Узроци системског еритематозног лупуса

Узроци развоја системског еритематозног лупуса до данас остају нејасни, што узрокује потешкоће у дијагнози и лечењу. Претпоставља се да различити ендо- и егзогени фактори утичу на развој болести.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Системски еритематозни лупус (СЛЕ) је хронична инфламаторна болест аутоимуног порекла, коју карактерише оштећење везивног ткива и вишеструких система организма. Етиопатогенеза СЛЕ остаје предмет активног истраживања, али акумулирани подаци нам омогућавају да констатујемо да болест има полиетиолошку природу, односно да је њен развој узрокован интеракцијом многих фактора - генетских, епигенетских, имунолошких, хормонских и фактора животне средине.

I. Генетска предиспозиција

Генетску основу системског лупуса еритематозуса (СЛЕ) поткрепљује висок степен фамилијарне агрегације, повећан ризик од болести код монозиготних близанаца и детекција специфичних генетских маркера. Међу најзначајнијим генетским факторима треба истаћи следеће:

1. Гени главног комплекса хистокомпатибилности (HLA)
   Од посебног значаја су HLA алели класе II, посебно HLA-DR2 и HLA-DR3, који су повезани са оштећеном презентацијом аутоантигена и смањеном толеранцијом на њих.

2. Гени система комплемента
   Мутације или недостаци C1q, C2 и C4 нарушавају ефикасно уклањање апоптотских ћелија, што подстиче акумулацију интрацелуларног материјала и развој аутоимуног одговора.

3. Гени сигналних молекула и транскрипционих фактора
   Полиморфизми у IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, као и мутације у TLR рецепторима (посебно TLR7 и TLR9) појачавају активацију урођеног имунитета, производњу интерферона и доприносе развоју аутоагресије.

Наследна предиспозиција није обавезан узрок системског лупуса еритематозуса (СЛЕ), али ствара биолошку основу на којој се патолошки механизми остварују под утицајем других фактора.

II. Епигенетски механизми

Последњих година, епигенетски поремећаји се сматрају кључним факторима у активацији аутоимуних реакција код системског лупуса еритематозуса (СЛЕ), посебно у одсуству наследних мутација. Главни епигенетски механизми укључују:

1. Хипометилација ДНК
   Показано је да CD4⁺ Т лимфоцити код пацијената са системским лупусом еритематозусом (СЛЕ) имају смањену метилацију гена који контролишу експресију површинских рецептора и цитокина, као што су CD11a, CD70 и CD40L. Ово доводи до абнормалне активације и пролиферације аутоагресивних ћелија.

2. Поремећаји у модификацији хистона
   Ацетилација и метилација хистона регулишу приступ генетском материјалу. Промене у овим процесима мењају експресију кључних имуних гена, укључујући оне који регулишу производњу интерферона и других проинфламаторних молекула.

3. МикроРНК (миРНК)
   Неравнотежа између различитих миРНК може утицати на стабилност и транслацију иРНК укључених у регулацију имуног одговора. Посебно су важне miR-146a, miR-155, miR-21, које учествују у регулацији TLR сигнализације и активације Б-лимфоцита.

Епигенетске модификације су у великој мери индуковане спољашњим факторима, што их чини кључном кариком у имплементацији еколошких окидача на генетски предиспонираном земљишту.

III. Повреда имунолошке толеранције

Централни елемент у развоју системског лупуса еритематозуса (СЛЕ) је губитак имунолошке толеранције на сопствене ћелијске антигене. Овај губитак се реализује у следећим правцима:

1. Активација аутоагресивних Т-лимфоцита

У условима смањене функције регулаторних Т ћелија (Treg), аутоактивне CD4⁺ ћелије препознају сопствене антигене и индукују Б ћелијски одговор.

2. Хиперактивација Б-лимфоцита и формирање аутоантитела

Б-лимфоцити, након што су примили сигнал од Т-ћелија и дендритичних ћелија, диференцирају се у плазма ћелије и почињу да производе аутоантитела на ДНК, хистоне, рибонуклеопротеине и друге компоненте једра.

3. Активација урођеног имунитета путем интерферона

Плазмацитоидне дендритичне ћелије (пДЦ), активиране имуним комплексима који садрже ДНК и РНК, производе интерфероне типа I, који појачавају инфламаторну каскаду и подржавају активацију аутоимуних Т и Б ћелија.

IV. Хормонски и родни утицаји

Висока преваленција системског лупуса еритематозуса (СЛЕ) међу женама (однос до 9:1) указује на важну улогу хормонских фактора у патогенези. Кључна запажања:

• Естрогени појачавају имуни одговор повећавајући производњу антитела и активирајући Т-хелпере.
• Хормонске флуктуације током пубертета, менструалног циклуса, трудноће или хормонске терапије могу изазвати манифестацију или погоршање болести.
• Код мушкараца је болест тежа, што се објашњава компензаторном хиперреакцијом у одсуству заштитне регулације естрогена.

V. Фактори животне средине

Упркос генетској предиспозицији, болест често покрећу спољни окидачи. Међу њима:

• Ултраљубичасто зрачење - изазива оштећење кератиноцита, апоптозу и ослобађање нуклеарних антигена.
• Вирусне инфекције — Епштајн-Баров вирус, цитомегаловирус, херпес вирус типа 6 — активирају урођени имунитет и могу промовисати молекуларну мимикрију.
• Лекови као што су хидралазин, прокаинамид, изониазид, хлорпромазин итд. могу изазвати лупус изазван лековима.
• Загађење ваздуха - хронично удисање финих честица (PM2.5, NO₂) повезано је са повећаним ризиком од системског лупуса еритематозуса (СЛЕ) због повећаног оксидативног стреса и епигенетских мутација.
• Психоемоционални стрес може модулирати неуроендокрину регулацију имуног система и деловати као катализатор за клиничку манифестацију.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Закључак

Дакле, системски еритематозни лупус је резултат интеракције вишеструких узрочних фактора. Генетска предиспозиција чини основу за ослабљену имунорегулацију, али клиничка имплементација болести у већини случајева захтева излагање спољашњим окидачима који изазивају епигенетске модификације, активацију урођеног имунитета и производњу аутоантитела. Разумевање ових узрока отвара перспективе за рану дијагнозу, прогнозу и персонализовани приступ лечењу системског лупуса еритематозуса.