Урођена неутропенија

Неутропенија се дефинише као смањење броја циркулационих неутрофила периферне крви испод 1500 / μЛ (код деце од 2 недеље до 1 године, доња граница норме је 1000 / μп). Смањена неутрофила мањи од 1000 / л се сматра благом неутропеније, 500-1, 000 / мл - просеку, мање од 500 - тешког степена неутропенија (агранулоцитоза).

Распоређивање урођене и стечене неутропеније.

Главни облици урођених неутропенија су два ретка болест удружена са примарни дефект производње неутрофила - тешке конгениталне неутропенија (тешки конгенитални неутропенија - СЦН) и циклични неутропенија (циклични неутропенија - ЦН). Резултати молекуларних генетичких студија у последњој деценији указују на уобичајени генетски дефект који лежи у оба обољења.

Тешка конгенитална неутропенија

Патогенеза

Тешка конгенитална неутропенија је генетски хетерогени синдром са аутосомним доминантним наследством. Представници њиховог полојака су болесни са истом фреквенцијом. Најчешћи генетски дефект код пацијената са СЦН је мутација у ЕЛА2 гену (локализована на хромозому 19 п13.3), која кодира еластазу неутрофила ЕЛА-2. Мутације истог гена се детектују цикличном неутропенијом. Када се СЦН мутације јављају у дужини БЛА2 гена. Као резултат молекуларног скрининга ЕЛА2 гена, код пацијената је откривено око 30 различитих мутација. Неутрофилна еластаза, која се односи на ксеринске протеазе, садржана је у примарним гранулама неутрофила и синтетизована је на стадијуму промиелоцита. Тачна улога овог ензима остаје нејасна, али претпоставља се да промиелоцити са мутантном неутрофилном еластазом пролазе убрзану апоптозу у коштаној сржи.

Поред тога, у ретким случајевима СЦН-а, откривене су мутације у ГФИИ (фактор активације неутрофилне еластазе) и 6-ЦСФР, који кодирају Г-ЦСФ рецептор. Костманнов синдром (Костманнов синдром)

Цостманов синдром је тип СЦН који има аутосомну рецесивну врсту наслеђивања.

Године 1956, Р Костманн један од првих описаном случају урођених агранулоцитоза има шесторо деце из блиско брака, у шведском породици са гусеничари аутозомалне рецесивно наслеђивање болести. Код свих пацијената, неутропенија је била повезана са блоком миелопоезе у фази промиелоцита. 1975. Године у Шведској је објављено још 10 случајева. До сада је познат једини преживјели представник породице Костманн, у којем је након 1975. Рођено још пет дјеце.

Кс-везана неутропенија (КСЛН)

Неколико случајева Кс-везане неутропеније описано је у литератури. Код два од ових пацијената, мутација у ВАСП гену је пронађена код пацијената са Вискотт-Алдрицховим синдромом. Интересантно, упркос мутацијама истог гена, пацијенти са КСЛН немају тромбоцитопенију и друге знаке Вискотт-Алдрицх синдрома. Претпоставља се да мутација у КСЛИМ-у доводи до константне активације ВАСП протеина. Међутим, патогенеза неутропеније није позната.

Симптоми Кс-везане неутропеније

Први знаци тешке конгениталне неутропеније појављују се у првим месецима живота. У неонаталног периоду може доћи до епизоде унмотиватед грознице, локалне џеповима бактеријских инфекција коже, поткожног ткива, продуженом исцељења пупчане ране, гнојних омпхалитис. Постоји лимфаденитис, хепато-спленомегалија. Типична манифестација болести је поновљени тешки улцеративни стоматитис, гингивитис. Пацијенти пате од гнојног отитиса, тешких инфекција респираторног тракта, поновљене пнеумоније, апсцеса плућа, инфекција уринарног тракта, гастроинтестиналног тракта. Без адекватне терапије развијају се тешки септички процеси, септикемија, абсцеси јетре, перитонитис. Међу типичним патогеном су различити сојеви Стапхилоцоццус, псеудомонас, Е. Цоли, Цлостридиа. Поред заразних манифестација, могућа је и ретардација и физички развој.

У крвним тестовима из првих месеци живота постоји дубока неутронопија, у већини случајева количина неутрофила не прелази 200 / мЛ, чак иу случају тешке инфекције. По правилу постоји моноцитоза, повећање броја тромбоцита, благе анемије. Укупан број леукоцита је често нормалан због моноцитозе. У протеиномограму постоји хипергаммаглобулинемија, ниво допуне у већини случајева је нормалан. Антинеутрофилна антитела нису детектована. У истраживању фагоцитне функције неутрофила, параметри суперокидног метаболизма су близу нормалности, апсорбујућа и дигестивна способност се не крши. За разлику од здравих донора, неутрофили пацијената изражавају ЦД64 + (ФциР1 рецептор), експресија ЦД16 + ФциИИИ рецептора је смањена. Одзив на ИЛ-8 је такође смањен.

Када проучавамо коштану срж на позадини миелоичне хиперплазије, откривен је повећани број миелоблава, откривен је руптура зрења на нивоу промиелоцита, често се јавља еозинофилија. Цитогенетски преглед открива нормалан кариотип ћелија коштане сржи.

Сви пацијенти са СЦН су у високом ризику од развијања мијелодиспластичног синдрома и акутне мијелоидне леукемије, али је однос ових компликација са Г-ЦСФ терапије је нејасно. С обзиром на француски регистар, који обухвата више од 350 пацијената са конгениталном тешком неутропенијом, ниво трансформације у акутну миелогену левкемију износи око 2% годишње. У овој групи пацијената није било удруживања малигне трансформације болести са узрастом, полом, трајањем лечења, доза Г-ЦСФ.

Ови подаци указују на потребу за континуираним праћењем пацијената, укључујући редовно клиничко испитивање, праћење лабораторијских индикатора, мијелограм најмање једном годишње.

Лечење Кс-везане неутропеније

Резултати из клиничких испитивања који користе кортикостероиди, андрогена лекова литијума, интравенозни имуноглобулин препарати им показали неефикасним фактор стимулације колоније гранулоцита (Г-ЦСФ) примењује се од краја 80-тих, и увелико побољшан ток болести код већине пацијената. Иницијална доза обично 3-5 мг / кг, а затим ефективна доза одабрани и учестаност администрације. У неким случајевима је неопходно доза значајан пораст, достижући 100 г / кг дневно или више. Дугорочно праћење пацијената који примају терапију са Г-ЦСФ, сугерише да нису приметили пад у ефикасности терапије повезано са формирањем антитела и коштане сржи омотача. Међу нуспојава јављају синдром најчешће грипу, око 5% болесника развоју тромбоцитопеније благи или умерени. Међутим, у неким случајевима, Г-ЦСФ терапија неефикасна. Такви случајеви су индикације за трансплантацију коштане сржи, периферне крви матичних ћелија.

Важна компонента третмана пацијената је адекватна антибиотска терапија, која прописује, између осталог, профилактички.

Прогноза

Ток болести је озбиљан, без адекватне терапије, већина пацијената умире у младости, стопа смртности достиже 70%.

Циклична неутропенија

Циклична неутропенија се такође односи на ретка обољења и карактерише се значајним (мање од 200 / мЛ) смањењем броја неутрофила периферне крви, који се јављају на фреквенцији од око 3 недеље. Учесталост у популацији је отприлике 1-2 случаја на 1 милион. Представници оба пола болују истом фреквенцијом.

Патогенеза цикличне неутропеније

Болест се дешава спорадично или има аутосомно доминантан узорак наслеђа. Базира се, као што је већ поменуто, на мутацији ЕЛА2 гена. У спорадичним случајевима цикличне неутропеније, мутације су обично локализоване у 4 интрона гена. Убрзана апоптоза прекурсора неутрофила, која је изражена са СЦН, је уобичајена карактеристика ових болести.

Многи аспекти патофизиологије ових болести остају нејасни, нарочито, не постоји прецизно објашњење неутропенског циклуса. Може се претпоставити да се цикличност може посматрати у случајевима умереног убрзања апоптозе, у којој нема губитка значајног броја прекурсора, као што је примећено код СЦН. Тако, различити фенотип болести може зависити од специфичних мутација које одређују стопу апоптозе миелоидних прогенитора.

Није сасвим јасно зашто се трансформација у АМЛ јавља само код тешке конгениталне неутропеније. Можда у одговору на значајан губитак миелоцита у коштаној сржи пацијената са СЦН-ом, долази до интензивније избацивања матичних ћелија које су више подложне трансформацији леукемије.

Симптоми цикличне неутропеније

У поређењу са тешком конгениталном неутропенијом, циклична неутропенија има повољнији курс. Први знаци болести се јављају у првој години живота. Клиничка слика карактерише понављање са одређеном периодичношћу бактеријских инфекција различите локализације. Периодичност је од 14 до 36 дана, код 70% пацијената - 21 дана. Неутропенија Епизоде обично траје од 3 до 10 дана, након чега је неутрофила се враћа на нормалну или испод нормалног учинка. Током неутропеније, број моноцита се повећава. Пацијенти на позадини фебрилне грознице јављају инфективних и инфламаторних лезије на кожи, дубоко ткиво, лимфаденитис, апсцес. Развијају се тешке улцерозне периодонталне лезије, афтозни стоматитис, глосситис и гингивитис. Укључени су и различити одјељци респираторног тракта, отитис рецур. Међу важним етиолошки пронађено: пиогених флора патогена опортунистичких инфекција, гљивица, највећа претња животу анаеробна бактеријемија изазвана Цлостридиум спп, је узрок деструктивне ентероколитис, перитонитис ..

Лечење цикличне неутропеније

Већина случајева цикличне неутропеније реагује на терапију Г-ЦСФ, која се примењује у дози од 2-3 мцг / кг дневно или сваког другог дана (код неких пацијената, два пута недељно). Администрација Г-ЦСФ не утиче на цикличност болести, али може смањити трајање невтрализирајућих епизода и тежину неутропеније.

За разлику од пацијената са тешком конгениталном неутропенијом, није примећена никаква трансформација болести у АМЛ.

Поред описаних облика конгениталне тешке неутропеније, постоји велики број конгениталних синдрома, од којих је једна манифестација неутропенија.

Индивидуални конгенитални синдроми праћени неутропенијом

Синдром	Тип наслеђа	Гене	Клиничка слика
Гилер ИгМ синдром (ХИГМ1)	ХС	Гр39	Комбинована имунодефицијенција, неутропенија различите тежине (цикличне форме су ооцисти)
Ретикуларна днаеногенеза		Непознато	Комбинована имунодефицијенција, неутропенија, анемија
ВХИМ синдром	АР	ЦКСЦР4	Хипогамаглобулинемија, неутропенија, брадавице, поновљене бактеријске инфекције
Цхедиак-Хигасхи синдром (Цхиидиак-Хигасхи)	АР	СВЕТЛОСТ	Неутропенија, албинизам, гигантски цитоплаземски гранули, лимфохистиоцитичка инфилтрација, тромбоцитопагија, абнормална НК ћелијска функција
Синдром Сцхвамман-Дамонд (Веакман - Диамонд)	АР		Неуротропенија, апластична анемија, скелетне аномалије, ретардација раста, панкреасна инсуфицијенција
Синдром Барт (Барлх)	ХС	ТАЗ	Неутропенија, често циклична, кардиомиопатија, амноцидурија
Коенов синдром дисморпхиц	АР	ЦОХ1	Неутропенија. Ментална ретардација,

[1], [2], [3], [4]