Патогенеза инфламаторне миопатије

Присуство инфламаторних инфилтрата са дерматомиозитисом, полимиозитисом и миозитисом са укључивањем, пре свега, указује на важност аутоимунских механизама у патогенези ових болести. Истраживања ХЛА антигена показала су да је код пацијената са дерматомиозитисом и полимиозитисом вероватније да имају ХЛА-ДР3 антиген у не-равнотежном везивању за ХЛА-Б8. Међутим, ниједна од ових болести није била у стању да идентификује антиген који је довољно специфичан да испуни критеријуме за аутоимуно обољење.

Дерматомиозитис открио озбиљне ангиопија интрамускуларну бродова са изразитом инфилтрацијом Б-лимфоцита и васкуларног зида перимисиум - депоновање имуноглобулина и комплемента компоненти СОЦ. Компоненте мембрана напада комплекса (МАЦ) комплемента Ц5б-9 може се детектовати имунохистохемијски коришћењем лаке и електронском микроскопијом. Постоје и макрофаги и цитотоксични Т-лимфоцити, али у мањој мери. Ови подаци указују да је комплемента-зависна оштећења посредованог интрамускуларне капилари имуноглобулини или имуни комплекси и вероватно доводи до смањења густине капиларне на развој исхемије мицроинфарцтс и накнадних инфламаторних мишића лезија. Дерматомиозитис (али не и када полимиозитис) детектован локалне разлике у активности цитокина по Вашем студије експресије сигнал трансдуцер и активатор транскрипције 1 (СТАТ 1). Концентрација овог једињења је нарочито велика код атрофичних перифазикуларних мишићних влакана. Пошто је познато да гама-интерферон активира СТАТ 1 ин витро, могуће је да се, уз исхемијом, узрокује развој патолошких промена у мишићним влакнима перифастсикулиарних дерматомиозитис.

Када полимиозитис, дерматомиозит, за разлику од хуморални имуно механизми су мање важни од ћелије, а главна мета за имуну напад је ендомисиум, перимисиум уместо тога. Не подлежу некроза мишићних влакана су окружени и инфилтрирају ЦД8 ⁺ - цитотоксичне лимфоците, коју откривамо укуцавањем олигоцлоналити Т-ћелијских рецептора. Б-лимфоцити, ЦД ⁺ лимфоцити и макрофагови су мање уобичајени у погођеним подручјима ендомизије. Ови подаци указују да је оштећење мишићних влакана са полимиозитис посредована цитотоксичним ЦД8 ⁺ лимфоцита који препознају антигене пептида везан за молекулима главног комплекса гена ткивне подударности (МХЦ) И на површини мишићних влакана. Један од механизама оштећења мишићних влакана од стране цитотоксичних ћелија је изолација медијатора перфорина. У студији мишићних биопсије добијених од пацијената са полимиоситис и дерматомиозитиса, користећи семиквантитативног ПЦР, имунохистохемија и Конфокални ласерском микроскопијом открио да скоро 50% ЦД8 ⁺ лимфоцита перфорин оријентације вектора усмерен према мишићних влакана са којима ове ћелије контактирао. Са дерматомиозитисом, перфорин у цитоплазми запалих Т ћелија је био више насумично оријентисан. Стога, интеракција између антигена на површини мишићних влакана и рецептор Т ћелија може изазвати лучење перфорин, што узрокује оштећење мишићних влакана са полимиоситис.

Други могући механизам оштећења мишићних влакана повезан је са активацијом Фаса, која иницира каскаду програмиране смрти ћелије (апоптоза). Овај процес је проучаван код три пацијента са дерматомиозитисом, пет пацијената са полимиозитисом, четири пацијента са МВ и три пацијента са мишићном дистрофијом Дуцхенне (ДМД). Фас није откривен у мишићима контролне групе, већ је пронађен у мишићним влакнима и инфламаторним ћелијама у све четири болести. Са полимиозитисом и МБ, Фас је детектован у већем проценту мишићних влакана него код дерматомиозитиса и МДЦ. Међутим, код полимиозитиса и миозитиса са укључивањем у виши проценат влакана, такође је детектован Б12, који штити ћелије од апоптозе. Стога, потенцијална осетљивост на Фас- индуковану апоптозу може бити уравнотежена побољшањем заштитног ефекта Б12. Треба напоменути да тренутно нема доказа да се каскада апоптозе развија у мишићним влакнима или инфламаторним ћелијама код полимиозитиса, дерматомиозитиса или миозитиса са укључивањем.

Некроза мишићних влакана се јавља са полимиозитисом, али је инфериорна по важности за оштећење не-некротичног влакна. У зонама некрозе могу превладати макрофаге, док су ЦД8 + лимфоцити много мање чести. Тако, код полимиозитиса може се десити и хуморални имунолошки процес у којем оштећење мишићних влакана посредује антителима и, евентуално, комплементом, умјесто цитотоксичним Т лимфоцитима.

Тренутно није познат антиген који покреће имунолошки одговор у полимиозитису. Претпостављено је да ови или други вируси могу изазвати провокативну улогу, али сви покушаји да се изолују специфични вирусни антигени од мишића код полимиозитиса нису успели. Ипак, постоје сугестије да вируси могу и даље учествовати у иницирању аутоимуне реакције против мишићних антигена код предиспонираних особа. Укључивање у миозитис са укључивањем је прво идентификовано као "структура слична миксовирусу", али није пронађена накнадна потврда вирусног порекла инцлусионс или филамента са Мстронгом. Ипак, са миозитисом са укључивањем, као и са полимиозитисом, вируси могу бити одговорни за покретање реакције домаћина који доводи до оштећења мишића.

Аутоимуно етиологија миозитис са вклучениј сматра се доминантна хипотеза, с обзиром на природу миопатије са запаљењем и клиничким сличности са полимиоситис. Међутим, релативни отпор имуносупресивне терапије и неочекивано присутност бета-амилоида, упарене увијеним филамената и хиперфосфорилованих тау протеина у влакнима мишића указује да патогенеза миозитис витх инцлусионс могу бити слични патогенези Алцхајмерове болести и да модификовани амилоид метаболизам може бити кључни фактор у патогенези. Ипак, упркос чињеници да миоситис са додацима - најчешћи миопатије старих, комбинација Алцхајмерове болести и миозитис са укључивањем се ретко јављају. Штавише, када инклузије миозитис ноннецротизинг влакана инфилтрирали цитотоксичне Т-ћелије се налазе у неколико пута већа од влакна са цонгопхилиц амилоидне инклузија. Поред тога, промене у миозитис мишићним инклузије није апсолутно специфична - Мембрански везикуле и филамената инцлусионс описани са окулофарингеалнои дистрофије. Тако, аутоимуни одговор и даље изгледа вероватније да иницира фактор који доводи до оштећења мишића него специфичним поремећајима амилоид метаболизма који доводи до оштећења неурона у Алцхајмерове болести.

Аутоимуни етиологија и потврђује везу, при чему се седам пацијената са МВ ноннецротизинг влакнима је утврђено да су изражени МХЦ-1 и да су се инфилтрирали ЦД8 + лимфоците. Аллеле ДР3 је идентификован код свих седам пацијената. У другој студији, описан у више ограничене употребе ВА- и ВБ-породице Т-ћелијских рецептора у мишићу, у поређењу са лимфоцитима периферне крви, указујући да локални селективни навођење и пролиферација Т лимфоцита у областима запаљења у миозитис са инклузија. Такође је дошло до повећане детекције парапротеинемије (22,8%) код пацијената са миозитисом са укључивањем. Међутим, у мишићних влакана миоситис са инклузије представити многе компоненте амилоидних наслага карактеристичних за Алцхајмерову болест, која, наравно, захтева објашњење. Директан пренос гена прекурсор протеина протеин-амилоид у култури људских нормалних мишићних влакана може довести до појаве конгофилии, бета-амилоид-позитивних филамената и нуклеарно тубуло-влакнаста инклузије. То указује да повећана експресија амилоида може изазвати патолошку каскаду. Штавише, показано је да већина протеина акумулирају током МВ (укључујући бета-амилоида и тау протеина) је присутан на неуромускуларни синапси код људи.

Хипотезе које повезују развој миоситис инклузије са аутоимуним процесима и кршење амилоидне метаболизам, нису међусобно искључиви. Могуће је да аутоимунска реакција иницира патолошки процес, који се касније појачава превеликом експресијом амилоида. Отпор већине пацијената са миоситис укључке да имуносупресивне терапије не искључује и аутоимуни хипотезу може се објаснити чињеницом да аутоимуни реакција само почиње патолошку каскаду, укључујући метаболичког поремећаја и садржи амилоид, а додатно већ дешава независно од имунолошких процеса. На пример, 75% шупљих мишићна влакна код пацијената са миозитис са додацима садрже додатке да се мрља неуронске и индуцибилне азот оксид синтазу и нитротиросине. Ово указује на могућност повећане производње слободних радикала, која може играти улогу у патогенези, али је отпорна на имуносупресивну терапију. Оксидативни стрес може допринети стварању вишеструких делеција у митохондријској ДНК која се налази у миозитису са укључивањем. Чак и ако претпоставимо да патолошки процес започиње реакција на антиген, непознате природе антигена, активирајући цитотоксичне Т-ћелије и недостатак јасноће по питању амилоидних наслага указују да ни аутоимуна поступка или хипотеза експресија сама амилоидног не може задовољавајуће објасни патогенезе миозитис са укључивањем. Дакле, ове хипотезе не могу послужити као основа за рационални избор терапије за ову болест.

[1], [2], [3], [4], [5]