Антипсихотици, или антипсихотици

Антипсихотици (неуролептици) - класа психотропних лекова, која се углавном користи за лечење шизофреније. Тренутно је уобичајено разликовати две групе (или категорије) дрога: типичне и атипичне антипсихотике. У наставку су подаци о фармаколошким својствима, индикацијама за постављање и нежељеним ефектима терапије за сваку од ових група лекова.

[1], [2]

Индикације за постављање типичних антипсихотика

Тренутно, међу главним индикацијама за постављање традиционалних неуролептика према препорукама ауторитативних истраживача у области психофармакотерапије, укључују следеће.

• Рељеф мешања и понашању поремећаја који су узроковани тешким психотичних симптома. У овим случајевима, показује употребу оралним или парентералним формулацијама које имају антипсихотичну дејство оба глобалног (хлопромазин, левомепромазин, тиопроперазин, зуклопентиксол) и селективно - у облику утицаја на халуцинантној-параноидни поремећај (халоперидол, трифлуоперазин).
• Антиретровирална (превентивна) терапија. За ту сврху, ординирати депо препарати, посебно код пацијената са лошом лек складу (халоперидол деканоат, продужени облик флупентиксол) или мале или средње лека дозе за дезингибируиусцхего (антинегативного) ефекат тих ресурса, високе дозе користе се олакшање акутни психотични поремећаји (флупентхикол, зуклопентиксол). Са ова врста терапије се препоручује именовање тзв мали антипсихотик (тиоридазином. Цхлорпротхикенум, сулпирид), психотропних активност која се састоји од утицаја на манифестацији депресивне стуба и диссомницхеские поремећаја.
• Превазилажење терапеутске отпорности на атипичне антипсихотике приликом управљања акутним психотичним стањима. За ову сврху, коришћење је генерално парентералних дозних традиционални антипсихотици поседују глобалну (хлорпромазин, левомепромазин ет ал.) И селективно (халоперидол) антипсихотик ацтион.

Ови лекови узрокују различите нежељене ефекте, при чему природа зависи од карактеристика фармаколошког профила сваког лека. Антипсихотици са више израженом антихолинергичном акције више вероватно да ће изазвати смештаја поремећаје, затвор, сува уста. Задржавање урина. Седација је типични антипсихотици са више израженом антихистаминским ефекат и ортостатска хипотензија - блокатори А1-адреноцептора. Блокада типичне неуролептици холинергичним и допаминергички пренос нордренергицхескои може довести до низа поремећаја у сексуалном сфери, као што аменореје и дисменореје, аноргазмија, галактореја, отоком и болом грудних жлезди смањене потенције. Нежељена дејства у гениталном подручју су углавном повезани са холино- адреноцептора блокирања и ових лекова, али и - са секреције повећање пролактин због блокаде метаболизма допамина. Најтежи нежељени ефекти типичних неуролептика су повреда функције мотора. Они су најчешћи разлог одбијања пацијената да узимају лијекове. За три главна нуспојава терапије повезан са утицајем на мотора сфере, обухватају рано подложност екстрапирамидалним синдром, тардивна дискинезија и НСА.

Екстрапирамидални синдроми су повезани, верује се, са блокадом Д2 рецептора у базалним ганглијама. Они укључују дистонију, неуролептични паркинсонизам и акатизију. Манифестације акутног дистонички реакција (еарли дискинезија) - Судденли развија хиперкинезије, оцулогириц криза, смањење мишића и труп, опистхотонос. Ови поремећаји су зависни од дозе и често се јављају након 2-5 дана терапије са висококвалитетним неуролептиком, као што су халоперидол и флупхеназин. Да се заустави рана дискинезија, смањите дозе неуролептике и препишите антихолинергичке лекове (бипериден, триексифенидил). Касна дискинезија обично укључује мишиће врата и, за разлику од акутне дистоницне реакције, мање је подложна лечењу антихолинергикама. За неуролептични паркинсонизам карактерисан је смањењем способности за спонтане моторичке вештине, хипо- и ами- миа, немирног тремора и ригидности. Ови симптоми су важни за разлику од спољашњих сличних негативних поремећаја код шизофреније, које представљају емоционална отуђења, блунтинг афекта и анергија. Да би се исправили ови нежељени ефекти показује употребу антихолинергика, смањење дозе неуролептике или његову замену код атипичних антипсихотика. Акатизија се манифестује унутрашњом анксиозношћу, немогућношћу да остану на једном месту дуго времена и потребу да се константно померају руке или стопала. За олакшање користите антихолинергике, као и централне бета-блокере (пропранолол).

Касна дискинезија се манифестује нехотичним покретима било које групе мишића, чешће мишића језика и уста. Клинички разликовати број својих облика: дискинезија мишиће образа, језика, уста (понавља смањење мастикаторних мишића, створи утисак човек гримасе, језик може случајно вире из уста пацијента); тардивна дистонија и тардивна акатизија; (пацијент врши хореоатхетоидне помаке главе, пртљага, горњег и доњег удова). Овај облик поремећаја се углавном региструје уз дуготрајан третман са традиционалним антипсихотиком и откривен је код приближно 15-20% пацијената који су их водили као терапија одржавања. Вероватно, код неких пацијената ризик од развоја симптома дискинезија повећан, јер су неки од њих су примећена у клиници шизофреније пре "неуролептицима ере." Поред тога, тардивна дискинезија је описана код старијих жена и пацијената са афективним поремећајима. Претпоставља се да дрхтава дискинезија је повезано са повећањем броја допаминских рецептора у стриатуму, иако је његова патогенезе вероватно такође укључена ГАБАергичних и друге неуротрансмитера системе. Ефективан универзални третман таквих нежељених ефеката не постоји. Верује се да ће примена ниских доза антипсихотика високопотентних има дофаминблокируиусцхим дејство, или витамин Е може имати умерен благотворно дејство у овим поремећајима. Најефикаснија мера за тардивну дискинезију је смањење дозе типичне неуролептике или његова замена код атипичног антипсихотика.

Малигни неуролептички синдром, према модерним подацима, примећен је у око 0,5% случајева психофармакотерапије. Вероватно ретко учесталост је сада таква а компликације пацијента угрожавају живот може објаснити широком увођењем натипсихотика, као што је занемарљив ризик од НМС у лечењу ових средстава. Генерално се верује да је главни разлог развоја НСА прекомерна блокада допаминског система у лечењу неуролептицима, нарочито након повећања дозе висококвалитетних антипсихотика. Главни симптоми НСА су хипертермија, повећање тона скелетних мишића и рефлекса тетива, кршење свести са прелазом на кому. Тест крви открива леукоцитозу, повећава брзину седиментације еритроцита, активност трансаминазе јетре; У анализи урина забележено је присуство албуминурије. Брзо се јављају повреде воде и електролита, што ствара предуслове за стварање едема мозга. ЗНС је акутно стање које захтева хитну хоспитализацију пацијента за интензивну инфузиону терапију. Лечење НСА је најважнија хидратација и симптоматска терапија. У овој ситуацији, било који прописани антипсихотици захтевају тренутни повлачење. У неким случајевима, агонисти допаминских рецептора (нпр. Бромокриптин) или релаксанти мишића имају позитиван ефекат, иако њихова ефикасност није проучавана. Након уклањања НСА, не би требало да наставите да узимате антипсихотик најмање две недеље. У будућности је могуће препоручити антипсихотик мале ниског степена, пожељно лек за нову генерацију. Доза новог прописаног лијека треба пажљиво да се повећа, праћење стања виталних функција и лабораторијских података (тестови крви, испитивање урина).

Типични неуролептици релативно ретко узрокују опасне фаталне компликације. Манифестације предозирања су углавном повезане са индивидуалним профилом анти-адренергичног и антихолинергичног деловања лека. Будући да ови агенси имају јак антиеметски ефекат, индикација желуца је индицирана да их елиминише из тела, а не администрирање еметике. Артеријска хипотензија је, по правилу, последица блокаде адренорецептора и треба га исправити применом допамина и норепинефрина. Уколико је поремећај срчаног удара, индикација је употреба лидокаина.

Механизам дјеловања и фармаколошки ефекти типичних антипсихотика

Са развојем психофармакологије предложене су различите варијанте утицаја антипсихотика на неурорецепторе. Главна је хипотеза о њиховом утицају на неуроструктуре допамина (првенствено Д2 рецепторе), на основу података о поремећајима у психозама нормалног метаболизма допамина у структурама мозга. Допамин Д2 рецепторе се налази у базалних ганглија, језгро аццумбенс и фронтални кортекс, играју кључну улогу у регулисању протока информација између кортекса и таламусу хемисфере.

Слика показује префињен презентација кршења преноса допамина у кортикалне и субкортикалним регионима мозга и улози ових поремећаја у развоју симптома шизофреније (адаптиран из књиге РВ Јонес, Буцклеи ПФ, 2006).

Део "А" представља класични, допамина еарли теорија претпоставља вишак допамина у суб-подручјима хиперстимулације и Д2 рецепторе, што доводи до продуктивне симптоме. Дио "Б" показује накнадну модернизацију теорије почетком деведесетих. Прошлог века. Подаци добијени у ово доба открили су да недостатак допамина у рецепторима Д; заједно са недостатком стимулације префронталног кортекса рецептора доводи до негативних симптома и когнитивних дефицита. Стога, према тренутном схватању, оба типа поремећаја допаминергичног преноса - претераног и субкортикалног мањак допамина у предфронталном кортексу - кумулативни резултат кршења синаптичке трансмисије у предфронталном и хипофункција повезаних са Н-метил-Н-аспартата. Такођер је првобитно изолован допамин, касније идентификовани и других неуротрансмитера укључених у патогенези шизофреније, попут серотонина, гаммааминобутироваиа киселина, глутамата, норепинефрина, ацетилхолина и разних неуропептида. Иако је улога ових медијатора није у потпуности разумео, међутим, са развојем знања постаје јасно да је манифестација бројних неурохемијских промена у организму. Стога, клинички ефекат натипсихотичних ефеката лека је збир формирања различитих рецептора и доводи до елиминише ремећење хомеостазе.

У последњих неколико година, због појаве нових истраживачких метода, као везивање лиганда и радиоизотопа претраживањем ПЕТ, значајан напредак је остварен у проналажењу суптилан биохемијске механизам деловања антипсихотика. Посебно се одређује компаративна јачина и тропичност лекова за везивање за поједине неурорецепторе у различитим регионима и структурама мозга. Приказана је директна зависност антипсихотичног ефекта лека на јачину његовог блокирајућег ефекта на различите допаминергичне рецепторе. У последње време се разликују четири типа ових рецептора:

• Д1 налазе се углавном у зони црне материје и стриатума (такозвана нигростријска регија), као и префронтална површина;
• Д2 - у нигростријским, мезолимбским подручјима и предњој хипофизној жлезди (пролактински секрет);
• Д3 (пресинаптиц) - у различитим структурама мозга, контролише допаминергичну активност према закону негативних повратних информација;
• Д4 (пресинаптиц) - углавном у нигростријским и мезолимбским регионима.

Међутим, у овом тренутку може се сматрати доказује чињеница да блокада Д2 рецептор узрокује развој антипсихотика, секундарни седативни ефекти и еспрапирамидалним нуспојаве у другим клиничким манифестацијама блокаде овог типа рецептора су аналгетик и антиеметиц деловање антипсихотика (смањити мучнину, повраћање доводе до инхибиције повраћање центра), а смањење хормона раста и повећање пролактина (неуроендокрини споредне ефекте укључујући ха лакторе и менструалне неправилности). Продужена блокада нигростриалних Д2 рецепторе доводи до њиховог преосетљивости одговорном за развој тардивне дискинезије и "психоза преосетљивост." Могући клиничке манифестације пресинаптички блокаде Д3- и Д4 рецептора су повезане првенствено са стимулативан ефекат неуролептицима. Услед делимичног блокаде ових рецептора у нигростриалнои мезолимбокортикалнои и активирају домена и интригантне (моћан, високом нивоу) неуролептицима у малим дозама може да стимулише, а при високим дозама инхибирају пренос допамин.

Последњих година интересовање за функцију серотонергијских можданих система, укључујући серотонинске рецепторе, нагло се повећало. Чињеница је да у различитим дијеловима мозга серотонергички систем има модулативни ефекат на допаминске структуре. Конкретно, у мезокортичном региону серотонин инхибира ослобађање допамина, респективно, блокада постсинаптичних 5-ХТ рецептора доводи до повећања нивоа допамина. Као што је познато, развој негативних симптома код шизофреније повезан је са хипофункцијом допаминских неурона у префронталним структурама церебралног кортекса. Тренутно је познато око 15 типова централних 5-ХТ рецептора. Експериментално је откривено да се неуролептици везују углавном на 5-ХТ-рецепторе првих три врсте.

Код 5-ХТ1а-рецептора, ови лекови имају углавном стимулативни (агонистички) ефекат. Вероватне клиничке последице; интензивирање антипсихотске активности, смањење јачине когнитивних поремећаја, корекција негативних симптома, антидепресивни ефекат и смањење броја екстрапирамидалних нежељених ефеката.

Неопходно је натипсихотичних ефекте 5-ХТ2 рецептора, нарочито за 5-ХТ2А подтипова. Најчешће се налазе у церебралном кортексу и повећава се њихова осетљивост код пацијената са шизофренијом. Са блокаде 5-ХТ2А рецептор везујућег способност нове генерације антипсихотика смањити озбиљност негативних симптома, побољшање когнитивне функције, регулише сан повећањем укупног трајање спорог таласа (Л-таласа) Слееп фазе, да смањи агресивност и ублаже симптоме депресије и мигрене (произилази сосудисто поремећаји мозга) главобоље. С друге стране, блокада 5-ХТ2А рецепторе може добити хипотензивна ефекте и абнормалног ејакулације код мушкараца.

Верује се да изложеност неуролептицима за 5-ХТ2Ц рецептора изазива седације (анксиолитичке) ефекте, повећање апетита (праћен порастом телесне тежине) и смањења пролактина.

5-ХТ3 рецептори се претежно налазе у лимбичком региону, а током њихове блокаде, антиеметички ефекат се првенствено развија, а повећава се антипсихотични и анксиолитички ефекат.

Појава Паркинсон-попут симптома такође зависи од силе блокира лека за мускаринских холинергичних рецепторе. Холинолитицхеское и дофаминблокируиусцхее акција у одређеној мери су у међусобним односима. Познато је, на пример, да у подручју нигростриалнои Д2 рецепторе инхибирају ослобађање ацетилхолина. Када блокада више од 75% Д2 рецептора нигростриалнои поља равнотеже је поремећена у корист холинергичног система. То је разлог за корекцију утицаја неуролептике екстрапиримидалних споредних ефеката антихолинергчних лекова (компензација). Хлорпротиксеном, клозапин и оланзапин имају висок афинитет за мускаринских рецептора и практично лишени екстрапиримидалних споредних ефеката, јер су блок холинергичних и допаминергичким рецептора. Халоперидол анд фенотијазини пиперазин серије имају значајан ефекат на рецепторе допамина, али врло мало ефекта на холин. То је због њихове способности да индукују екстрапирамидалне споредне ефекте који се смањиле када се користе врло високих доза када холинолитицхеское утицај постане уочљива. Поред смањења дофаминблокируиусцхего радње на Д2 рецепторе нигростриалнои региона и нивелисање екстрапирамидалне споредне ефекте, јак холинергични утицај може изазвати погоршање когнитивних функција, укључујући мнестиц поремећаја и периферне нуспојаве (суве слузокоже, замућен вид смештаја, констипације, уринарне ретенције, збуњеност, итд.). Довољно јаке блокирајући неуролептици испољавају ефекти на хистамин рецептора тип И, повезане са којим, посебно, озбиљности седације и тежине због повећане апетит. Антиалергијска и антипруритик ефекта антипсихотици такође везују својим антихистаминским својствима.

Поред допаминских блокада, антисеротонергичних, антихолинергичких и антихолинергичких ефеката, већина антипсихотика поседује адренолитичка својства, тј. Блокирају и централни и периферни а1-адренергични рецептори. Такви адреноблоцкери, као хлорпромазин и хлорпротиксен, имају изражен седатив. Поред тога, ефекат блокирања ових лекова је узрок неуровегетативних нежељених ефеката (артеријска хипотензија, тахикардија, итд.), Као и јачање антихипертензивног ефекта адреноблоцкера.

У раду великог броја аутора дат је податак о јачини везивања (афинитета) појединих неуролептика са различитим врстама неурорецептора. 

Према неурохемијском профилу, типични и атипични антипсихотици међу онима који се првенствено користе у клиничкој пракси може се условно поделити у шест група.

Прву групу чине селективне блокаторе Д2- и Д4 рецептора (сулпирид, амисудприд, халоперидол и др.) У групама бензамида и бутирофенон деривате. Мале дозе углавном због блокаде пресинаптичким Д4 рецептора они активирају допаминергичку неуротрансмисију и имају стимулативну (дезингибируиусцхее) акције у великим дозама - блок Д2 рецепторе у свим регионима мозга који клинички манифестује изричу антипсихотичну ефекта, као екстрапирамидалне и ендокриног (с обзиром на пролактинемију) бочни поремећаји.

Другу групу укључује високо блокатори Д2-рецептора, као лекове који блокирају слабо или умерено НТ2а - 5 и 5-ХТ 1 рецепторе (. Флупентиксол, флуфеназин, зуклопентиксол ет ал), тј углавном пиперазински деривати фенотиазина или тиокантена који су близу њих у стереохемијској структури. Као прва група лекова, на неуролептици имају, пре свега, изражене антипсихотик (проигравања) ацтион, као и узрок еспрапирамидалним ефекти и пеоцхние пролацтинемиа. У малим дозама имају умерено активни (психостимулативни) ефекат.

Трећа група је састављена; мултивалентних седативних неуролептика, неједнако већих неурорецептора. Ови лекови имају јасно изражени блокадни ефекат на допаминске рецепторе, а такође узрокују јаке адренолитичке и холинолитичке ефекте. Ово укључује већина неуролептици седативни првенствено алифатичне и пиперидин деривате фенотиазин и блиски њима у стереохемијске структуре тиоксантена (хлорпромазин, левомепромазин, хлорпротиксеном ет ал.). Спектар психотропски активност тих лекова доминира примарно изречена седацију примаран који развија без обзира на примењене дозе и благим антипсихотично ефекат. Штавише, ова група лекова због изречене холинолитицхеского изазове благе или умерене Екстрапирамидални споредне ефекте и нероендокрине, али често доводе до развоја ортостатска хипотензија и других аутономних реакција услед изражен а1-адреноцептора блокаде.

Четврта група укључује неуролептицима, баланцед, односно подједнако блокира Д2- и 5-ХТ2А рецепторе (овај други су нешто више) и умерено - .. А1-адреноцептора. Ова група укључује представници нове генерације атипичних антипсихотика (рисперидон, зипрасидон, сертиндол) имају различиту хемијску структуру. Неурохемијски механизам дјеловања одређује њихов селективни утицај првенствено на мезолимбичне и мезокортичке регионе мозга. Уз посебан антипсихотицима ефекат или недостатка слабих екстрапиримидалних споредних ефеката (приликом коришћења терапеутске дозе), благ или умерен, и умерене пролацтинемиа адренолитиц својстава (хипотензивна реакција), ова група је у стању да исправи неуролептици негативне симптоме посредоване стимулацијом допаминеергијску трансмисију у мождане коре.

Пету групу чине поливалентни атипични антипсихотици трицикличног дибензодиазепина или структура која је блиска њој (клозапин, оланзапин и кветиапин). Као и дроге треће групе, они неједнако блокирају већину неурорецептора. Међутим, 5-ХТ2а рецептори блокирају више него Д2 и Д4 рецептори, посебно лоцирани у негазираном региону. Ово одређује стварно одсуство или слаб екстрапирамидални ефекат и одсуство неуроендокриних нежељених ефеката повезаних са повећаном продукцијом пролактина са израженим антипсихотичним ефектом и способношћу смањења тежине негативних симптома. Поред тога, сви лекови ове групе имају изражене адренолитичке и антихистаминске особине, које одређују седативне и хипотензивне ефекте. Клозапин и оланзапин имају прилично изражен блокинг ефекат и на мускаринске рецепторе и доводе до развоја холинолитичких нежељених ефеката.

Према томе, способност да блокира постсинаптичке допаминергичку рецепторе са компензацијских повећану синтезу и метаболизам допамина - једини заједнички биохемијско својство свих антипсихотика разматраним у овим групама.

Шеста група укључује до сада једини атипични антипсихотични арипипразол, који се релативно недавно појавио на домаћем психофармаколошком тржишту. Овај лек је парцијални агонист Д2-допаминских рецептора и делује као функционални антагонист у хипердоламинском стању и као функционални агонист у хиподофаминергичном профилу. Овај јединствени профил рецептора арипипразола омогућава смањење ризика од екстрапирамидалних поремећаја и хиперпролактинемије када се користи. Поред тога, арипипразол дјелује као парцијални агонист 5-ХТ1а рецептора и истовремено је антагонист 5-ХТ2а рецептора. Сматра се да ова интеракција са рецепторима доводи на општи уравнотеженом функционисање серотонина и допамина система, међутим, механизам деловања арипипразола може да се означи као стабилизујући допамин-серотонин система.

Дакле, садашњи ниво знања о неурохемијским механизмима деловања неуролептике нам омогућава да предложимо нову патогенетски поткријепљену фармакодинамичку класификацију ове групе психотропних лијекова. Употреба ове класификације омогућава да се у великој мери предвиде спектар психотропних активности, толеранција и вероватне интеракције лекова датог лека. Другим речима, карактеристике неурохемијске активности препарата у великој мјери одређују карактеристике његове клиничке активности, које треба водити при избору антипсихотичног лијека за одређеног пацијента.

Ефикасност било каквих глобалних натипсихотичних ефеката антипсихотика је оцењивана тзв еквивалент хлорпромазин, који се узима као 1. На пример, халоперидол, хлорпромазин еквиваленту = 50. То значи да 1 мг антипсихотицима ефикасности упоредив са халоперидол 50 мг хлорпромазин. На основу овог индекса класификације развијене који предвиђа доделу неуролептицима, имају високу (еквивалентно хлорпромазин> 10.0), умерена (еквивалентно хлорпромазин = 1.0-10.0) и ниске (еквивалент хлорпромазин = 1.0) антипсихотик активност, назван патентабилност. Типични антипсихотици (антипсихотици прве генерације) готово пола века били су широко коришћени у клиничкој психофармакотерапији. Спектар њихове терапијске активности укључује:

• глобална антипсихотична акција у облику способности да различито и диференцијално смањују различите манифестације психозе:
• примарна седатива (инхибиторна) акција - способност лека да брзо заустави психомоторну агитацију;
• селективни, селективни антипсихотични ефекат, манифестован у способности утицаја појединачних симптома: делириум, халуцинације, дезинхибиција погона итд .;
• активирање (дезинхибирање, дезинхибирање, анти-ауретик) неуротропска дејства, која се манифестују развојем екстрапирамидалних симптома;
• соматотропна акција у облику развоја неуроендокриних и вегетативних нежељених ефеката;
• депресорски ефекат, изражен у способности неких антипсихотика да изазову депресивне симптоме.

Ефикасност првих генерација антипсихотика у лечењу не само психотичних поремећаја, већ и кршења у оквиру граничне психијатрије, више пута је доказана и неспорна. Због тога, упркос високој фреквенцији нежељених ефеката терапије када су прописани, и даље се користе у медицинској пракси.

Атипичние антипсихотики

Савремене смјернице садрже податке о предностима кориштења друге генерације антипсихотика у фармакотерапији. Термин "атипичан" (синоним - антипсихотика друге генерације) је условљен и користи га углавном ради погодности означавања нове генерације. Припрема ове групе у поређењу са традиционалним неуролептицима су ефикаснија у исправљању негативних, афективних и когнитивних поремећаја, што је комбиновано са бољом толеранцијом и мањим ризиком од екстрапирамидалних симптома. Разлике у природи терапеутског ефекта овог или оног лека из више атипичних антипсихотика објашњавају, као иу групи типичних неуролептика, његов индивидуални профил фармаколошких ефеката.

Да би се разјасниле могућности психофармакотерапије атипичних антипсихотика, препоручљиво је да се задржите на припремама ове групе регистроване у Русији.

[29], [30], [31], [32], [33], [34],

Клосапин (дизензодиазепин)

Предник групе атипичних антипсихотика. Механизам деловања клозапин карактерише мањи Д2 рецептора блокаду уз истовремено високим антагонизма за 5-ХТ2А рецепторе, а1, а2-адренергични и хистамин Х1 рецептора. Утврђује се као ефикасан антипсихотик у случајевима отпорности на друге антипсихотике (лекови резервне групе), а такође је назначен и за лечење хроничне маније, психотичне агитације, агресије. У домаћој пракси, цлозапин се често прописује за постизање седације и као хипнотички код психотичних пацијената. Требало би признати да таква употреба клозапина не одговара његовом главном профилу индикација за употребу у терапији. Вероватно, став према овом антипсихотику као препарату од секундарног значаја треба преиспитати, јер је данас то једини лек са доказаном ефикасношћу код резистентних пацијената.

Клозапин, за разлику од типичних неуролептика, не узрокује озбиљне поремећаје екстапирамида услед ниског афинитета који је горе наведен за 02-рецепторе. Такође се испоставило да се може користити за лечење касне дистоније и тешке акатизије. С обзиром на мали ризик развоја ЗНС-а, клозапин се може сматрати леком који је одабран код пацијената који су раније претрпели ову компликацију.

Ипак, код терапије клозапином може се развити низ озбиљних нежељених ефеката. Најопаснији од њих (чак и са именовањем малих доза) је агранулоцитоза, која се јавља код 0,5-1,0% пацијената. Други важни нуспојаве које се могу јавити приликом коришћења лека, треба имати у виду поспаност, хиперсаливатион и добијање на тежини, која се често повећава за време именовања клозапин под утицајем претходног антипсихотичком третмана. Такође треба обратити пажњу на могућност развоја узимањем тахикардије, артеријске хипотензије и епилептичких напада. Вероватноћа појаве епилептичних напада зависи од дозе. Њихов ризик се значајно повећава ако доза клозапина прелази 600 мг / дан. Развој епилептичних напада није контраиндикација за даље примање лека, већ захтева редукцију пола дозе и примену антиконвулзаната, као што је валпроинска киселина. Спречавање нежељених ефеката третмана клозапином укључује пажљиво праћење беле крвне слике, као и ЕКГ и ендокрине параметре.

У предозирања клозапин могућој депресије свести до развоја коме, и симптома повезаних са антихолинергичким ефектима (тахикардија, делиријум), напади, респираторна депресија, екстрапирамидалним синдрома. Смртоносни исход може доћи када узима доза већу од 2500 мг лека.

[35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42],

Рисперидон

Дериват бензизоксазола са високим афинитетом за рецепторе серотонина и допамина Дј са доминантним дејством на серотонински систем. Лек има опсежне индикације за употребу, укључујући погоршање рељефа, терапију против рецидива, терапију прве психотичне епизоде, корекцију негативних симптома шизофреније. Запажена је способност лека да побољша когнитивно функционисање пацијената са шизофренијом. Добијени су прелиминарни подаци да рисперидон такође смањује коморбидне афективне симптоме код пацијената са шизофренијом и може бити лијек избор у терапији биполарних афективних поремећаја.

Нежељени ефекти рисперидонске терапије, нарочито екстрапирамидални поремећаји, зависе од дозе и чешће се јављају у дози већој од 6 мг дневно. Остали нежељени ефекти укључују мучнину, повраћање, анксиозност, поспаност, повећане нивое пролактина у серуму. Дуготрајна употреба рисперидона може довести до повећања телесне тежине и развоја дијабетеса типа 2, али мање вјероватне од клозапина, оланзапина.

У случају превеликог лечења, могућа су заспаност, епилептични напади, продужење КТ интервала и проширење КРС комплекса, артеријска хипотензија. Описани су случајеви смртоносног исхода у случају превелике дозе рисперидона.

Недвосмислена предност лијека - присуство текућих и брзо растворљивих (сублингуалних) облика, чија употреба убрзава пријем лијека у тело пацијента и олакшава контролу над њеним уносом. Такође постоји продужени облик лека - прах за припрему суспензије за интрамускуларну ињекцију (констапперпиперидон у микросферама). Препоручује се за подстицај за лечење болесника са шизофренијом, посебно за пацијенте са лошим усаглашеностима. Потребно је узети у обзир чињеницу да је за добијање лека у крвоток потребно око три недеље, тако да на почетку терапије Цонста-рисперидону пацијенту треба додатно да поприми облик оралног рисперидона за најмање 3 недеље након прве ињекције.

Оланзапин

Фармаколошком дејством је близу клозапину, јер има плеоморфни рецепторски профил са значајним афинитетом за серотонин, мускаринске, а1-адренергичке, хистаминске рецепторе. Терапијска активност оланзапина има сличности са ефикасношћу клозапина и рисперидона који утичу на позитивне, негативне и депресивне симптоме шизофреније. Истовремено, добијени су подаци о већи ефикасности оланзапина у односу на друге атипичне антипсихотике код пацијената са првом психотичком епизодом и у корекцији когнитивних перформанси. Треба имати на уму да је на почетку терапије употребом таблетне форме лијека могуће брзо појавити дезинхибиторни ефекат с повећањем психомоторне агитације и анксиозности. Стога, у лечењу епилептичних напада уз праћење тешке психомоторне агитације, указује се на употребу ињекционог облика лека.

Оланзапине ретко изазову екстрапирамидалне поремећаја или тардивне дискинезије, а најчешће нуспојава када се користи - метаболичких поремећаја и добитак на тежини. Утврђено је да код пацијената који примају оланзапин често повећава ниво холестерола, плазми липида и постоји предиспозиција за дијабетес типа 2, али сличне ефекте јављају са једнаком учесталошћу код пацијената третираних оланзапина и клозапин. Међутим, добијени подаци који повећава телесну масу корелира са позитивним одговором на пријем оланзапина (односно служи као важан предиктор третмана), и претвара се гојазности - само 20-30% пацијената који су гојазни постигао ин третман.

У случају предозирања, могућа је седативна дејства, токсична холинолитичка дејства, епилептични напади, артеријска хипотензија. До данас, не постоје убедљиви докази за процену ризика од смрти у случају превелике дозе лека.

Куетиеапин

Погледајте дибензотиазепин једињења. Његов рецепторски профил је сличан на многе начине као и код клозапина. Ниво везивања кветиапина на Д2 рецепторе је низак (мање од 50%) и краткорочно чак и када се користе велике дозе. Лек је ефикасан за лечење позитивних, негативних и општих симптома шизофреније. Постоје докази о успешности његове примене у случајевима висока отпорност на терапију, као и да побољша перформансе когнитивног функционисања пацијената, који даје право да га препоручи као прве линије антипсихотика за третман одржавања шизофреније. Коначно, кветиапин има умерено антидепресив, активирајући ефекат. Стога се указује на терапију депресивних-напетостних напада и поремећаја сенесто-хипохондријског круга.

Успостављена висока тимотропна активност кветиапина објашњава чињеницу да је регистрована као лек за ослобађање и секундарно спречавање депресивних поремећаја. За лечење маничних епизода у оквиру биполарних поремећаја типова И и ИИ, кветиапин се користи као додатни агенс. Недостатак ињекционих облика донекле ограничава његову употребу код пацијената са узбуђењем и агресивним понашањем.

Кветиапин има прилично добру толеранцију, практично не узрокује екстрапирамидалне синдроме, осим када се користе максималне дозе. Кветиапин не узрокује хиперпролактинемију, мање често него оланзапин и клозапин, доводи до повећања телесне тежине и смањене толеранције за глукозу.

Зипрасидон

Има јединствени профил активности рецептора. Као потентни антагонист 5ХТ2а рецептора и Д2 рецептора, то је такође активни инхибитор поновног коришћења серотонина и норепинефрина. Клиничке студије показале су значајну супериорност зипрасидона у његовом дејству на психотичне симптоме и манифестације агресије у поређењу са халоперидолом. Такође, добијени су подаци о позитивном ефекту зипрасидона на когнитивне функције болесника шизофреније, као и на коморбидне афективне симптоме, индикаторе друштвеног функционисања. Зипрасидон се обично добро толерише и изузетно ретко узрокује екстрапирамидалне синдроме, повећање телесне масе и метаболичке поремећаје. Често постоји продужетак КТ интервала изнад 460 мс, па пацијенти који примају овај лек, препоручљиво је спроводити ЕКГ студију прије именовања лијека и надгледати надгледање током лечења. Требало би обратити посебну пажњу на истовремена терапија (пријемном антиаритмици) способне КТ интервала елонгације погоршавају и узроковати срчане аритмије, вентрикуларна фибрилација.

Сертиндол

Погледајте деривате фенилиндола. Има висок функционални антагонизам у односу на Д2-, серотонин (посебно 5-ХТ2а рецепторе) и а1-адренергичне рецепторе. Према електроенергетским студијама, сертиндол селективно инхибира допаминске рецепторе у вентралној сегментној регији. Ова селективност, по својој вјероватноћи, пружа низак ризик од екстрапирамидалних синдрома и хиперпролактинемије када се лек користи. Резултати компаративних студија показали су да је сертиндол упоредив са халоперидолом у смислу антипсихотске активности. Лек има изражен дезинхибиторни ефекат код пацијената са негативним и депресивним симптомима, што премашује слични ефекат рисполепта. Постоје и подаци који потврђују ефикасност сертиндола за корекцију когнитивног оштећења код пацијената са шизофренијом. Сертиндол, по правилу, добро подноси пацијент, ретко узрокује седацију и стога се препоручује као замена лека за појаве нежељених ефеката током терапије другим модерним антипсихотиком.

Од озбиљних нежељених ефеката примећена је способност лека да продужи интервал К-Т, што може довести до срчане аритмије. Приликом анализе постмаркетиншких истраживања постало је очигледно да се кардиолошки профил сертиндола не разликује од оног код других антипсихотика нове генерације.

Арипипразол

Упоредив је са другим атипичним агенсима антипсихотичном активношћу, али има већи утицај на параметре когнитивног функционисања шизофренијих пацијената. Јединствена фармаколошка дејства лека, парцијални агонист Д2 рецептора, напоменута горе, омогућава смањење ризика од екстрапирамидалних синдрома и хиперпролактинемије када се користи.

[43], [44], [45], [46], [47], [48]

Амисулприде

Они се односе на класу супституисаних бензамида. Лек се селективно везује суптипизација Д2- и Д3-допаминергијски рецептори нема афинитет за подтипове Д1-, Д4- а Д5-, као серотонин, хистамин Х1 и адренергичких а1-холинергичних рецептора. Када се користи у великим дозама, блокира постсинаптичке Д2 рецепторе. У малим дозама изгледа дезингибируиусцхи ефекат због блокаде пресинаптичко Д2-, Д3-рецептору и стога његова употреба је ефикасна у лечењу негативних симптома, иако је - не комбинује антагониста Д2 рецептора и серотонин рецепторе. Бројне студије указују изразито антипсихотичну активност лека у високим дозама, што је супериоран на конвенционалне лекове.

[49], [50], [51], [52], [53], [54], [55], [56],

Нежељени ефекти антипсихотске терапије

Табела приказује главне нежељене ефекте терапије са атипичним антипсихотиком.

Лек	Екстра-пирамидални синдроми	Поремећај проводљивости на ЕКГ	Метаболички поремећаји (повећање телесне масе, повећање глукозе, холестерола, триглицерида у крви)
Цлозапине	.	++		++	++ -
Рисперидон	++	+/-	++	+/-
Оланзапин	+	+/-	+++	++	+++
Куетиеапин		+/-	+	+/-	---
Зипрасидон	+	++	+/-	+/-	+/-
Сертиндол		++	-	+/-	-
Арилипразол	-	---	+/-	-	-
Амисулприде	++				+/-

Напомена: Тезина нежељених дејстава: "+++" - висока: "++" - средња; "+" - низак; "+/-" - сумњиво; "-" - је одсутан.

Екстрапирамидални синдроми

Једна од главних карактеристика атипичних антипсихотика, за разлику од традиционалних, је њихова мала способност да изазове екстрапирамидалне синдроме, што је био продор у подршци фармакотерапији шизофреније. Међутим, како слиједи из података таблице, приликом употребе одређених лијекова ове серије (рисперидон, амисулприде), такви симптоми могу настати, што захтијева посебну пажњу када се додјељују.

[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10],

ЕКГ поремећаји

Могућност развоја кардиолошких нежељених ефеката представља озбиљан проблем када се користе неке модерне антипсихотике у терапији. У овим случајевима, то је продужетак К-Т интервала, што може довести до аритмије. Поремећај проводљивости, нарочито продужење К-Т интервала, најчешће се примећује са клозапином, сертиндолом, зипрасидоном. Истовремена патологија у облику брадикардије, атриовентрикуларне блокаде, хипотироидизма може допринети настанку ове компликације у лечењу наведених лекова. Тренутно, ЕКГ мониторинг се препоручује приближно сваких 3 месеца код пацијената који примају терапију одржавања са атипичним антипсихотиком.

[11], [12], [13], [14], [15]

Ендокринални поремећаји

Тренутно је највећа забринутост способност атипичних антипсихотика да узрокују повећање телесне тежине. Повећање телесне тежине, глукозе, триглицерида у крви може довести до метаболичких поремећаја и развоја дијабетеса типа 2. Потребно је посебно пажљиво и недељно праћење биокемијских параметара током терапије клозапином и оланзапином. Према Ј. Геддес ет ал. (2000), Р.В. Џонс, КЦ Бакли (2006), то треба признати препоручљиво да се спроведе детаљно испитивање пацијената пре него што их прописује да одређени антипсихотицима модерне генерације, јер је познато да метаболичке абнормалности су чешћи код пацијената који су имали породичну историју, прекомерне тежине, липида спектар и хипергликемије пре третман. Алгоритам за мониторинг који је предложио П. В. Јонес, ПФ Буцклеи (2006), укључује неколико ставки.

• Збирка анамнезе и породичних фактора у вези са ризиком од поремећаја метаболизма.
• Регистрација индекса телесне масе, ЕКГ, крвног притиска и пулса пре лечења.
• Сакупљање лабораторијских података (глукоза, липидни спектар, холестерол) пре почетка терапије.
• Редовно праћење индекса телесне масе, виталних знакова током лечења.
• Контрола лабораторијских података током лечења.

Изглед у лечењу хиперпролактинемије услед антипсихотика централном блокаде допаминских рецептора у хипоталамусу, што доводи до ослобађања пролактина предње хипофизе. Најчешћа хиперпролактинемија се јавља када се лечи са оланзапином, рисперидоном и амисулпридом.

[16], [17], [18], [19], [20]

Агранулоцитосис

Још једна озбиљна компликација антипсихотске терапије. Може се посматрати са клозапином и оланзапином. Према Ј. Геддес ет ал. (2000), дијагнозиран је током прва 3 месеца у 1-2% пацијената који узимају ове лекове. У том погледу, препоручујемо недељно испитивање крви код пацијената који узимају ове лекове током првих 18 недеља терапије и мјесечно надгледање у будућности. Показано је да када се доза горе наведених неуролептика смањује, клинички тест за крв поново се враћа у нормалу. Истовремено, треба препознати да тренутно нема јасне стратегије за пацијенте који доживљавају нежељене ефекте повезане са метаболичким поремећајем. Најчешће замењује један атипични антипсихотик на другом. Још једна обећавајућа област треба да буде постављање посебне корективне терапије, нарочито употреба бромокриптина за корекцију хиперпролактинемије. Идеално треба сматрати ситуацијом у којој се пацијент са таквим поремећајима излечи са периодичним укључивањем интерниста, нарочито ендокринолога, кардиолога и других специјалиста.

У закључку треба напоменути да, у складу са горе наведеним алгоритмима за постављање и праћење не само менталног, већ и физичког стања пацијената, дроге друге генерације су сигурније од типичних неуролептика.

Тренутно се развијају бројни антипсихотици. Припреме следеће генерације вероватно имају другачији механизам деловања (на примјер, имати ГАБА-ерергички профил) и моћи ће утицати на различите манифестације шизофреније, укључујући и стварне поремећаје недостатака.

[21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28],