Спинална мишићна атрофија

Спинална мишићна атрофија није једна нозолошка јединица, већ читава група клинички и генетски хетерогених наследних патологија изазваних растућим процесима дегенерације мотонеурона предњих кичмених рогова. Појам обухвата различите варијанте генетски условљене периферне парезе и мишићне атрофије које су резултат дегенерације спиналних моторних неурона и/или можданог стабла. Најчешћи узрок проблема је аутозомно рецесивна мутација на дугом к-раме петог хромозома. Лечење је неспецифично, усмерено на побољшање трофичности нервног ткива и пружање палијативне подршке за побољшање квалитета живота.[1]

Епидемиологија

Спинална мишићна атрофија се јавља у једном случају на 6.000 до 10.000 новорођенчади (према Америцан Јоурнал оф Медицал Генетицс 2002).

Преваленција носилаца делеције ексона 7 СМН гена је 1:50 људи.

Булбо-спинална мишићна атрофија (Кенедијев синдром) јавља се код једног детета од 50.000 и представља најчешћи тип спиналне амиотрофије код одраслих.

Примећује се да половина деце са овом болешћу не преброди двогодишњи период преживљавања.

Патологија се наслеђује према аутосомно рецесивном принципу. Најчешће, сваки родитељ болесног детета је носилац једне копије мутираног гена. Пошто је мутација компензована присуством друге "нормалне" копије гена, родитељи немају манифестације спиналне мишићне атрофије. Патологија типа 2 обично не наслеђује додатну копију од родитеља. Проблем настаје услед случајног квара током формирања заметних ћелија, или непосредно у време оплодње. Са спиналном мишићном атрофијом првог типа, спонтани развој болести се јавља само у 2% случајева (у овој ситуацији, носилац је само један од родитеља).[2]

Узроци спиналне мишићне атрофије

Главни узрок атрофије спиналних мишића је мутација гена одговорног за производњу СМН протеина локализованог на хромозому 5к. Овај поремећај даље узрокује постепену смрт моторних нервних ћелија у предњим роговима кичмене мождине и можданог стабла. Као резултат ових процеса, тонус мускулатуре опада, развија се атрофија респираторних, фарингеалних, фацијалних и скелетних мишића. Преовлађујућа врста наслеђивања педијатријских облика спиналне мишићне атрофије је аутозомно рецесивна, што подразумева истовремено ношење дефектних гена од стране оба родитеља. Што се тиче патологије типа ИВ (одрасли облик), постоји веза са Кс хромозомом, тако да су погођени само мушкарци.

Развој атрофије спиналних мишића заснива се на све већим процесима дегенерације и смрти моторних неурона предњих рогова кичме, оштећењу језгара можданог стабла. Патолошке промене су најинтензивније у зонама цервикалног и лумбалног задебљања. Ћелијски број је сведен на минимум, долази до замене везивним ткивом, што је последица неуспеха програма ћелијске смрти – такозване апоптозе. Промена утиче на структуре моторних језгара кранијалних нерава, предњих корена, моторних нерава. Постоји клиника неурогене фасцикуларне атрофије. Са продуженим током болести у касној фази јавља се прекомерни раст везивног ткива.

Појава одговарајуће клиничке слике повезана је са недостатком протеина СМН, који утиче на успешну функцију моторних нервних ћелија у предњим кичменим роговима. Недостатак протеина као једна од карика у развоју спиналне мишићне атрофије откривен је крајем КСКС века. На позадини оштећења мотонеурона, инервација скелетних мишића (углавном проксималних делова) је поремећена.[3]

Фактори ризика

Разноврсност клиничких облика спиналне мишићне атрофије 5к објашњава се присуством одређених модификујућих фактора који се могу поделити у две категорије: они који утичу и они који не утичу на скор СМН протеина.

• Тренутно се СМН2 ген сматра основним фактором у развоју спиналне мишићне атрофије: што је више копија СМН2 гена, то је нижи интензитет симптома болести. Други фактор, који је директно повезан са центромерном копијом СМН гена, је супституција 1-нуклеотида ц.859Г>Ц у ексону 7 СМН2 гена, што доводи до формирања новог места спајања који се везује за појачивач: резултат је укључивање егзона 7 у транскрипт са СМН2 гена. Ова варијација је повезана са повећањем нивоа СМН протеина пуне дужине у крви код пацијената са спиналном амиотрофијом другог или трећег типа.

Други фактори који утичу на број СМН-ова:

• Фактори регулације спајања (Тра2β - индукује прескакање егзона ексона 7, СФ2/АСФ - повећава инклузију егзона 7, хнРНПА1 - потискује укључивање ексона 7 гена СМН2).
• Транскрипцијски регулаторни фактори (ЦРЕБ1 - повећава транскрипцију СМН, СТАТ3 - фаворизује раст аксона, ИРФ1 - повећава број СМН, ПРЛ - продужава животни век у тешким стадијумима).
• Фактори стабилизације МРНА (У1А -смањује СМН, ХуР/п38).
• Фактори који утичу на посттранслациону модификацију (РЦА - потискује деградацију СМН, ГСК3 - повећава преживљавање).
• Егзогени фактори (гладовање, хипоксија, оксидативни стрес).

Ефекти наведених фактора утврђени су претежно ин витро.

• Фактори који нису повезани са СМН геном - посебно, протеини који оптимизују ендоцитозу на синапсама (ламинин 3, коронин, неурокалцин делта, протеин сличан калцијум-неурину).

Додатна пажња посвећена је метилацији ДНК, најстабилнијој модификацији која утиче на природу експресије гена. Утврђено је да је метилација групе гена који су можда укључени у патогенетске процесе у корелацији са тежином спиналне мишићне атрофије.[4]

Патогенеза

Спинална мишићна атрофија је генетска патологија за коју је инхерентна било која од врста наслеђа - и аутозомно доминантна и аутозомно рецесивна или Кс-везана. Најчешће говоримо о аутозомно рецесивној патологији раног детињства. Одговорност за формирање такве спиналне амиотрофије је СМН ген, локализован у локусу 5к13. Брисање егзона 7 у СМН гену доводи до патологије са могућим укључивањем оближњих гена п44 и НАИП.

СНМ геном кодира протеин који укључује 294 аминокиселине и има ММ од ~38 кДа. Протеин има следеће функције:

• је део комплекса РНК-протеин;
• учествује у формирању места сплицеосома које катализује пре-РНА спајање;
• Укључен у процесе који контролишу производњу протеина и изоформе протеина;
• обезбеђује аксонски транспорт мРНК;
• Поспешује раст нервних ћелија и обезбеђује неуромишићну комуникацију.

Познато је неколико типова СМН гена:

• теломерни СМНт (СМН1);
• центромерни СМНц (СМН2).

Велика већина случајева спиналне мишићне атрофије је последица промена у СМН1 гену.

Кенедијева спинална мишићна атрофија има везу са Кск12 локусом који садржи ген НР3Ц3, који кодира протеин рецептора андрогена. Има Кс-везану варијанту наслеђивања. Када се број ЦАГ понављања у једном генском егзону повећа, развија се патологија.

Сузбијање производње СНМ протеина праћено је следећим променама:

• због поремећене координације аксона долази до прекомерног гранања аксона;
• раст аксона се успорава и њихова величина се смањује;
• постоји неправилно груписање калцијумских канала у конусу раста;
• Формирају се неправилни пресимпатички терминали аксона моторних нервних ћелија.

Кичмена мождина почиње да активно губи моторне неуроне у предњим роговима, што је разлог за развој атрофије мишића проксималних екстремитета.[5]

Симптоми спиналне мишићне атрофије

Симптоматологија спиналне мишићне атрофије Вердниг-Хофман најчешће дебитује у периоду новорођенчета и до шест месеци, манифестује се синдромом "троме" бебе. Примећују се звонолики грудни кош, интензивна хипотонија, недостатак рефлекса, трзање мишића језика и респираторни дистрес. Болесна одојчад чешће умиру пре него што напуне две године: смртни исход је због све веће респираторне инсуфицијенције у позадини придржавања заразних процеса.

Средњи облик спиналне мишићне атрофије другог типа се открива од шест месеци. Поред синдрома „тромог“ детета, јавља се низак крвни притисак, недостатак рефлекса, поремећаји дисања и трзање језика. Чак и ако деца могу да седе, развијају се вишеструке контрактуре великих зглобова.

Кугелберг-Виландерова спинална мишићна атрофија такође почиње у раном детињству, при чему деца могу самостално да се крећу. Долази до слабљења мишића илијака, квадрицепса и адуктора, сниженог крвног притиска, смањених рефлекса и трзања језика. Многи пацијенти годинама губе способност самосталног кретања (ходања).

Спинална мишићна атрофија типа 4 почиње у старијој доби. Карактерише га споро напредовање и релативно бенигна прогноза.[6]

Кенедијева атрофија се најчешће манифестује у средњим годинама (генерално може да се појави код пацијената од 15-60 година). Симптоматологија укључује бол и слабост мишића, гинекомастију, дисталну слабост, летаргију, трзање језика и атрофију. Присутни су знаци булбарне дисфункције:

• тешкоће при гутању;
• тежња;
• слабљење жвачних мишића;
• дизартрија;
• постурални и моторички тремор у рукама.

Први знаци недостатка андрогена:

• гинекомастија (код око 60% пацијената), често асиметрична;
• погоршање сексуалне функције (олигоспермија, атрофија тестиса, еректилна дисфункција).

Први знаци

Амиотрофија кичме се манифестује слабошћу мишића и општом импотенцијом. Све чулне и интелектуалне способности нису погођене.

Главни показатељи неуромускуларне патологије:

• мускулатура "лења", ослабљена, примећује се лабавост и лабавост мишића;
• мишићни тонус је низак, рефлекси тетива су минимизирани или одсутни;
• нормални или одсутни плантарни рефлекси;
• Примећују се кратки трзаји појединих мишићних група (могу се видети испод коже, на језику);
• постоје знаци атрофије мишића.

Вердниг-Хофманов синдром се манифестује израженом хипотонијом мишића, општом летаргијом, немогућношћу детета да држи главу, окреће се и седи. Када покушавате да подупрете бебу у пределу стомака у суспендованом стању, тело као да се "огиба". Рефлекс кашљања, гутања и сисања је незадовољавајући, храна често доспева у респираторни тракт, дисање је проблематично. Може постојати изобличење зглоба повезано са интраутерином хипотонијом. Анамнестички подаци прикупљени током трудноће често указују на ниску активност фетуса.

Основни знаци спиналне мишићне атрофије типа И:

• озбиљно заостајање у развоју мотора;
• Брзи почетак зглобних контрактура и закривљености грудног коша;
• све већи респираторни и булбарни поремећаји, проблеми са гутањем (и хране и пљувачке) и искашљавањем спутума;
• повећан ризик од упале аспирације;
• инфекција, прогресивна респираторна инсуфицијенција.

Спинална мишићна атрофија типа ИИ се манифестује јасном инхибицијом моторичког развоја. Иако многи пацијенти могу да седе без помоћи, а понекад чак и да пузе и стоје, ове способности се често губе током времена. Примећују се дрхтање прстију, дисторзија мишића и зглобова (кости) и респираторни проблеми. Могућа псеудохипертрофија телади.

Главне карактеристике патологије типа ИИ:

• кашњења у развоју, укључујући заустављање и поништавање развоја већ стечених вештина и способности;
• све већа слабост интеркосталних мишића;
• површност дијафрагмалног дисања, ослабљен рефлекс кашља, постепено погоршање респираторне инсуфицијенције;
• закривљеност грудног коша и кичменог стуба, контрактуре.

Код Кугелберг-Виеландеровог синдрома, манифестације су блаже, полако напредују. Пацијент може да се креће, али има проблема са трчањем или пењањем уз степенице. Одложени симптоми често укључују потешкоће при гутању и жвакању.

Спинална мишићна атрофија ИВ типа открива се већ у старијем (одраслом) узрасту и карактерише је „најблажи“ и најповољнији ток. Главни знаци: постепени губитак способности кретања.[7]

Обрасци

Спинална мишићна атрофија је део групе наследних патологија које карактеришу дегенеративне промене, одумирање моторних нервних ћелија предњих кичмених рогова и, често, моторних језгара можданог стабла. Процес се може јавити у различитим животним периодима, клиничка слика није увек иста. Врсте наслеђа и курс се такође могу разликовати.

Педијатријска спинална мишићна атрофија први пут је описана још крајем 19. века. Средином 20. века идентификовани су главни облици болести:

• Конгенитална (манифестује се скоро одмах након рођења новорођенчета);
• Рани инфантилни облик (јавља се у позадини претходног нормалног развоја бебе);
• касни инфантилни облик (појављује се од 2 године и више).

Неки специјалисти комбинују други и трећи облик у једну педијатријску врсту амиотрофије кичме.

Опште је прихваћено да се патологија подели на педијатријску и одраслу. Спинална мишићна атрофија код деце је класификована на рану (са појавом у првих неколико месеци након рођења детета), касну и адолесцентну (адолесцентну или малолетну). Синдроми који су најчешће укључени су:

• Вердниг-Хофманова атрофија;
• облик Кугелберг-Виландер;
• хронична инфантилна спинална мишићна атрофија;
• Виалетто-ван Ларе синдром (булбоспинални тип са одсуством слуха);
• Фазио-Лондеов синдром.

Спинална мишићна атрофија одраслих дебитује у доби од 16 година и до приближно 60 година старости, одликује се релативно бенигном клиником и прогнозом. Патологије одраслих укључују:

• Кенедијева булбоспинална атрофија;
• сцапулоперонеална атрофија;
• фацијално-лап-раме и окуло-фарингеални облици;
• дистална атрофија кичме;
• мономелна спинална атрофија.

Одвојено одвојено изолована и комбинована атрофија кичме. Изоловану патологију карактерише преовлађивање оштећења моторних неурона кичменог стуба (што је често једини знак проблема). Комбинована патологија је ретка и представља комплекс неуролошких и соматских поремећаја. Постоје описи случајева комбинованог синдрома са урођеним коронарним малформацијама, недостатком слушне функције, олигофренијом, хипоплазијом малог мозга.

Спиналну мишићну атрофију код старијих особа најчешће представља Кенедијева булбоспинална амиотрофија. Ова патологија се наслеђује рецесивно Х-везано. Ток болести је спор, релативно бенигни. Почиње атрофијом проксималне мускулатуре доњих екстремитета. Могући тремор руку, главе. Истовремено се откривају и ендокрини проблеми: атрофија тестиса, гинекомастија, дијабетес мелитус. Упркос томе, код одраслих, патологија се одвија у блажој форми него код деце.

Варијанта спиналне мишићне атрофије.	Деби патологије	Проблем који се може детектовати	Доба смрти	Карактеристична симптоматологија
Спинална мишићна атрофија типа 1 (друго име Вердинг-Хоффман спинална мишићна атрофија)	Од рођења до шест месеци	Беба не може да седи	До две године	Тешка слабост мишића, хипотонија, проблеми са држањем главе, отежано плакање и кашаљ, проблеми са гутањем и саливацијом, развој респираторне инсуфицијенције и аспирациона пнеумонија
Спинална мишићна атрофија тип 2	Од шест месеци до годину и по	Беба не може да стоји	Више од две године	Моторна ретардација, недостатак тежине, слабост кашља, дрхтање руку, закривљеност кичме, контрактуре
Спинална мишићна атрофија тип 3 (друго име Кугелберг-Веландер спинална мишићна атрофија)	После годину и по дана.	У почетку може да стоји и хода, али у одређеном узрасту ова способност може бити изгубљена	У одраслом добу.	Ослабљени мишићи, контрактуре, хипермобилност зглобова
Спинална мишићна атрофија тип 4.	Адолесценција или одрасло доба	У почетку може да стоји и хода, али у одређеном узрасту ова способност може бити изгубљена	У одраслом добу.	Повећана слабост проксималног мишића, смањени рефлекси тетива, трзаји мишића (фасцикулације)

О дисталној спиналној атрофији се говори у случају лезија моторних нервних ћелија кичмене мождине, које инервирају доњи део тела. Карактеристични знаци такве патологије су:

• атрофија мишића бутине;
• слабост у коленима, екстензорима стопала и мишићима адуктора кука.

Нема промене у рефлексима тетива.

Дисталну спиналну мишићну атрофију представљају две алелне варијације са фенотипом који се преклапа:

• сцапуло-перинеална спинална мишићна атрофија;
• Наследна моторно-сензорна неуропатија Цхарцот-Марие-Тоотх типа 2Ц.

Проксималну спиналну мишићну атрофију 5к карактерише појачана симптоматологија флакцидне парализе и мишићне атрофије, која је последица дегенеративних промена алфа моторних неурона предњих кичмених рогова. Конгенитална болест са постпорођајном асфиксијом је најтежи облик: од тренутка рођења бебе моторна активност је практично одсутна, постоје контрактуре, гутање и респираторни проблеми. У већини случајева такво дете умире.[8]

Компликације и посљедице

Даље напредовање кичмене амиотрофије доводи до слабости и смањења мишићне масе удова (нарочито ногу). Беба у почетку нема или постепено губи стечене вештине - то јест, губи способност ходања, седења без подршке. Моторна активност горњих удова се смањује, зглобови постају укочени, временом се причвршћују контрактуре, а кичмени стуб постаје закривљен.

У циљу што дужег очувања моторичких способности и спречавања развоја компликација, препоручује се:

• вежбајте правилно држање тела (антигравитациони положај), како у кревету, тако и када седите, ходате и сл.;
• редовна физикална терапија, вежбе истезања, масажа, физиотерапија, без обзира на врсту спиналне мишићне атрофије;
• користити посебне кревете, столице (инвалидска колица), душеке и јастуке;
• Изаберите и користите потпорне ортозе, корзете;
• практикују хидротерапију и кинезиотерапију, која повољно делује на респираторни, мишићно-скелетни и дигестивни апарат, нервни и кардиоваскуларни систем;
• Обављати редовне дијагностичке прегледе, укључујући клиничке тестове, рендгенске снимке кичме и карлице;
• систематски се консултовати са физиотерапеутом и ортопедом са искуством у раду са сличним пацијентима;
• Корсете, ортозе, ортопедске уређаје, инвалидска колица и сл. прилагодити у зависности од динамике.

Особе које се брину о пацијенту са спиналном мишићном атрофијом треба да буду упознати са:

• са основама безбедног понашања, физиотерапије, масаже, физикалне терапије;
• са правилима одржавања самосталне активности пацијента, употребе ортопедских средстава;
• са правилима неге, хигијене.

Спинална амиотрофија се често компликује поремећеним жвакањем, гутањем и провођењем хране, што угрожава аспирацију и развој аспирационог запаљења плућа или опструкције респираторног тракта, што је најкарактеристичније за патологију првог типа. Проблеми са гутањем се манифестују симптомима као што су значајно и упорно продужење периода једења, невољкост за јелом, испадање хране из уста, редовно цепање и све лошији губитак тежине.

Поремећаји дигестивног мотилитета откривају се затвор, слаба перисталтика, продужени боравак хране у желуцу (гастрична стаза), развој гастроезофагеалног рефлукса. Да бисте спречили такве компликације, потребно је:

• пратити тачан положај пацијента док једе;
• Ако је потребно, користите гастричну сонду или гастростому да бисте обезбедили адекватан унос течности и хранљивих материја и смањили ризик од аспирације;
• придржавати се правила припреме хране и пића, пазити на њихову доследност и учесталост оброка;
• у зависности од лекарског рецепта, користите лекове, масажу, физиотерапију итд.

Једна од најозбиљнијих компликација кичмене амиотрофије је дисфункција респираторног система повезана са слабошћу респираторних мишића. Поремећаји дисања могу бити фатални, како код новорођенчади са патологијом типа 1, тако и код адолесцената и одраслих пацијената са болешћу типа 2 или 3. Кључни проблеми су следећи:

• рефлекс кашља је поремећен, постоје проблеми са искашљавањем спутума из респираторног тракта;
• Повећање дефицита у запремини ваздуха који улази у плућа, поремећено излучивање угљен-диоксида из плућа;
• искривљује грудни кош, компримује и деформише плућа;
• инфективни процеси у облику бронхопнеумоније.

Да би се спречиле такве компликације, пацијентима се често препоручује да изводе вежбе дисања користећи Амбу врећу.[9]

Дијагностика спиналне мишићне атрофије

Код пацијената са сумњом на амиотрофију кичме, ова испитивања су од дијагностичке вредности:

• хемија крви;
• анализа генетске ДНК;
• електронеуромиографија.

Међу додатним методама, могуће је именовати биопсију мишићних влакана, ултразвук и резонантну слику мускулатуре и мозга.

Крвни тестови могу показати да је креатин фосфокиназа физиолошки нормална, али у неким случајевима може бити повишена до око 2,5 пута.

Електронеуромиограм открива промене услед губитка моторних спиналних неурона. Ово се детектује смањењем амплитуде криве интерференције, појавом спонтаних активних потенцијала, а то су фибрилације и фасциокулације које формирају специфичан „ритам фреквенције”. Брзина проласка импулсног сигнала кроз периферна моторна влакна је нормална или смањена због секундарних поремећаја денервације.[10]

Инструменталну дијагностику често представља и ултразвук или МРИ мускулатуре, што омогућава откривање замене мишића масним ткивом. МРИ открива типичан образац патолошког процеса јединствен за спиналну мишићну атрофију. Међутим, ово је могуће само у касним стадијумима лезије.

У току морфолошке анализе биопсије мишића код пацијената, утврђује се неспецифична слика у виду атрофије снопа и груписања мишићних влакана. Огроман број захваћених мишићних влакана припада типу 1, имунохистолошке и хемијске карактеристике су у границама нормале. Ултраструктурна слика је неспецифична.

Најважнија дијагностичка процедура за сумњу на спиналну мишићну атрофију је тестирање које може открити мутацију СМН гена. Директном анализом ДНК могуће је открити присуство или одсуство седмог и осмог егзона СМНц и СМНт гена. Најинформативнија метода је квантитативна анализа којом се може утврдити број копија гена и разјаснити облик спиналне мишићне атрофије. Квантитативна метода је такође важна у процени статуса пацијента. То је неопходна мера која се спроводи ради даљег медицинског и генетског породичног саветовања.

Додатни дијагностички тестови се спроводе тек након добијања негативног резултата делеције СМН гена. Ако је потребна детекција тачкастих мутација, може се користити директно аутоматизовано секвенцирање СМНт гена.[11]

Диференцијална дијагноза

Диференцијална дијагноза се спроводи са патолошким процесима који откривају комплекс симптома "тромог пацијента", са урођеним мишићним дистрофијама, структурном или митохондријском миопатијом. Посебно треба искључити присуство таквих патологија:

• болест моторних неурона;
• примарна латерална миосклероза;
• дистрофија мишића;
• конгениталне миопатије;
• болести повезане са акумулацијом гликогена;
• полио;
• аутоимуна мијастенија гравис.

Дијагностички алгоритам се развија у зависности од посебности симптоматологије код одређеног детета. Стога се користи посебна класификација пацијената у зависности од функционалног статуса (Еуропротоцол ТРЕАТ-НМД):

1. Не може да седи без подршке (везан за кревет).
2. Може да седи, али не може да хода (седећа особа).
3. Може се самостално кретати (ходећи пацијенти).

Пацијентима прве групе препоручује се следећи дијагностички алгоритам:

• Физички преглед (откривање закривљености грудног коша, процена функције дисања и кашља и стања коже);
• праћење рада срца и дисања, полисомнографија и идентификација симптома дефицита плућне вентилације;
• пулсна оксиметрија за одређивање степена оксигенације;
• Процена учесталости инфективно-инфламаторних патологија и курсева антибиотика током екстремног шестомесечног периода;
• Рендген грудног коша са поновљеним студијама динамике;
• процена функције гутања.

За пацијенте друге групе примењује се следећи алгоритам:

• физички преглед;
• праћење рада срца и дисања, полисомнографија за откривање дефицита плућне вентилације;
• пулс оксиметрију;
• Процена учесталости инфективно-инфламаторних процеса и курсева антибиотика у екстремном шестомесечном периоду;
• Преглед кичменог стуба, рендгенски снимци кичме, процена степена закривљености.

Пацијенти из треће групе су индиковани за такве студије:

• физички преглед;
• Тестирање респираторне функције (укључује спирометрију, прорачун запремине плућа, процену функције респираторних мишића);
• Да сазнате учесталост инфективно-инфламаторних патологија и курсева антибиотика током екстремног годишњег периода.

Пракса диференцијалне дијагнозе може бити компликована сличношћу гена СМН1 и СМН2. Да би се избегле грешке, препоручује се коришћење МЛПА методе, која омогућава да се открије број копије егзона 7 у гену СМН1.

У већини случајева спиналне мишићне атрофије постоји хомозиготна делеција егзона 7 и/или 8 у СМН1 гену. Међутим, "кривци" могу бити и други гени (АТП7А, ДЦТН1, УБА1, БСЦЛ2, ЕКСОСЦ3, ГАРС итд.), на које треба обратити пажњу ако је СМН1 тест негативан.

Биоматеријал за студију може бити периферна крв или крв фетуса, мапе тачака суве крви. Дијагноза је обавезна:

• у присуству погоршане историје спиналне мишићне атрофије;
• када се открију сумњиви симптоми, без обзира на наследну историју.

Поред тога, истраживање се препоручује и свим паровима који су одговорни за планирање трудноће.

Третман спиналне мишићне атрофије

Пацијентима са спиналном мишићном атрофијом је потребан свеобухватан третман који укључује:

• брига, помоћ, подршка;
• дијетална храна;
• терапија лековима;
• мере рехабилитације без лекова, укључујући кинезиотерапију и физиотерапију.

Терапијски режим који укључује полимодални ефекат на све системе тела, а не само на мишићно-скелетни систем, је стандардни.

Нажалост, немогуће је радикално излечити атрофију мишића кичме. Али често је могуће побољшати квалитет живота пацијента компетентном употребом аминокиселина и мултивитаминских комплекса, неуротрофичних агенаса, блокатора калцијумових канала, вазодилататора, кардиотрофичних и цитостатичких лекова, инхибитора протеазе, стероидних лекова, антиоксиданата, имуноглобулина и имуносупресива и ускоро. Експериментално је доказано да третман матичним ћелијама, неуропротективним једињењима и молекулима за јачање мишића може довести до непредвидивих системских поремећаја. Истовремено, позитивна динамика након примене таквог третмана до сада није доказана.

Пошто је проблем узрокован недостатком нормалног СМН протеина, пацијенти се могу побољшати повећањем нивоа СМН протеина за 25% или више. Из тог разлога се активно истражују лекови који могу да активирају производњу овог протеина, укључујући Габапентин, Рилузоле, Хидроксиуреу, Албутерол, валпроичну киселину и натријум фенилбутират.

Савремена медицина нуди и хируршко лечење спиналне мишићне атрофије. Састоји се од хируршког поравнања кичменог стуба - корекције неуромускуларне кривине. Хирурзи врше вишеслојну фиксацију кичме, користећи посебне конструкције. Сакрум, карлица и пршљенови горњих торакалних или других пршљенова користе се као тачке ослонца. Операција помаже у поравнању кичменог стуба, равномерној дистрибуцији оптерећења на њега, уклањању нелагодности при промени положаја тела, избегавању негативних ефеката на унутрашње органе (укључујући плућа).[12]

Лекови

Тренутно не постоји етиолошки третман за спиналну мишићну атрофију: научна медицина наставља да ради на овом задатку. Раније су научници већ успели да изолују лекове који могу да побољшају производњу мРНК из СМН2 гена. Али велика међународна клиничка испитивања која укључују људе са спиналном мишићном атрофијом још нису спроведена.

Већина лекова који су укључени у стандардни режим лечења имају општи принцип деловања са релативно малим доказима о ефикасности.

Л-карнитин

Природна аминокиселина, "рођак" витамина Б групе. Производи се у телу, присутан је у јетри и попречнопругастим мишићима, припада низу супстанци сличних витаминима. Учествује у метаболичким процесима, подржава активност ЦоА, користи се за нормализацију метаболизма. Има анаболичку, антитироидну, антихипоксичну способност, стимулише метаболизам липида и поправку ткива, оптимизује апетит. Л-карнитин се прописује у количини од око 1 хиљада мг дневно. Ток третмана може трајати до 2 месеца.

Коензим К10 (убихинон)

Коензим бензохинон група која садржи велики број изопренил група. То су коензими растворљиви у мастима, углавном присутни у митохондријима еукариотских ћелијских структура. Убихинон је укључен у ланац транспорта електрона, учествује у оксидативној фосфорилацији. Највеће присуство супстанце налази се у органима богатим енергијом - посебно у јетри и срцу. Између осталог, коензим К10 има антиоксидативна својства, може обновити антиоксидативни капацитет алфа-токоферола. Обично се прописује од 30 до 90 мг лека дневно, двомесечни курс.

Церебролисин

Ноотропни лек са неуротрофичним својствима. Често се користи у терапијским режимима за лечење неуролошких патологија, укључујући васкуларну деменцију, мождани удар. Активна фракција укључује пептиде са граничном молекулском тежином од 10 хиљада далтона. Лек се примењује као интравенска ињекција од 1-2 мл. Ток третмана се састоји од 10-15 ињекција.

Ацтовегин

Састав лека представљају пептиди ниске молекуларне тежине и деривати аминокиселина. Ацтовегин је хемодеритив: изолује се дијализом са ултрафилтрацијом. Захваљујући употреби лека, повећава се апсорпција и коришћење кисеоника, убрзава се енергетски метаболизам. Лек се користи у облику интравенских ињекција од 1-2 мл, курс захтева 10-15 ињекција.

Солцосерил

То је депротеинизовани хемодијализат способан да оптимизује пре-ћелијски транспорт кисеоника и глукозе, појачава интрацелуларну производњу АТП-а, стимулише регенеративне реакције ткива, активира пролиферацију фибробласта и производњу колагена у васкуларним зидовима. Ток третмана се састоји од 10-15 интрамускуларних ињекција лека (1-2 мл дневно).

Неуромултивит (комплекс витамина Б)

Мултивитамин, активно се користи у недостатку витамина Б-групе. Често је у стању да постане квалитетна замена за курс ињекција витаминских препарата. Активира метаболичке процесе у мозгу, промовише обнављање ткива нервног система, има аналгетички ефекат. Неуромултивит узимајте 1-2 таблете дневно, курс од 4 или 8 недеља.

Витамин Е

Добро познати антиоксидант, витамин растворљив у мастима. Прописује се курсевима од 1-2 месеца у количини од 10-20 ИУ дневно.

Валпроат

Имају седативну и опуштајућу активност, показују антиконвулзивну способност, повећавају ниво ГАБА у ЦНС-у. Користи се само за лечење деце старије од годину дана, 10 до 20 мг по кг дневно.

Салбутамол

Бронходилататор, који припада групи селективних агониста бета2-адренорецептора. Редовна употреба лека изазива повећану производњу мРНК и СМН протеина, што позитивно утиче на клиничку слику спиналне мишићне атрофије. Салбутамол се користи опрезно, 2-4 мг четири пута дневно (максимална количина је 32 мг дневно).

Један од најновијих лекова који се користе код спиналне мишићне атрофије је Золгенсма® генотерапеутски лек Золгенсма®, који обезбеђује активност и исправну функцију трансдукованих моторних нервних ћелија. Лек се примењује у комбинацији са имуномодулаторним лековима према посебном протоколу и примењује се једнократно интравенозно, на основу номиналне дозе од 1,1 ¹⁰¹⁴ вг/кг (укупна запремина примене се одређује у зависности од тежине пацијента).

Пре почетка лечења Золгенсмом, обавезно је утврђивање нивоа антитела на ААВ9 валидираном дијагностичком методом, процена функције јетре (АЛТ, АСТ, укупни билирубин), општи клинички преглед крви и тропонин И тест, одређивање нивоа креатинина. Ако се открију акутна и хронична активна инфективна стања, примена лека се одлаже до излечења или завршетка фазе релапса инфективног процеса.

Најчешћи нежељени ефекат лека се сматра отказивањем јетре, што може бити фатално.

Други одобрени лекови који ваш лекар може прописати за атрофију кичмених мишића:

• Спинраза је препарат нусинерсен натријума, антисенс олигонуклеотида посебно дизајнираног за лечење амиотрофије кичме. Намењен је за интратекалну примену лумбалном пункцијом. Препоручена доза је 12 мг. Режим лечења одређује лекар који присуствује.
• Рисдиплам је лек који модификује спајање мРНК прекурсора гена за преживљавање моторних нервних ћелија 2. Рисдиплам се узима орално, једном дневно. Дозирање одређује лекар појединачно, узимајући у обзир старост и тежину пацијента. Употреба лека код деце млађе од 2 месеца је контраиндикована. Уочена је ембриофетална токсичност овог лека, тако да пацијенти са репродуктивним потенцијалом треба да предузму пажљиве мере контрацепције како током лечења, тако и током неког периода након лечења.

Физиотерапеутски третман спиналне мишићне атрофије

Физиотерапија се користи као једна од карика комплексне терапије и рехабилитације пацијената са спиналном мишићном атрофијом. Главне тачке таквог третмана су:

• употреба растерећења помоћу система суспензије, активно-пасивни тренинг, употреба перкутане електричне стимулације кичмене мождине;
• вежбе дисања и физикалне терапије;
• получасовне сесије вертикализације;
• транслингвални третмани електростимулације (20-минутне сесије, у комбинацији са вежбама за побољшање финих моторичких вештина);
• ручне технике;
• парафинске апликације на различитим групама артикулација;
• дарсонвал за побољшање перформанси мишића.

Метода дарсонвализације заснива се на дејству на ткива коришћењем наизменичне високофреквентне импулсне струје високог напона и мале снаге. Након курса процедура долази до повећања перформанси мишића, јачања микроциркулације, ширења артериола и капилара, елиминације исхемије, побољшања исхране и снабдевања мишића кисеоником, што позитивно утиче на ток регенеративних и атрофичних процеса.

Један од најзначајнијих проблема код пацијената са спиналном амиотрофијом је слабост респираторних мишића, која често доводи до респираторне дисфункције и смрти пацијента.

У спиналној амиотрофији, цела скелетна мускулатура, укључујући и ону одговорну за дисање, не ради. Слабост и постепена атрофија мишића негативно утиче на квалитет респираторног чина, доводи до развоја компликација и повећања респираторне инсуфицијенције. Због тога је неопходно предузети мере за јачање мишића, превенцију респираторних компликација и инфекција респираторног тракта. Посебну улогу у томе игра гимнастика са Амбу торбом, која се изводи у комбинацији са физикалном терапијом, вежбама истезања, масажом. Употреба Амбу торбе омогућава вам да "проширите" запремину грудног коша и плућа. За дечије активности је погодна торба запремине од најмање један и по литара, опремљена вентилом за ослобађање прекомерног притиска (да би се спречила баротраума).

Вежбе не треба изводити на пуном стомаку. Положај тела - седећи, полуседећи, лежећи на боку или леђима (ако нема проблема са слузи): оптимално је сваки пут обављати процедуре у различитим положајима. Важно је да леђа пацијента буду исправљена. Ако је потребно, користи се корзет. Пре него што започнете процедуру, уверите се да у дисајним путевима нема спутума.

Масажа за спиналну мишићну атрофију

Масажа за лечење амиотрофије кичме треба да буде лагана и нежна. У областима мишићног отпора примењују се општи ефекти, укључујући тапкање, а у областима очуване инервације дубоко мажење (уздужно, попречно), гњечење.

Генерално, практиковање различитих врста масаже, у зависности од индивидуалних карактеристика тока болести, старости пацијента. То могу бити:

• гњечење за стимулацију дубоко усађених мишића;
• трљање за оптимизацију циркулације крви и лимфе;
• спот третман тачака окидача;
• лупања за јачање влакана.

Важно је да се ефекат прошири на цело проблематично подручје.

Контраиндикације за масажу за спиналну мишићну атрофију:

• акутно запаљење, повишена телесна температура;
• поремећаји крви, склоности крварењу;
• гнојни процеси;
• инфективне, гљивичне дерматолошке болести;
• Васкуларне анеуризме, тромбангиитис, ендартеритис, лимфаденитис;
• бенигне и малигне неоплазме.

Ток било које масаже за пацијента са атрофијом мишића кичме се прописује стриктно појединачно. Неправилно спровођење поступка, претерано груб и нетачан удар може наштетити стању пацијента.

Превенција

Директна и индиректна ДНК дијагноза и пренатална ДНК дијагноза се сада активно воде. Ово значајно смањује вероватноћу да се роди болесна беба, што је посебно важно за парове који су већ доживели рођење деце са спиналном мишићном атрофијом.

Превентивне мере представљају важан медицински тренд и категоришу се на примарне, секундарне и терцијарне мере.

Примарне мере су усмерене на директно спречавање утицаја неповољног фактора и спречавање развоја болести. Таква превенција се састоји у корекцији исхране и дневног режима, вођењу здравог начина живота.

Секундарна превенција се састоји у елиминисању очигледних фактора ризика и укључује рану дијагнозу патологија, успостављање надзора у динамици, усмерено лечење.

Терцијарна превенција се спроводи у односу на болесну особу која је лишена одређених моторичких способности. У овој ситуацији говоримо о медикаментозној, психолошкој, социјалној и радној рехабилитацији.

Према подацима Светске здравствене организације, више од 2% беба у свету се рађа са неком врстом поремећаја у развоју. Истовремено, 0,5-1% таквих поремећаја је генетског порекла. Превенција оваквих проблема своди се на медицинско генетичко саветовање и квалитетну пренаталну дијагностику, што омогућава минимизирање ризика од рађања бебе са генетском патологијом.

Ризик особе да добије спиналну мишићну атрофију или неку другу генетску болест зависи од гена наслеђених од његове мајке и оца. Рана идентификација наследних фактора, израчунавање индивидуалних ризика генетски одређене патологије може се назвати начином циљане превенције.

Мере пренаталне дијагностике укључују директне и индиректне методе истраживања. У почетку се идентификују жене којима је потребна индиректна пренатална дијагноза. То може укључивати:

• труднице од 35 година и више;
• који су раније имали 2 или више спонтаних абортуса;
• који имају децу са генетским развојним недостацима;
• са неповољном наследном историјом;
• које су имале вирусне инфекције или изложеност зрачењу (укључујући у фази планирања трудноће).

У превентивне сврхе користе се методе као што су ултразвук, хормонски тестови (биохемијски скрининг). Понекад се користе и инвазивне процедуре као што су биопсија хориона, амниоцентеза, плацентоцентеза, кордоцентеза. Поуздане информације о генетским ризицима омогућавају вам да прилагодите свој животни стил и трудноћу како бисте спречили рођење болесног детета.

Вакцина против спиналне мишићне атрофије

Наравно, сви родитељи деце са амиотрофијом кичме желе да их потпуно излече од болести. Међутим, не постоји вакцина која може да искорени проблем. Иако су истраживања о оптимизацији лечења у току.

Конкретно, амерички научници су 2016. године одобрили јединствени лек Спинраза (нусинерсен), који је накнадно одобрен за употребу у европским земљама.

Специјалисти истражују проблем лечења спиналне мишићне атрофије на ове начине:

• Поправљање или замена "погрешног" СМН1 гена;
• потенцирање функције нормалног СМН2 гена;
• Заштита моторних нервних ћелија погођених недостатком СМН протеина;
• заштита мишића од атрофичних промена како би се спречила или обновила изгубљена функција у позадини развоја патологије.

Генска терапија укључује циљање оштећеног гена помоћу вирусних вектора који пролазе кроз крвно-мождану мембрану и достижу одговарајуће подручје кичмене мождине. Тада вирус „инфицира“ захваћену ћелију здравим делом ДНК, као да „шије“ дефект гена. Тако се коригује функција моторних нервних ћелија.

Други правац је терапија малим молекулима, чија је суштина побољшање функције СМН2 гена. Деца са дијагностикованом спиналном мишићном атрофијом имају најмање једну копију СМН2 гена. Овај правац су активно истраживали амерички научници, а у овом тренутку неколико лекова који имају за циљ да појачају синтезу комплетног протеина из гена СМН2 пролазе кроз клиничка испитивања.

Други пут могућих терапијских интервенција је истраживање неуропротекције како би се смањила смрт моторних неурона, повећао њихов адаптивни капацитет и побољшала функционалност.

Трећи правац укључује заштиту мишића од атрофичних процеса. Пошто недостатак СМН протеина негативно утиче на моторне нервне ћелије и функцију мишића, циљ овог третмана треба да буде заштита мишића од атрофије, повећање мишићне масе и обнављање мишићне функције. Ова врста терапије неће утицати на генетски апарат, али може успорити или чак блокирати погоршање спиналне мишићне атрофије.

Скрининг за спиналну мишићну атрофију

Скрининг новорођенчади се све више користи у медицинској пракси и често игра одлучујућу улогу. Откривање спиналне мишићне атрофије што је раније могуће може значајно побољшати прогнозу за болесно дете. Скрининг дијагноза укључује следеће тачке наведене у табели:

Облик спиналне мишићне атрофије	Симптоматологија
Спинална мишићна атрофија типа И (дете не може да седи, просечни животни век - до 2 године)	Манифестује се од рођења до шестог месеца живота. Открива се недовољан тонус мишића, плач је слаб, мишићна слабост (укључујући мишиће жвакања и гутања) се повећава. Има проблема са задржавањем главе, беба у лежећем положају заузима „жабљи“ положај.
Спинална мишићна атрофија типа ИИ (дете може да седи, очекивани животни век је обично више од 2 године, а више од половине пацијената доживи 20-25 година)	Дебитује почевши од 7 месеци старости и до једне и по године. Понекад се примећују проблеми са гутањем, дисањем и кашљањем. Трајни знаци укључују грчеве мишића, ограничену покретљивост зглобова, закривљеност кичменог стуба, низак крвни притисак и слабост мишића.
Спинална мишићна атрофија ИИИ типа (дете може да седи и да се креће, али се горе наведене способности постепено губе, животни век је нормалан)	Дебитује у доби од годину и по. Примећује се закривљеност кичменог стуба и грудног коша, атрофија мишића карлице и проксималних ногу, повећана покретљивост зглобова. Гутање је тешко.
Спинална мишићна атрофија тип ИВ	Односи се на форму за одрасле. Симптоматологија има много заједничког са оном спиналне мишићне атрофије типа ИИИ. Слабост се постепено повећава, тремор и фасциокулације мишића појављују се са дебијем у доби од 16-25 година.

Прогноза

Код Вердниг-Хофмановог синдрома, просечан животни век је 1,5-2 године. Смртоносни исход у већини случајева настаје услед све веће респираторне инсуфицијенције и развоја упале у плућима. Уз благовремену респираторну подршку у виду вештачке вентилације, могуће је мало повећати животни век бебе. Посебна је потреба за континуираном палијативном негом, која је неопходна и код спиналне амиотрофије типа ИИ. Патологије трећег и четвртог типа карактерише повољнија прогноза.

Било која врста спиналне мишићне атрофије је озбиљна болест. Свим члановима породице пацијента потребна је стална психолошка, информативна и социјална подршка. Важно је да пацијент обезбеди адекватну дијагнозу и стручну подршку специјалиста као што су педијатар, неуролог, неуролог, пулмолог, кардиолог, ортопед, физиотерапеут итд. Упркос недостатку специфичне терапије за болест, спроводи се симптоматско лечење, специјално прописана је исхрана (и парентерална и ентерална), различите мере рехабилитације које доприносе успоравању прогресије патологије и спречавају настанак компликација.

Многим пацијентима се признаје инвалидитет и саставља се индивидуална шема рехабилитације.

Природна спинална мишићна атрофија без употребе посебне опреме за подршку дисању и храњењу у око половине случајева завршава се смрћу болесног детета пре навршене две године (углавном болест типа И).