Неутропенија (агранулоцитоза, гранулоцитопенија)

Неутропенија (агранулоцитоза, гранулоцитопенија) је смањење броја неутрофила у крви (гранулоцити). Код тешке неутропеније повећава се ризик и озбиљност бактеријских и гљивичних инфекција. Симптоми инфекције могу бити имплицитни, али се грозница јавља код најтежих инфекција. Дијагноза се одређује бројењем броја леукоцита, али је такође неопходно одредити узрок неутропеније. Присуство грознице указује на присутност инфекције и потребу за емпиријским давањем антибиотика широког спектра. Третман са фактором стимулације колоније гранулоцита-макрофага или фактором стимулације колоније гранулоцита је ефикасан у већини случајева.

Неутрофили су главни заштитни фактор организма против бактеријских и гљивичних инфекција. У неутропенији, упални одговор организма на ову врсту инфекције је неефикасан. Доња граница нормалног нивоа неутрофила (укупан број сегментираних и штапних неутрофила) код људи беле расе је 1500 / μл, нешто нижа код људи црне расе (око 1200 / μл).

Озбиљност неутропеније повезана је са релативним ризиком од развоја инфекције и дистрибуира се на следећи начин: блага (1000-1500 / μл), умјерена (500-1000 / μл) и тешка (<500 / μл). Смањењем броја неутрофила испод 500 / μл, ендогена микробна флора (на пример, орална шупљина или гастроинтестинални тракт) може изазвати развој инфекције. Ако се неитрофил смањује на мање од 200 / μл, може се десити да нема упалног одговора. Акутна тешка неутропенија, посебно у присуству пратећих фактора (на пример, рак), такође негативно утиче на имуни систем, предиспонира развој пролазне фаталне инфекције. Интегритет коже и слузокоже, доток крви у ткива и енергетски статус пацијента утичу на ризик од развоја инфективних компликација. Најчешће инфективне компликације код пацијената са дубоком неутропенијом су упала поткожног ткива, апсцес јетре, фурункулоза и септикемија. Присуство катетера у крвним судовима, места убода су додатни фактор ризика за развој инфекција, међу којима су најчешћи узрочници коагулаза-негативни стафилококи и Стапхилоцоццус ауреус. Често се јављају стоматитис, гингивитис, парапроктитис, колитис, синуситис, паронихија, отитис медиа. Пацијенти са продуженом неутропенијом након трансплантације коштане сржи или хемотерапије, као и примањем великих доза глукокортикоида су предиспонирани за развој гљивичних инфекција.

[1]

Узроци неутропеније

Акутна неутропенија (настала током неколико сати или дана) може се развити као резултат брзе потрошње, уништења или оштећења производње нитрофила. Хронична неутропенија (која траје месецима и годинама) обично је последица смањења производње ћелија или прекомерне секвестрације у слезини. Неутропенија се може класификовати као примарна у присуству унутрашњег недостатка мијелоидних ћелија у коштаној сржи или као секундарна (због утицаја спољашњих фактора на миелоидне ћелије коштане сржи).

[2], [3]

Неутропенија услед унутрашњег дефекта сазревања коштане сржи миелоидних ћелија или њихових прекурсора

Овај тип неутропеније се јавља ретко. Циклична неутропенија је ретка конгенитална гранулоцитопоиетична болест која се преноси на аутосомно доминантан начин. Карактерише га редовна, периодична флуктуација броја периферних нитрофила. Период осцилација је у просјеку 21 + 3 дана.

Тешка конгенитална неутропенија (Костманов синдром) је ретка болест, спорадично манифестована и карактерисана ослабљеним мијелоидним сазријевањем у коштаној сржи у промијелоцитној фази, што доводи до смањења апсолутног броја нитрофила мање од 200 / μл.

Хронична идиопатска неутропенија је група ријетких и тренутно неразумљивих болести које укључују матичне ћелије извршене у мијелоидном правцу развоја; еритроцити и тромбоцити крошње нису погођени. Слезина није повећана. Хронична бенигна неутропенија је један од подтипова хроничне идиопатске неутропеније, у којој преостале функције имунолошког система остају неометане, чак и ако је број нитрофила мањи од 200 / μл, озбиљне инфекције се обично не дешавају, вероватно зато што се одговарајући број нитрофила понекад производи као одговор на инфекцију.

Неутропенија може бити резултат и пропадања коштане сржи у ретким синдромима (на пример, конгенитална дисскератоза, тип И гликогеноза, Схвацхман-Диамонд синдром, Цхедиак-Хигасхи синдром). Неутропенија је карактеристична особина миелодисплазије (у којој може бити праћена мегалобластоидним промјенама у коштаној сржи), апластична анемија, а може се јавити и са дисгамаглобулинемијом и пароксизмалном ноћном хемоглобинуријом.

[4], [5], [6], [7]

Симптоми агранулоцитозе

Неутропенија се не појављује док се инфекција не споји. Грозница је често једини знак инфекције. Могу се развити локални симптоми, али су често суптилни. Код пацијената са леком-индукованом неутропенијом, изазваном преосетљивошћу, температуром, осипом, може се открити лимфаденопатија.

Неки пацијенти са хроничном бенигном неутропенијом и бројем неутрофила мањим од 200 / µЛ можда немају озбиљне инфекције. Пацијенти са цикличном неутропенијом или тешком конгениталном неутропенијом често имају оралне улцерације, стоматитис, фарингитис и повећање лимфних чворова током периода тешке хроничне неутропеније. Често се јавља упала плућа и септикемија.

[8], [9], [10]

Класификација неутропеније

Категорија класификације	Етиологија
Неутропенија услед унутрашњег недостатка сазревања коштане сржи миелоидних ћелија или њихових прекурсора	Апластична анемија. Хронична идиопатска неуропропенија, укључујући бенигну неутропенију. Циклична неутропенија. Миелодиспласиа. Неутропенија повезана са дисгамаглобулинемијом. Пароксизмална ноћна хемоглобинурија. Тешка конгенитална неитропенија (Костманов синдром). Неутропенија повезана са синдромом. (на пример, конгенитална дискератоза, гликогеноза типа 1Б, Сцхвацхман-Диамонд синдром)
Сецондари Неутропениа	Алкохолизам. Аутоимуна неутропенија, укључујући хроничну секундарну неутропенију у АИДС-у. Замена коштане сржи код рака, миелофиброза (нпр. Због гранулома), Гауцхерове болести. Цитотоксична хемотерапија или зрачење. Неутропенија изазвана леком. Витамин Б 12 или недостатак фолне киселине. Хиперспленисм. Инфецтионс. Т-лимфопролиферативна болест

Секундарна неутропенија

Секундарна неуропенија може бити резултат употребе одређених лекова, инфилтрације коштане сржи или замене, инфекција или имуних одговора.

Неутропенија изазвана лековима је најчешћи узрок неутропеније, при чему се производња неутрофила може смањити као резултат токсичности, идиосинкразије, преосетљивости или повећаног уништења неутрофила у периферној крви кроз имунолошке механизме. Код токсичног механизма неутропеније, постоји ефекат зависан од дозе као одговор на узимање лекова (на пример, када се користе фенотиазини). Реакција идиосинкразије јавља се непредвидиво и могућа је употребом широког спектра лијекова, укључујући алтернативне лијекове, као и екстракте и токсине. Реакција преосетљивости је ретка појава, а понекад се јавља када се користе антиконвулзиви (на пример, фенитоин, фенобарбитал). Ове реакције могу трајати неколико дана, мјесеци или година. Често, хепатитис, нефритис, пнеумонија или апластична анемија праћени су неутропенијом изазваном реакцијом преосетљивости. Неуротропија изазвана имунским леком јавља се када се користе лекови који имају хаптенска својства и стимулишу формирање антитела, и обично трају око 1 недељу након завршетка лечења. Такви лекови као што су аминопирин, пропилтиоурацил, пеницилини или други антибиотици изазивају неутропенију имуног система. Озбиљна доза зависна неитропија се предвидљиво манифестује након употребе цитотоксичних антиканцерогених лекова или радиотерапије, која инхибира хематопоезу коштане сржи. Неутропенија изазвана неефикасног хематопоезе може јавити у мегалобластична анемија узрокована недостатком витамина Б ₁₂ и фолне киселине. Макроцитична анемија и понекад тромбоцитопенија се обично развијају истовремено.

Инфилтрација коштане сржи код леукемије, мултиплог мијелома, лимфома или метастаза солидних тумора (на пример, рак дојке, рак простате) може ометати производњу неутрофила. Тумор-индукована миелофиброза може додатно појачати неутропенију. Миелофиброза се такође може јавити код грануломатозних инфекција, Гауцхерове болести и радиотерапије. Било који узрок хиперспленизма може довести до умјерене неутропеније, тромбоцитопеније и анемије.

Инфекције могу проузроковати неутропенију, оштетити производњу неутрофила или изазвати имунолошку деструкцију или брзу употребу неутрофила. Сепса је најтежи узрок неутропеније. Неутропенија, која се јавља код типичних вирусних инфекција у детињству, развија се током првих 1-2 дана и може трајати од 3 до 8 дана. Пролазна неутропенија може бити резултат прерасподеле неутрофила од циркулације до локалног базена изазваног вирусом или ендотоксином. Алкохол може допринети развоју неутропеније инхибицијом неутрофилног одговора коштане сржи током инфекција (на пример, пнеумококне пнеумоније).

Хронична секундарна неутропенија често прати ХИВ, јер постоји оштећење производње и повећање разарања неутрофила антитијелима. Аутоимуна неутропенија може бити акутна, хронична или епизодична. Антитела могу бити усмерена против самих неутрофила или њихових прогенитора коштане сржи. Већина пацијената са аутоимуном неутропенијом има аутоимуне или лимфопролиферативне болести (на пример, СЛЕ, Фелти синдром).

[11], [12], [13]

Дијагноза неутропеније

Неутропенија је сумњива код пацијената са честим, тешким или неуобичајеним инфекцијама, или код пацијената са факторима ризика за развој неутропеније (на пример, примање цитотоксичне или радиотерапије). Дијагноза се потврђује након комплетне крвне слике.

Приоритет је да се потврди присуство инфекције. Пошто инфекција може имати суптилне знакове, потребно је систематско испитивање најчешће захваћених подручја: слузокоже дигестивног тракта (уста, ждријела, ануса), плућа, желуца, уретре, коже и ноктију, места венепункције и васкуларне катетеризације.

Код акутне неутропеније потребна је брза лабораторијска процена. Код пацијената са фебрилном температуром, културе крви треба да се обављају за бактеријске и гљивичне културе најмање 2 пута; у присуству венског катетера, крв за засијавање узима се из катетера и одвојено од периферне вене. У присуству трајне или хроничне дренаже, потребан је и материјал за микробиолошку култивацију атипичних микобактерија и гљивица. Материјал за цитолошко и микробиолошко испитивање узима се из лезија коже. Анализа урина, култура урина, радиографија плућа се изводи код свих пацијената. У присуству дијареје треба прегледати измет за патогене ентеробактерије и токсине Цлостридиум диффициле.

Ако постоје симптоми или знаци синуситиса (на пример, позициона главобоља, бол у горњој вилици или горњи зуби, отицање лица, избацивање из носа), радиографија или компјутерска томографија могу бити корисне.

Следећи корак је утврђивање узрока неутропеније. Анамнеза се проучава: које лекове или друге лекове, а можда и отрове, узима пацијент. Пацијента се испитује због спленомегалије или знакова других болести (на пример, артритис, лимфаденопатија).

Детекција антинеутрофилних антитела сугерише присуство имуно неутропеније. Пацијенти у ризику од развоја дефицита витамина Б ₁₂ и фолне киселине одређују нивое у крви. Најважнија је студија коштане сржи, која одређује да ли је неутропенија последица смањења производње неутрофила или је секундарна по природи и узрокована је повећаним уништавањем или потрошњом ћелија (успостављање нормалног или повишеног нивоа формирања неутрофила). Испитивање коштане сржи може такође указати на специфичан узрок неутропеније (на пример, апластична анемија, миелофиброза, леукемија). Спроводе се додатне студије коштане сржи (на пример, цитогенетска анализа, специјално бојење и проточна цитометрија за дијагнозу леукемије, других онколошких обољења и инфекција). У присуству хроничне неутропеније из детињства, рекурентних епизода повишене температуре и хроничног гингивитиса у историји, број леукоцита са леукоцитном формулом 3 пута недељно током 6 недеља је неопходан да би се одредило могуће присуство цикличне неутропеније. Истовремено се одређује број тромбоцита и ретикулоцита. Нивои еозинофила, ретикулоцита и тромбоцита се често мењају синхроно са нивоом неутрофила, док моноцити и лимфоцити могу имати другачији циклус. Спровођење других студија за утврђивање узрока неутропеније зависи од очекиване дијагнозе. Диференцијална дијагноза између неутропеније узроковане употребом одређених антибиотика и инфекције може бити веома тешка. Ниво белих крвних зрнаца пре почетка антибиотске терапије обично одражава промене у крви изазване инфекцијом. Ако се неутропенија развије током третмана са леком који може да изазове неутропенију (на пример, хлорамфеникол), прелазак на алтернативни антибиотик је често од помоћи.

[14],

Лечење агранулоцитозе

Лечење акутне неутропеније

Ако се сумња на инфекцију, лечење треба почети одмах. У случајевима откривања врућице или хипотензије сугерише се присуство озбиљне инфекције и прописују велике дозе антибиотика широког спектра према емпиријској шеми. Избор антибиотика заснива се на присуству највјероватније инфективних микроорганизама, антимикробне осјетљивости и потенцијалне токсичности режима. Због ризика од развоја резистенције, ванкомицин се користи само уз претпостављену отпорност грам-позитивних микроорганизама на друге лијекове. У присуству сталног венског катетера, он се обично не уклања, чак и ако постоји сумња или доказана бактеријемија, али сврсисходност њене екстракције треба узети у обзир у присуству патогена као што су С. ауреус, Бациллус, Цоринебацтериум, Цандида сп, или у стално позитивним крвним културама, адекватну антибиотску терапију. Коагулаза-негативне стафилококне инфекције су обично добро третиране антимикробном терапијом.

Ако постоји позитивна бактеријска култура, антибиотска терапија се бира у складу са тестовима осетљивости микроорганизама. Ако пацијент има позитиван тренд у року од 72 сата, антибиотска терапија се наставља најмање 7 дана, док се не појаве притужбе и симптоми инфекције. Код пролазне неутропеније (на пример, након миелосупресивне терапије), антибиотска терапија се обично наставља све док број неутрофила не пређе 500 μл; међутим, може се дискутовати о прекиду антимикробне терапије код појединачних пацијената са перзистентном неутропенијом, нарочито када се решавају симптоми и знакови запаљења и са негативним резултатима бактеријске културе.

Ако грозница траје дуже од 72 сата, упркос антибиотској терапији, небактеријски узрок грознице, инфекција са резистентним типом микроорганизама, суперинфекција са два бактеријска типа, неадекватни серумски или ткивни нивои антибиотика, или локализована инфекција, као што је апсцес, су предложени. Болеснике са неутропенијом и перзистентном грозницом треба прегледати свака 2–4 дана са спољним прегледом, бактеријском културом и рендгенским снимањем груди. Са побољшањем стања пацијента, са изузетком грознице, може се наставити почетни мод антибиотика. Када се стање пацијента погорша, разматра се алтернативни антибактеријски режим.

Присуство гљивичне инфекције је највјероватнији узрок очувања грознице и погоршања пацијента. Антифунгална терапија (на пример, итраконазол, вориконазол, амфотерицин, флуконазол) се додаје емпиријски, са необјашњивом постојаношћу грознице након 4 дана терапије антибиотицима широког спектра. Када грозница траје након 3 седмице емпиријске терапије (укључујући и 2 тједна антифунгалне терапије) и када се неутрализира неутропенија, разматра се питање прекида свих антибактеријских лијекова и ревизије узрока грознице.

Профилактичка примена антибиотика код пацијената са неуротропијом и без грознице остаје контроверзна. Триметоприм-сулфаметоксазол (ТМП-СМКС) омогућава профилаксу пнеумоније узроковане Пнеумцистис јировеци (раније П. Царинии) код пацијената са нитропенијом и ослабљеним ћелијским имунитетом. Осим тога, ТМП-СМКС спречава развој бактеријских инфекција код пацијената код којих се очекује да развијају дубоку неутропенију више од 1 недеље. Недостатак ТМП-СМКС је развој нуспојава, потенцијално мијелосупресивно дјеловање, развој резистентних бактерија, орална кандидијаза. Антифунгална рутинска профилакса се не препоручује пацијентима током неутропеније, али за пацијенте код којих постоји висок ризик од развоја гљивичне инфекције (на пример, након трансплантације коштане сржи и након узимања високих доза глукокортикоида), може бити корисна.

Фактори мијелоидног раста [фактор стимулације колоније гранулоцита-макрофага (ГМ-ЦСФ) и фактор стимулације колоније гранулоцита (Г-ЦСФ)] сада се широко користе за повећање нивоа неутрофила и спречавање инфекција код пацијената са тешком неутропенијом (на пример, након трансплантације коштане сржи и интензивна хемотерапија). То су скупи лекови. Међутим, ако је ризик од развоја фебрилне неутропеније> 30%, указано је на прописивање фактора раста (процењено када је број неутрофила <500 / μл, присуство инфекција током претходних курсева хемотерапије, присуство пратећих болести, или старост> 75 година). Уопштено, највећи клинички ефекат се постиже када се прописују фактори раста у року од 24 сата након завршетка хемотерапије. Фактори мијелоидног раста су показани пацијентима са неурофенијом, изазваним развојем идиосинкразије на лекове, посебно ако се очекује одлагање опоравка. Доза Г-ЦСФ је 5 µг / кг субкутано 1 пут дневно; за ГМ-ЦСФ 250 µг / м ² субкутано 1 пут дневно.

Глукокортикоиди, анаболички стероиди и витамини не стимулишу производњу неутрофила, али могу да утичу на њихову дистрибуцију и уништење. Ако сумњате на развој акутне неутропеније као одговор на лек или токсин, сви потенцијални алергени се поништавају.

Испирање са физиолошком отопином или водиковим пероксидом сваких неколико сати, пилуле за бол (бензокаин 15 мг након 3 или 4 сата) или испирање са хлорхексидином (1% раствор) 3 или 4 пута дневно ублажава нелагодност узроковану стоматитисом или улцерацијом у устима и грлу. Кандидијаза усне шупљине или једњака третира се нистатином (400 000-600 000 ИУ орално испирање или гутањем са езофагитисом) или системском употребом антифунгалних средстава (на пример, флуконазола). Током стоматитиса или езофагитиса, потребна је нежна, течна дијета како би се смањила нелагодност.

Лечење хроничне неутропеније

Производња неутрофила са урођеном цикличном или идиопатском неутропенијом може се побољшати прописивањем Г-ЦСФ у дози од 1 до 10 уг / кг сц дневно. Ефекат се може подржати прописивањем дневно или сваког другог дана за Г-ЦСФ неколико месеци или година. Пацијенти са упалом у устима и ждријелу (чак и малим степеном), грозница, друге бактеријске инфекције треба да добију одговарајуће антибиотике. Дуготрајна примена Г-ЦСФ-а може се користити код других пацијената са хроничном неутропенијом, укључујући миелодисплазију, ХИВ и аутоимуне болести. Генерално, ниво неутрофила се повећава, иако клиничка ефикасност није довољно јасна, нарочито код пацијената који немају тешку неутропенију. Код пацијената са аутоимуном неутропенијом или након трансплантације органа, примена циклоспорина може бити ефикасна.

Код неких пацијената са повећаним уништењем неутрофила изазваним аутоимуним болестима, глукокортикоиди (обично преднизолон у дози од 0,5-1,0 мг / кг орално једном дневно) повећавају ниво неутрофила у крви. Ово повећање често може бити подржано именовањем Г-ЦСФ-а сваки други дан.

Спленектомија повећава ниво неутрофила код неких пацијената са спленомегалијом и секвестрацијом неутрофила у слезини (на пример, Фелтијев синдром, леукемија длакавих ћелија). Међутим, спленектомија се не препоручује пацијентима са тешком неутропенијом (<500 / µл) и озбиљним упалним процесима, јер овај поступак доводи до развоја инфективних компликација са инкапсулираним микроорганизмима.