Узроци и патогенеза галактоземије

Галактоземија типа I

Аутозомно рецесивни поремећај повезан са мутацијама у гену за галактоза-1-фосфат уридилтрансферазу (GALT). Ген GALT је мапиран на 9p13. До данас је описано више од 180 различитих мутација, углавном мисенс мутација. Најчешће су мутације Q188R и K285N, које заједно чине више од 70% свих мутантних алела у европским популацијама и узрокују развој класичног облика галактоземије. У гену GALT је такође описан велики број интра-интронских и интра-егзонских нуклеотидних супституција, чије присуство, само или у различитим комбинацијама са мутантним алелима, може утицати на резидуалну активност ензима. Једна од најпроучаванијих интрагенских супституција је мутација N314D, такозвана Дуартеова варијанта. Присуство самог N314D, чак и у хомозиготном стању, обично не доводи до развоја болести, али мења ниво активности ензима. Комбинације N314D/нормални алел и N314D/Q188R узрокују 75% и 25% нормалне ензимске активности, респективно. Учесталост алела N314D међу здравим особама у различитим популацијама је, према подацима из литературе, 6-8%.

Галактоземија типа II

Болест се наслеђује аутозомно рецесивно. Мутације у гену GK1, мапираном на 17q24, описане су код већине пацијената, укључујући мутацију P28T која се налази код Рома.

Галактоземија типа III

Болест се наслеђује аутозомно рецесивно. Ген UDP-галактоза-4-епимеразе (GALE) је мапиран на хромозому 1p36. Описано је неколико мутација, укључујући мутацију V94M, која је повезана са тешким обликом болести.

Патогенеза галактоземије

Галактоземија типа I

Галактоза-1-фосфат уридилтрансфераза, заједно са другим ензимима који учествују у метаболизму галактозе - галактокиназом и галактоепимеразом - претвара галактозу, која је део млечног шећера, у глукозу. Последица недостатка галактоза-1-фосфат уридилтрансферазе је акумулација галактозе и галактоза-1-фосфата. Ове супстанце имају токсични ефекат на метаболизам многих ткива - мозга, јетре, бубрега и црева. Једна од манифестација синдрома токсичности је инхибиција бактерицидне активности леукоцита, што доприноси развоју сепсе. Хиперхлоремична ацидоза може бити узрокована и интоксикацијом праћеном бубрежно-тубуларном дисфункцијом и настати секундарно услед хроничних гастроинтестиналних поремећаја.

Галактитол и галактонат се акумулирају у ткивима заједно са галактоза-1-фосфатом. Развој катаракте код недостатка галактоза-1-фосфат уридил трансферазе је последица акумулације галактитола. Недовољна ефикасност исхране без галактозе код галактоземије типа I објашњава се механизмом самоинтоксикације пацијената, укључујући константну биосинтезу галактозе (из глукозе) услед формирања галактоза-1-фосфата из уридин дифосфогалактозе. Смањење концентрације уридин дифосфогалактозе ремети синтезу галактозида; то може бити узрок неуролошких поремећаја.

Галактоземија типа II

Када је ензим у недостатку, фаза фосфорилације галактозе је поремећена. Катаракта настаје као резултат акумулације галактотитола у сочиву, што нарушава структуру његових влакана и доводи до денатурације протеина.

Галактоземија типа III

УДП-галактоза-4-епимераза, заједно са другим ензимима - галактокиназом и галактоза-1-фосфат уридилтрансферазом - претвара галактозу, која је део млечног шећера, у глукозу. Овај ензим је бифункционалан и такође учествује у интерконверзији УДП-Н-ацетилгалактозамина и УДП-Н-ацетилглукозамина - важних компоненти полисахарида и галактолипида. Недостатак ензима доводи до акумулације УДП-галактозе и галактоза-1-фосфата. Патогенеза системског недостатка УДП-галактоза-4-епимеразе је слична оној код галактоземије, типа I, али је феномен токсичности мање изражен.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]