Генетски и метаболички аспекти патогенезе остеоартритиса

Улога механичких фактора у патогенези остеоартритиса је неспорна, али постоје убедљиви подаци да се неки облици остеоартритиса наследјују према законима Мендела. Наследне остеоартропатије могу се поделити на:

• примарна генерализована остеоартроза (ПГОА),
• кристално повезане артропатије,
• преурањен остеоартритис због наследне остеохондродизплазије.

Године 1803. В. Хеберден је описао "благо густе чворове величине малог грашка" на задњој страни дисталних интерфалангеалних зглобова руку. Ова карактеристика, према ауторима, разликује остеоартритис од других болести зглобова, укључујући гихт. Ј. Хаиагартх (1805) је проширио клинички опис Геберденових чворова, наглашавајући често повезивање са артрозо других локализација. Боуцхард даље описује сличне чворове на дорзалној површини проксималних међуфалангеалних зглобова руку. Користећи термин "Хеберден и Бусхард чворови", В. Осиер дели "хипертрофични артритис" и "деформисање артритиса" (1909). 1953. Године РМ Стецхер и Х. Херсх су открили дистрибуцију Хеберденових чворова међу члановима породице и закључили да су наследни на аутосомалном доминантном начину. Након открића РМ Стецхера и Х. Херсх-а, студије су откриле повезаност чворова Гебердена и Бусхарда са дегенеративним лезијама других зглобова. Засновано Нада клинички преглед и ХЛА-куцање, ЈС Лавренце (1977), ЈС Лавренце ет ал (1983) предложио присуство полигеног наслеђивања, уместо једног гена дефект.

Фенотипски спектар наследног остеоартритиса варира у великој мери од благих форми које се манифестују клинички само након достизања касно одрасле особе, до врло тешких облика које се манифестују у детињству. Традиционално, сви ови облици су класификовани као секундарни остеоартритис. Сада је познато да за неке од ових фенотипа је мутација гена који кодирају зглобне хрскавице ЕЦМ макромолекула који нарушава интегритет матрикса хрскавице и Хондроцити пролиферацију и регулације експресије гена. Ове наследне болести представљају одређену подгрупу остеоартритиса, која се разликује од секундарног остеоартритиса.

Разлике између наследног и секундарног остеоартритиса (према Виллиамс ЦЈ и Јименез СА, 1999)

	Хередитарни остеоартритис	Секундарни остеоартритис
Етиологија	Мутација гена изражена у зглобној хрскавици	Разне наследне и стечене болести
Патогенеза	Оштећење структурних или функционалних компоненти зглобне хрскавице	Секундарне манифестације болести, које не утичу само на зглобну хрскавицу
Третман	Могућа генска терапија за корекцију дефекта гена	Лечење основних болести

Цхондродиспласиа / остеоцхондродиспласиа - група клинички хетерогених обољења окарактерисаних аномалијама раста и развоја зглобне хрскавице и плоче за раст. Неки ХД / ОКСД доводе до раног развоја остеоартритиса, клинички карактерише тешки курс. Међу њима се могу разликовати следеће болести:

• спондилоепифизна дисплазија (СЕД),
• синдром Стицклер,
• дисплазија,
• вишеструка епифизичка дисплазија (МЕД),
• метафизичка хондродизплазија (МХД),
• неке ото-спондило-метапефизичне дисплазије (ОСМЕД).

Наследна дисплазија карактерише рани почетак остеоартритиса (према Виллиамс ЦЈ и Јименез СА, 1999)

Болести	Лоцус	Тип наслеђа	Мутирани ген	Тип мутације
Рани ОА са касним почетком СЕД (САР) *	12к13.1-к13.2	ОД	ЦОЛ 2 А,	Замена основе, уметање, брисање
Синдром Стицклер-а (СТЛ1)	12к13.1-к13.2	ОД	ЦОЛ2А1	Замена основе, уметање
Синдром Стицклер-а (СТЛ2)	6р21.3	ОД	ЦОЛА	Убацивање, брисање
Стицклер синдром	1р21	ОД	ЦОЛА	Замените базу
Вагнеров синдром	12к13.1-к13.2	ОД	ЦОУА,	Замените базу
ОСМЕД	6р21.3	АР	ЦОЛА	Замените базу
Марсхаллов синдром	1р21	ОД	ЦОЛА	Убаци
Дијареја Дијареја	12к13.1-к13.2	ОД	ЦОЛА	Убацивање, брисање
М3фл (ЕДМ1)	1913.1	ОД	ЦОМП	Замените базу
БИП (ЕДМ 2)	1р32.2-рЗЗ	ОД	ЦОЛА	Убаци
МХД Шмида (МЦДС)	6к21-к22.3	ОД	ЦОЛА	Замена основе, брисање
МКСД Иансена (МЦДЈ)	Кс21.221.3	ОД	ПТХР,	Замените базу

* У заградама су симболи локуса; АД - аутосомална доминантна; АР је аутосомална рецесивна.

Спондилоепифилна дисплазија

Спондилоепифизиалние дисплазија (ДМС) укључује хетерогену групу болести са аутозомно доминантног наслеђа које карактерише абнормална развојем аксијалне скелета и тешких промена на епипхисес дугих костију, често изазивајући нанизмом. Често је СЕД клинички тешко наставити, праћено скраћивањем тела и мање удова.

У облицима СЕД који се јављају у каснијим годинама, фенотип се често мало мења и можда се не јавља клинички до адолесценције, када се развија озбиљни остеоартритис. Деформација лумбалне кичме може се манифестовати смањивањем интервертебралних дискова, платипондилије и незнатне кифосколозе. Такође, постоје аномалије епифиза у периферним зглобовима и ране дегенеративне промене у њима. Најконстантнији знак лезије периферних зглобова је изравнање зглобних површина зглобова и коленских зглобова, као и изједначавање интеркондиларног жлеба стегненице. Често постоје аномалије главе и врата фемурја са развојем остеоартрозе зглобног колка, манифестованог у адолесценцији.

Због чињенице да колагена тип ИИ - главна компонента ЕЦМ хијалина хрскавице је предложио да је узрок ЕДС се кодира гена ЦОЛ1А,. Први опис генетске везе између фенотипа раног остеоартритиса у вези са касне манифестује СЕД, и типа проколагенској ИИ ГЕНЕ ЦОЛ ₂ А, односи се на 1989. И 1990. Прво пријављено мутација КУЛ ₂ А код рођака са раним остеоартритиса у вези са касним манифестује СЕД у вези замену базе Арг519> Цис. До сада је идентификовано четири породице са истим мутације. Припадници других породица са почетком ОА и лако тече: ЕДС откривена замене база Арг75> ЦИС, иако СЕД-фенотип код чланова ове породице није сличан фенотип породице са заменом аргинина на цистеин на позицији 519. Представници породица са ЕДС и пронашао друге мутације ЦОЛ ₂ А-Гли976> Сер, Гли493> Сер. Ј. Спрангер ет ал (1994) користио термин "тип 11 коллагенопатии" да опише наследне болести хрскавице примарни тип мутација ИИ проколаген гена ЦОЛ1А.

Класични облик синдрома Стицклера

То је први пут описао 1965. Године од стране ГБ Стицклера и коаутора, који су то назвали наследном артро-офталмопатијом. ГБ синдвер који је описао синдром карактерише оштећење видног органа и озбиљна дегенеративна болест зглоба, која се обично развија у трећој или четвртој деценији живота. Ово је аутозомна доминантна болест, чија је преваленца око 1 на 10 хиљада новорођенчади. Клиничка слика болести укључује миопију, прогресивну глувоћу, нечасту палату, хипоплазију доње вилице (аномалија Пиерре-Робин) и епифизичку хипоплазију. У неонаталном периоду на радиографији пацијената са синдромом Стицклер-а, постоје увећани епифизи, углавном проксимална феморална и дистална тибија. У процесу раста развија се дисплазија епифиза, која се манифестује у неправилностима окостификације епифиза и последичних дегенеративних промена.

Пошто је ЦОЛ ₂ А изражен у артикуларном хрскаву и стакленом телу очију, појављивање синдрома Стицклер-а је повезано са патологијом овог гена. Међутим, истраживање неколико породица са синдромом Стицклер показало је да нису све породице болест повезане са ЦОЛ ₂ А. Овај облик болести назива се тип И синдром Стицклер-а (симбол локалитета СТЛ1).

Спектар клиничких манифестација синдрома Стицклера варира, у овом тренутку су идентификовани неколико фенотипова. Међу њима - Вагнеров синдром, који се карактерише преваленцијом пораза очију; ОА витх Вагнер синдромом практично никада развијају, иако у пацијената са мутацијом је утврђено ген ЦОЛ ₂ А, (басе супституција Гли67> Асп). Остаје нејасно зашто таква мутација ЦОЛ компромитује само функцију витичног тела и не утиче на хијалин хрскавицу.

Други облик синдрома Стицклер-а је тзв. Холандска варијанта; који се карактеришу сви класичним манифестације синдрома са изузетком пораза органа вида. ХГ Бруннер ет ал (1994) су показали да холандски Стиклеров синдром фенотип повезан са мутација ЦОЛ геном, А ₂ : доминантна мутација је делеција 54 базних парова следи брисањем ексона М.Сирко-Осадса ет ал (1998) пријављено другу породицу описао невезано за претходним ауторима, са сличним фенотипа и генске мутације ЦОЛ, и ₂ (брисање 27 базних парова), који подржава података ХГ Бруннер ет ал (1994). Ова опција се зове тип ИИ Стиклеров синдром (симбол СТЛ1 локус).

Недавно је трећи локус синдрома Стицклера пронађен у члановима породице са стакластим и ретиналним патологијама, које се фенотипски значајно разликују од промена које се примећују у "класичној" верзији синдрома. Представници ове породице пронашли су мутацију гена ЦОЛ2А | (замена база Гли97> Вал). Наравно, да би се потврдили налази АЈ Рицхардса и коаутора, неопходни су нови опис случајева таквог фенотипа и генотипа синдрома Стицклера.

Дуго времена је разматрано питање носолошке повезаности Марсхалловог синдрома и класичне верзије синдрома Стицклера. Сада је Марсхаллов синдром класификован као одвојени фенотип углавном због изразите деформације скелета лица, иако је периферна оштећења зглоба слична оној код типа И синдрома. У Марсхалловом синдрому, остеоартритис коленских зглоба и лумбосакрална кичма почињу после 30 година. Узрок синдрома је мутација колагена ИКС гена типа ЦОЛ _н А1.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

ОСМЕД

Овај фенотип је описано у холандском породици, чији чланови дегенеративне промене зглобова, налик остеоартритиса појављује у адолесценцији и углавном утиче, кук, колено, лактове и рамена зглобова; Такође фоунд препознатљиве црте, повећана лумбалне ЛОРДОЗА, повећан интерфалангеалног зглобове, губитак слуха, међутим, није открио било каква аномалија орган вида (Виккула М. Ет ал., 1995). Истраживачи су пронашли мутацију гена која кодира _2- ланац колагена ИИ типа ЦОЛ ,, А ₂.

Дијареја Дијареја

Одликује се скраћивањем трупа и екстремитета, изједначавањем лица и леђа, ексопхтхалмосом и озбиљном аномалијом зглобова. Код пацијената са Книновим синдромом, зглобови, обично велики од рођења, настављају да расте у детињству и раном адолесценцији. Они такође често могу открити кратковидност, губитак слуха, разбијање нечака, шишмиш; већина пацијената развија ране тешке дегенеративне промене, посебно изражене у зглобовима колена и кука. На реентгенограмима кичме откривени су изравнавање и значајно издужење тела кичме, платипондилије. Дугачке цевасте кости су деформисане као бућице, усисавање епифиза се успорава. У зглобовима руку, епифизи су сравњени и зглобови су сузани. Артикуларна хрскавица је мекана, његова еластичност је смањена; хистолошки, велике цисте (симптом "швајцарског сира") налазе се у њему. Узрок Книст синдрома је мутација проколлаген ИИ гена типа ЦОб2А1.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Вишеструка епифизична дисплазија (МЕД)

Хетерогена група болести које карактерише абнормална развој плоча раста дугих костију, као ране (манифестује у детињству) озбиљног остеоартритиса који утиче како аксијално и периферне зглобове (обично колена, кукове, рамена и спојеве руку). Клинички ДЕР манифестује бол и укоченост у зглобовима, промене хода. Пацијенти са ДЕР такође показују минималне промене у кичменог стуба (различитог степена равнање на тела пршљенова), понекад кичму недирнут. Такође се одликује ниског раста пацијената, иако патуљасти раст је ретка. На орган вида не утиче. Дер укључују неколико опција, као што су Фаирбанкс и каналом фенотипа.

МЕР су наслеђени у аутосомалном доминантном типу са различитим степеном пенетрације. Будући да обележје ДЕР аномалија епифизе плочом раста, сугерисано је да је узрок ових гена је дефектан дисплазија кодира Мацромолецулес хрскавица плате раста. Испоставило се да су најмање три локуса повезане са фенотипом ДЕР. Истраживања Е.Ј. Веавер ет ал (1993), ЈТ Хецхт и сарадници (1992) искључени из "кривца" Дер гена колагена типови ИИ и ВИ, језгро протеин протеогликане и хрскавица протеина спојнице. ЈТ Хецхт и сарадници (1993), Р. Оехелманн ет ал (1994) пронашао везу између ДЕР и клинички затвори њу синдрома псевдоахондроплазии и перицентромериц региону хромозома 19. Следеће студије су идентификовале мутацију гена која кодира хирургију хрскавице олигомерне матрице (ОМПЦ) код три пацијента са ЕДР (знак локума ЕДМ1). Пошто су све три мутације дошло у региону гена који кодира калцијума-везујући домен ОМПХ вероватно функција овог протеина калцијум-везујући неопходан за нормалан развој плоче раста хрскавице.

МД Бриггс ет ал (1994) пријавио породицу Холандије, ДЕР-фенотип који је повезан са делом хромозом 1, садржи један од гена типа ИКС колагена ЦОЛ1А1 (ЕДМ лоцус симбол ₂ ). Важно је напоменути да је приметио мутација био први доказ улоге колагена типа ИКС локализована на површини колагених влакана ИИ, у одржавању интегритета хијалина хрскавице. Деере М. Ет ал (1995) су показали да је фенотип Фаирбанкса генетски Невезано локуса ЕДМ ,, никакав лоцус ЕДМ ₂, који је потврдио хетерогеност ДЕР.

Метафизичка хондродизплазија (МХД)

Хетерогени (описан преко 150 типова) групу наслеђених поремећаја хијалина хрскавице, који се клинички манифестује почетком остеоартритис. МЦХ се одликују промјенама метафизних костију. Клинички се манифестује ниског раста, кратке ноге, кривину потколенице, "Дуцк" ход. Такође, код пацијената са ТАРГЕТ показују знакове укључивања других система (на пример, имуно и пробавног). Обсервед дезорганизација плоче хрскавице раста који хистолошки евидентне кластери развиле и хипертрофичним хондроцитима, окружен згуснутог преградом и неорганизовано матрикса, и пенетрација некалтсифитсированного хрскавице у субцхондрал кости.

Синдром Јенсен, Сцхмид и МцЦусицк су најпроученији МХД. Сличне су код особина скелетних аномалија, али се разликују по тежини (Јансенов синдром - МцКусицков синдром-Сцхмид синдром). Најчешћи је Сцхмидов синдром (симбол МЦДС локуса), који је наследио аутосомним доминантним типом. Радиографски синдром манифестује Цока вара, скраћења и кривљење цевастих костију деформације купа метафизе (изразити проксимално од дисталног фемура). Најизразитије промјене се примећују у растурним таблицама дугих тубуларних костију.

Најмање 17 различитих мутација типа колагена Кс типа описано је код пацијената са Сцхмидовим синдромом. Тип колагена Кс се изражава у хипертрофираним хондроцитима растних плоча и, евентуално, учествује у процесима осисификације. Дакле, мутација колагенског кодирања Кс типа ЦОб2А1 гена је највероватнији узрок Сцхмидовог синдрома.

Код деце са синдромом изложбени Јансен хиперкалцемије и повишеним нивоима фосфата у урину, смањен ниво паратиреоидног хормона (ПГ) и ПГ-везаног пептида. Уз аномалију другог, вероватно, појављивање синдрома Јансена. Године 1994. АС Караплис и коаутори објавили су резултате првобитне студије. Након што се ген који кодира ПГ-везани пептид у матичним ћелијама ембриона миша уништи, мишеви који недостају за овај алел умре одмах након рођења. Имали су аномалију у развоју субхондралне кости, кршење раста хрскавице и смањење пролиферације хондроцита. Године 1995. Е. Сцхипани и коаутори су пријавили хетерозиготну мутацију гена пептидног рецептора везаног за ПГ код пацијента са Јансеновим синдромом. Мутација се састојала у замени базе Гис223> Арг, што је довело до акумулације цАМП-а; ово значи да хистидин амино киселине на позицији 223 игра кључну улогу у преносу сигнала. Касније Е. Сцхипани и коаутори (1996) су пријавили још три пацијента са Јансеновим синдромом, од којих су два имали сличну мутацију, а трећи је имао замену ТруА10> Про .

Примарни генерализовани остеоартритис 

Најчешћи облик наследне примарне генерализоване остеоартритис је остеоартритис (Африца Мининг Партнерсхип), која је први пут описана као посебна носологија ЈХ Келлгрен Р. Мооре а 1952. Клиничком примарна генерализована остеоартритис карактеристичан изглед Боуцхард чворова и хеберден, полиартицулар лезије. Примарна генерализовати остеоартритис се одликује рани почетак остеоартритиса и брзог испољавања свог напредовања. Радиографски примарна генерализована остеоартритис не разликује од не-наследне остеоартритиса. Упркос чињеници да се још увек расправља питање етиопатогенези примарне генерализоване остеоартритиса, студије су показале важну улогу генетске предиспозиције у појави и прогресији примарне генерализоване остеоартритиса.

Тако ЈХ Келлгрен и сарадници (1963) фоунд Бусхараи хеберден чворова у 36% мушких сродника, и 49% женских сродника, док су бројке биле односно 17 и 26% у општој популацији. Код особа са примарним генерализованим остеоартритисом, ХЛА А1Б8 хаплотип и МЗ изоформа а1-антитрипсина чешће се детектују. У класичној студији близанаца ТД Спецтор и колега (1996) изведена рендгенски снимак колена и зглобове шака у 130 једнокреветних и 120 дизиготних близанци женки за присуства промена карактеристичних остеоартритиса. Утврђено је да усклађености радиолошког доказа остеоартритиса алл ситес био 2 пута већи у монозиготних близанаца поређењу са дизиготни и генетски фактори се кретала од 40 до 70%. Студија нодулар остеоартритис спроведена ГД Вригхт ет ал (1997) показала рани почетак болести, озбиљности и висока негативна корелација између старости појаве болести у старости болесника и њихових родитеља концепције.

Међу артропатијама повезане са кристалима, депозиција кристала мокраћне киселине и калцијума који садрже кристал у заједничкој шупљини имају породичну предиспозицију.

Хередитарна кристално повезана артропатија (према Виллиамс, Ц.Ј. И Јименез СА, 1999)

Болести	Лоцус	Тип наслеђа	Мутирани ген	Тип мутације
Гит (ХПРТ) *	Кск27	Повезан са Кс хромосомом	ХПРТ1	Замена основе, брисање
Протет (ПРПС)	Кск22-к24	Повезан са Кс хромосомом	ПРПС1	Замените базу
Примарна пирофосфатна артропатија (ЦЦАЛ1)	5р15.1-р15.2	ОД	?	?
Пирофосфатна артропатија повезана са раним почетком 0А (ЦЦАЛ2)	8к	ОД	?	?

* У заградама су симболи локуса; АД је аутосомално доминантан.

Године 1958. Д. Зинтанн С. Ситај је представио клинички опис патологије, коју су назвали "хондрокалциноза" код 27 пацијената. Већина пацијената је припадала пет породица, што указује на наследну компоненту у етиопатогенези болести. Касније, Д. МцЦарти и ЈЛ Холландер (1961) су пријавили два пацијента који су сумњали на протин са депозицијом не-трајних кристала у зглобној шупљини. Рентгенски преглед открио је абнормалну калцификацију хијалинске хрскавице многих зглобова.

Радиографски пирофосфат болест дихидрат кристал таложење калцијум пирофосфата артропатију или подсећа спорадично ОА, међутим, често утиче на зглобове, није типично за конвенционалним облицима остеоартрозаа (нпр метацарпопхалангеал, навицулар беам, пателла кука колено Дивисион). Када пирофосфат артропатија често формира субцхондрал коштане цисте. Иако у већини случајева цхондроцалциносис догоди пре испољавања секундарног остеоартрозом, болест код неких особа може почети као идиопатска остеоартритис, који је праћен поремећајима метаболизма (хемохроматозе, хиперпаратиреоидизма, гипомагнеземииа ет ал.).

Највероватније, структурне промене зглобне хрскавице ЕЦМ индукују таложење кристала калцијум пирофосфата дихидрата. А.О. Бјелле (1972, 1981) наћи у средњој зони матрице породице зглобне хрскавице из Шведске са пирофосфата артропатију смањењем садржаја колагена и фрагментације колагених влакана. Пошто ове локације не садржи кристале, аутори предложили да описана матрица аномалија могу предиспонирати у развоју њиховог таложења и дегенеративним променама у зглобовима. На основу студије спорадичних случајева пирофосфат артропатију К. Исхикава ет ал (1989), И. Масуда ет ал (1991) су закључили да је узрок цхондроцалциносис је мутација гена који кодирају протеине ЕЦМ. ЦЈВиллиамс ет ал (1993), АЈ Регинато ет ал (1994) пронашао хетерозиготном мутацију ЦОЛ ₂ А, (замена базе Аргл5> Цис) чланови велике породице са клиничком фенотипа тешког раног остеоартритиса са анкилозированииа, касни почетак спондилоепифизиалнои дисплазије и цхондроцалциносис хијалин и влакнаст хрскавица. Међутим, испоставило се да су чланови ове породице цхондроцалциносис носио секундарне природе у односу на ОА.

Такође је предложено да формирање кристала промовира неорганска компонента ЕЦМ-а. На пример, цхондроцалциносис гипомагнеземииа изазива развој инхибицијом пирофосфатаза ензим, који заузврат смањује растварање кристала. У синовијалној течности код пацијената са пирофосфатном артропатијом откривен је повећани садржај неорганских фосфата. Ова и друга запажања омогућио да сугерише да код пацијената са пирофосфата артропатију јавља локално повреда пирофосфат метаболизам. Описано ензима нуклеозид трифосфата-пирофосфогидролаза који могу учествовати у формирању пирофосфат кристала у зони њихових депозита у видеорекордер. У спорадичним случајевима, пирофосфат артропатија приметио повећаним садржајем ензима, али породиани облици болести таквог абнормалности нису уочени (Риан ЛМ ет ал., 1986). Међутим, када гајене фибробласта и лимпхобластс пацијената са породичног пирофосфата артропатију откривена повишене нивое неорганског фосфата, који подржава хипотезу о улози локалних поремећаја метаболизма пирофосфате у патогенези болести.

У последњих неколико година, било је покушаја одреди гене, "крив" за изазивање фамилијарне случајеве пирофосфат артропатија. Дакле, анализа генетског материјала добијеног од чланова велике породице са пирофосфата артропатију (Маине, САД), где цхондроцалциносис развила секундарна тешком брзо прогресивном остеоартритис недиспластицхескому, искључује везу са болести лоцус ЦОЛ ₂. Међутим, аутори ове студије пронашао везу између испитиваних фенотип пирофосфата артропатију и локус, који се налази на дугом краку хромозома 8 (лоцус симбол ССАЛ). АГ Хугхес ет ал (1995) пронашао везу између фенотипа примарног цхондроцалциносис у породици из Велике Британије и лоцус ЦЦАЛ1 ,, који је локализован на кратком краку хромозома 5 у региону 5р15. Поднео ЦЈ Виллиамс ет ал (1996), ЦЦАЛ1 лоцус код чланова породице из Аргентине са пирофосфат артропатију неколико локализованог проксималних него у претходном случају - у 5р15.1 региону. Исто генотип је пронађен у члановима породице из Француске.

Према томе, подаци описаних студија показују да је породични облик пирофосфатне артропатије клинички и генетски хетерогено обољење, узроковано мутацијама од најмање три различита гена.