодефицијенције у хуморални имунитет (Пентаглобин) и систем коагулације [дротрецогин-алфа активиран (Зигрис)] - дирецт имунотерапеутски ефекта. Ови лекови такође имају имуномодулаторни ефекат на мрежу цитокина, неспецифични и целуларни имунитет. Клиничке студије су показале ефикасност обогаћеног имуноглобулина (5 мл / кг, 28 мл / х, три узастопна дана) са неутропеније, имунолошке анергије, неонатална сепса, у превенцији критичног болести полинеуропатије. Активирани протеин Ц [24 μг / (кгхх), као континуирана инфузија, током 96 х] је ефикасан код тешке сепсе.

Интерферон-и обнавља експресију макрофагова ХЛА-ДР и ТНФ производње. Употреба активираних антитела комплемента (Ц5а) смањује инциденцу бактеремије, спречава апоптозу и повећава преживљавање. Употреба антитела на фактор који спречава миграцију макрофага штити пацове од перитонитиса. Азотни оксид је ендогени вазодилататор синтетизован од стране ЦГО синтетазе из Л-аргинина. Њена хиперпродукција узрокује хипотензију и депресију миокарда у септичком шоку, а употреба инхибитора (КТ-метил-Л-аргинин) враћа крвни притисак. У процесу активације и дегранулације неутрофила, формира се велики број слободних радикала, узрокујући оштећење ткива у системском запаљењу. Они истражују могућности ендогених антиоксиданата (каталазе и суперокиде дисмутазе) да неутралишу слободне радикале у сепси.

У табели су приказани резултати мултицентричних, двоструко слепих, плацебо контролисаних рандомизованих испитивања ради испитивања ефикасности имунокорекционе терапије за сепсу и ПОН.

Резултати мултицентричних, двоструко слепих, плацебо контролисаних рандомизованих испитивања ради испитивања ефикасности имунокорективне терапије за сепсу и ПОН

Лек	Резултат истраживања	Аутор, датум
Гранулоцитарни колонисти стимулируусиј фактор (филграстим)	Не смањује 28-дневну смртност	Ротт Р.К, 2003
Антитела на ендотоксин (Е 5)	Не смањујте смртност код пацијената без шока	Боне Р.С., 1995
Антитела на заједнички ендотоксин ентеробактерија	Не смањите смртност	Албертсон Т.Е., 2003
Пентоксифилин	Смањење смртности - 100 новорођенчади	Лаутербацх, Р., 1999
Глукокортикоиди	Користите "мале дозе" Стабилизација хемодинамике	Аппапе Д, 2002, Кех Д 2003
Ил-1 рецепторски антагонист	Не смањује смртност	Опал СМ 1997
Антитела на ТНФ	Немојте смањити 28-дневну смртност	Абрахам Е. 1997, 1998
Антагонист рецептор ПАФ	Не смањује смртност	Дхамаут ЈФ 1998
ЦОКС инхибитори	Не смањите смртност	Зен ИФ, 1997
Антитромбин ИИИ	Не смањује смртност	Варрен БЛ 2001
Кетоконазол	Не смањује смртност	АРДС мрежа, 2000
Имуноглобулини (Г + М)	Значајно смањити смртност	Алејандрија ММ 2002
Активирани протеин Ц	Смањује смртност	Бернард ГР, 2004
Интерферон-и антитело према Ц5а антитела на инхибиторе ФУМ Н0 Антиокидансе	Ефективно на експерименталним моделима животиња	Хотцхкисс РС 2003

Приликом проучавања патогенезе критичних стања и разумијевања улоге имунолошког система у овим процесима, разрадиће се критеријуми за дијагнозу имунодефицијенције у саставу ПОН-а, а ефикасни лијекови ће бити развијени да би се то исправило.