Варфарин

Варфарин је индиректни антикоагулант који смањује ризик од стварања крвних угрушака.

Индикације Варфарин

Користи се за спречавање развоја или лечење постојећих тромбоза било које локализације:

• ДВТ (такође проксимални тип), церебрална васкуларна тромбоза и плућна емболија;
• развој тромбоемболијских компликација у случају трансплантације крвних судова или имплантације вештачких вентила у тело;
• разне лезије срчаних залистака;
• атријална фибрилација;
• спречавање секундарног типа код инфаркта миокарда или у случају развоја компликација тромбоемболијског типа након његове појаве;
• превенција тромбозе након операције.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Образац за издавање

Издаје се у облику таблета.

Варфарин никомед - у таблетама од 2,5 мг. Унутар пластичне бочице налази се 50 или 100 таблета. У паковању - 1 бочица са таблетама.

Варфарин Орион - бочица садржи 30 или 100 таблета. У посебној кутији - 1 бочица.

Варфарин-ФС је доступан у паковањима од 10 таблета по блистеру. Посебно паковање садржи 1, 3 или 10 блистера.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Фармакодинамика

Варфарин (4-хидроксикумарин) је индиректни антикоагулант који инхибира везивање фактора коагулације 2, 7, 9 и 10 зависно од витамина К, као и протеина C и S. Ово се дешава путем инхибиције C1 подјединице K-епоксид редуктазе зависне од дозе, што резултира смањеном производњом K1-епоксида.

Полуживот фактора коагулације крви:

• за фактор 2, ова бројка је 60 сати;
• за фактор 7 – приближно 4-6 сати;
• за фактор 9 то је 24 сата;
• за фактор 10 – у року од 48-72 сата.

Полуживот протеина типа C и S је приближно 8 и 30 сати, респективно. Као резултат тога, in vivo тестови резултирају секвенцијалним супресијом активности фактора 7, 9, као и 10 и II.

Витамин К је важан кофактор у процесима пострибозомалног везивања фактора коагулације крви зависних од њега (витамина). Супстанца помаже у процесима везивања остатака γ-карбоксиглутаминске киселине унутар протеина потребних за развој биолошке активности.

Варфарин утиче на везивање фактора коагулације крви успоравајући процесе регенерације витамина К1 епоксида. Јачина супресије зависи од величине коришћене дозе. Лековите дозе супстанце смањују укупну количину активних типова сваког од фактора система коагулације крви витамина К, које производи јетра - за приближно 30-50%.

Антикоагулантни ефекат се развија 24 сата након узимања лека. Али лек достиже максималну ефикасност након 72-96 сати. Трајање дејства уз једнократну употребу рацематске смеше супстанце варфарин је у року од 2-5 дана. Дејство компоненте се повећава након свакодневне употребе лека.

Такође треба напоменути да антикоагуланси немају директан ефекат на већ формирани тромб, а такође не могу да обнове ткива погођена исхемијом. Ако је тромб већ формиран, антикоагулантни третман ће се састојати у спречавању повећања величине тромба и развоја тромбоемболијских компликација, које могу изазвати озбиљне поремећаје, укључујући и смрт.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Фармакокинетика

Варфарин је комбинација R- и S-енантиомера. Људски S-енантиомер је активнији од R-енантиомера (2-5 пута), али је полуживот овог другог дужи.

Након оралне примене, супстанца се скоро потпуно апсорбује из гастроинтестиналног тракта, достижући максимални ниво током прва 4 сата.

Не постоје значајне разлике у вредностима запремине дистрибуције код интравенске ињекције и оралне примене. Ниво дистрибуције је прилично низак – приближно 0,14 л/кг. Фаза дистрибуције је 6-12 сати. Супстанца може да продре кроз плацентну баријеру, достижући вредности које су блиске нивоу концентрације код мајке, али се не примећује у мајчином млеку. Око 99% лека се синтетише са протеинима плазме.

Излучивање супстанце се одвија у облику неактивних продуката распада. Лек се стереоселективно метаболише микрозомалним ензимима јетре (хемопротеин типа П-450), претварајући се у неактивне хидроксиловане производе распада (углавном), као и редуктазама (овим методом се формирају варфарин алкохоли). Потоњи имају слаб антикоагулантни ефекат.

Продукти разградње активног састојка се излучују углавном преко бубрега, а мали део њих – са жучом. Детектовани продукти разградње супстанце: дехидроварфарин са два алкохолна диастереоизомера, а такође и 4'-, 6- и 7-, као и 8- и 10-хидроксиварфарин. Учесници у процесима размене су следећи изоензими: 2Ц9 и 2Ц19 са 2Ц8, а такође и 2Ц18 са 1А2 и 3А4. Изоензим 2Ц9 би највероватније требало сматрати водећим типом хемопротеина П-450 у људској јетри, одговорним за антикоагулантни ефекат супстанце in vivo.

Терминално време полураспада варфарина након једне дозе је око 1 недеља, али стварно време полураспада се креће од 20-60 сати (просечно 40 сати). Брзина клиренса R-варфарина је упола мања од S-варфарина, али пошто су им запремине дистрибуције сличне, време полураспада R-енантиомера је дуже од времена S-енантиомера. Време полураспада R-енантиомера је око 37-89 сати, док је време полураспада S-енантиомера унутар 21-43 сата.

Тестови са радиоактивно обележеним варфарином показали су да се више од 92% унетог лека излучује урином. Само мали део лека се излучује непромењен; излучивање се одвија првенствено у облику продуката разградње.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Дозирање и администрација

Лек се узима једном дневно у исто доба дана. Трајање терапије прописује лекар, узимајући у обзир индикаторе INR-а. Особама које раније нису узимале лек прописује се почетна дневна доза од 5 мг током прва 4 дана. Од 5. дана, лечење прелази на узимање дозе од 2,5-7,5 мг дневно (тачнија бројка зависи од стања и индикатора пацијента).

За особе које су претходно узимале Варфарин, потребна почетна доза је једнака двострукој дози одржавања (у овом формату, лек се узима 2 дана, након чега се лечење наставља горе наведеном дозом одржавања). Од 5. дана терапије, дозе се прилагођавају узимајући у обзир вредности INR-а.

Почетна дневна доза за децу је 0,1-0,2 мг/кг, узимајући у обзир функцију јетре. Доза одржавања се бира у складу са нивоом INR-а.

Старије особе треба лечити под строгим надзором лекара (јер су склоније нежељеним ефектима).

Током терапије особа које пате од функционалних поремећаја јетре, неопходно је стално пратити вредности INR-а.

[ 33 ], [ 34 ]

Користите Варфарин током трудноће

Трудницама је забрањена употреба варфарина. Активна компонента може проћи кроз плаценту и изазвати развој крварења код фетуса. Постоје извештаји о развојним поремећајима, као и урођеним манама код деце чије су мајке користиле лек током трудноће. Потребно је пажљиво одмерити ризик од употребе лека код жена у репродуктивном добу. Морају бити упозорене на потребу употребе ефикасних контрацептивних средстава.

Постоје подаци о продору супстанце у мајчино млеко, али су те количине веома мале и стога често не утичу на згрушавање крви код одојчади. Иако је у случају употребе Варфарина током лактације неопходно одредити индикатор ИНР код детета. Приликом узимања лека у великим дозама, дојење треба напустити.

Контраиндикације

Међу контраиндикацијама:

• нетолеранција на компоненте лека;
• присуство акутног крварења;
• јако повишен крвни притисак;
• церебрална хеморагија;
• присуство тромбоцитопеније;
• патологије јетре или бубрега;
• висок ризик од крварења (церебрално крварење, чир на желуцу или дванаестопалачном цреву, бактеријски ендокардитис и тешке повреде).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Последице Варфарин

Као резултат употребе лека могу се јавити следећи нежељени ефекти:

• појава крварења и хеморагија;
• развој анемије или еозинофилије;
• повећана активност јетрених елемената, бол у стомаку са повраћањем, дијарејом и мучнином;
• осип, васкулитис, некроза коже и свраб, као и алопеција и екцем;
• развој уролитијазе или нефритиса.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Прекомерна доза

Предозирање може изазвати микрохематурију или крварење десни.

У случају благих поремећаја, довољно је смањити дозу лека или га отказати на кратак временски период. У случају јаког крварења потребна је интравенска примена витамина типа К и фактора згрушавања крви.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Интеракције са другим лековима

Многи лекови могу да интерагују са варфарином (укључујући салицилате и антибиотике широког спектра, као и клофибрат и фенитоин, као и НСАИЛ и оралне хипогликемијске лекове).

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Услови складиштења

Варфарин се мора чувати под стандардним условима, на температури не вишој од 25°C.

[ 47 ], [ 48 ]

Рок трајања

Варфарин се може користити 5 година од датума производње лека.

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]