Лупус еритематозус и лупусни нефритис - Лечење

Лечење лупус еритематозуса и лупус нефритиса зависи од активности болести, клиничке и морфолошке варијанте нефритиса. Биопсија бубрега је неопходна да би се утврдиле карактеристике морфолошких промена како би се одабрала адекватна терапија, као и да би се проценила прогноза болести. Лечење лупус нефритиса треба да одговара активности болести: што је већа активност и што су клинички и морфолошки знаци болести тежи, то раније треба прописати активну терапију. Значајан напредак у лечењу лупус нефритиса постигнут је у последњих 20 година захваљујући развоју сложених терапијских режима, који укључују углавном две групе лекова.

• Глукокортикоиди.
  • Интравенозна примена „шокних“ доза метилпреднизолона или преднизолона (пулсна терапија глукокортикоидима) промовише брже постизање ефекта код пацијената са високом активношћу болести и омогућава смањење трајања оралне примене у високим дозама, што смањује ризик од развоја нежељених реакција. У присуству нефротског синдрома, брзог погоршања функције бубрега или посебно у њиховој комбинацији, пулсна терапија је оправдана на почетку болести.
  • Након пулсне терапије, да би се постигао стабилан ефекат, потребно је наставити са узимањем глукокортикоида орално у дози од 0,5-1,0 мг/кг. Међутим, дуготрајна употреба глукокортикоида доводи до развоја тешких, понекад и по живот опасних компликација.
  • Истовремена тешка артеријска хипертензија се не сматра контраиндикацијом за примену глукокортикоида, јер у већини случајева служи као одраз активности процеса и нестаје током ремисије болести.
• Цитостатици су друга група лекова чија је употреба патогенетски оправдана код лупусног нефритиса. Углавном се прописују алкилујући агенси (циклофосфамид, ређе хлорбутин) и антиметаболити (азатиоприн). У последње време се све више користи микофенолат мофетил.
  • Међу цитостатицима, предност се даје циклофосфамиду, који се примењује орално или интравенозно (пулсна терапија). Терапија циклофосфамидом је индикована за активне облике лупусног нефритиса, посебно за брзо напредујући лупусни нефритис са морфолошким знацима класе IV.
  • Азатиоприн се обично користи за споро прогресивне облике и за одржавајућу терапију.
  • Микофенолат мофетил је селективни цитостатик са клиничким дејством сличним азатиоприну; лек се прописује за активни лупусни нефритис као алтернатива азатиоприну и циклофосфамиду.
  • Циклоспорин А је супериорнији од глукокортикоида по клиничком дејству због своје способности да сузбије производњу интерлеукина-2 блокирањем Т-хелпера, међутим, његов ефекат на синтезу антитела на природну ДНК је минималан. Ова околност, као и нефротоксичност, ограничавају успех његове употребе код акутног лупуса. Циклоспорин А се може користити код споро прогресивних облика лупусног нефритиса који се јављају без тешке артеријске хипертензије и изражене склерозе бубрежног ткива, као и у терапији одржавања као лек који омогућава смањење дозе глукокортикоида, и за смањење протеинурије код пацијената са тешким нефротским синдромом.
• Теоријска основа за интравенозну примену γ-глобулина сматра се променом структуре антиидиотипа антиидиотипским антителима. Ови лекови се користе само у случајевима отпорним на конвенционалну имуносупресивну терапију. Међутим, након побољшања, често се развијају рецидиви, а пацијенти са нефротским синдромом доживљавају пролазно погоршање бубрежне функције, у неким случајевима као резултат осмотског дејства глукозе.

Понекад се антикоагуланси користе у комплексном лечењу лупусног нефритиса. Аминохинолински лекови за сузбијање активности лупусног нефритиса су неефикасни и прописују се само за периферне облике системског еритематозног лупуса. НСАИЛ, који остају релевантни за екстрареналне манифестације болести, не користе се за лупусни нефритис јер ови лекови могу довести до смањења гломеруларне филтрације. Међу екстракорпоралним методама лечења, плазмафереза остаје релевантна.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Савремени третман лупусног нефритиса

Савремени третман лупусног нефритиса (како на почетку, тако и током погоршања) састоји се од периода интензивне имуносупресивне терапије (индукционе терапије) и накнадног периода дуготрајне и мање интензивне терапије одржавања. Циљеви индукционе терапије су успоравање развоја оштећења, обнављање функције бубрега и изазивање ремисије лупусног нефритиса контролом имунолошке активности процеса. Да би се консолидовала ремисија и спречиле погоршања, прописује се терапија одржавања лековима или режимима лечења са мањим ризиком од компликација.

Индукциона терапија активних облика лупусног нефритиса састоји се од примене комбиноване пулсне терапије глукокортикоидима и циклофосфамидом, а терапија одржавања може бити или наставак пулсне терапије циклофосфамидом у мањим дозама и у дужим интервалима, или замена овог другог азатиоприном или микофенолат мофетилом. Критеријуми за одговор на индукциону терапију код пролиферативних облика лупусног нефритиса су смањење хематурије, леукоцитурије и броја ћелијских цилиндра у седименту урина, смањење или барем стабилизација концентрације креатинина у крви (код пацијената са иреверзибилним морфолошким променама у бубрежном ткиву, нормализација садржаја креатинина у крви може изостати), као и смањење протеинурије. Међутим, максимално смањење излучивања протеина јавља се након знатно дужег временског периода него смањење „активности“ уринарног седимента, па чак и побољшање функције бубрега. Ремисија лупусног нефритиса дефинише се као „неактиван“ уринарни седимент; концентрација креатинина у крви не већа од 1,4 мг/дл и дневна протеинурија не већа од 330 мг.

Поред имуносупресивне терапије, код лупусног нефритиса је индикована и ренопротективна терапија, усмерена на смањење ризика од неимуне прогресије нефритиса изазваног интрагломеруларном хипертензијом у очуваним гломерулима.

• У ту сврху се прописују АЦЕ инхибитори и блокатори рецептора ангиотензина II, који поред антихипертензивног имају и антипротеинурично дејство.
• Још један метод ренопротекције је контрола хиперлипидемије (чији је развој повезан са присуством нефротског синдрома и/или антифосфолипидних антитела), за шта се прописују лекови за снижавање липида.

Лечење лупусног нефритиса, посебно његових активних облика, подразумева примену имуносупресивне терапије.

• За лечење брзо прогресивног лупусног нефритиса, чија је прогноза неповољна и зависи од благовремене примене
  максимално активне терапије, циклофосфамид у облику пулсне терапије се сматра леком избора.
  • Лекови се примењују у дози од 15-20 мг/кг телесне тежине прилагођеној концентрацији креатинина у крви и СЦФ (ако је садржај креатинина у крви 350 μмол/л или више, а СЦФ 50 мл/мин или мање, дозу треба смањити за 2 пута) у интервалима од 3-4 недеље у комбинацији са глукокортикоидном терапијом. Пулс терапију циклофосфамидом треба спроводити континуирано најмање 6 месеци (једна сеанса пулс терапије месечно), а затим - у зависности од динамике клиничких и лабораторијских параметара: уз потпуну рестаурацију бубрежне функције и минималне манифестације уринарног синдрома (одсуство хематурије), доза циклофосфамида се може смањити, а интервали између сеанси пулс терапије повећати (након 2, затим након 3 месеца) уз накнадни потпуни прекид примене лекова.
  • Прву сеансу пулсне терапије циклофосфамидом пожељно је комбиновати са пулсном терапијом метилпреднизолоном (1 г током 3 дана), истовремено са прописивањем преднизолона орално у дози од 1 мг/кг телесне тежине дневно. Пулсеви метилпреднизолона могу се поновити у ситуацијама када постоји потреба за брзим смањењем дозе орално примењених глукокортикоида (због компликација), а активност процеса остаје висока. Након интравенске примене метилпреднизолона, доза оралног преднизолона може се значајно смањити. Преднизолон треба наставити орално у дневној дози од 1 мг/кг телесне тежине дневно током 6-8 недеља, постепено је смањујући за 6 месеци на 20-30 мг/дан и у наредних 6 месеци на дозу одржавања од 5-10 мг/дан, коју треба узимати 2-3 године, а понекад и 5 година и доживотно. Типично, са таквом терапијом за брзо напредујући лупусни нефритис, клиничка и лабораторијска ремисија се постиже у року од 1,5-2 године.
  • У случају брзе прогресије бубрежне инсуфицијенције, може се извршити плазмафереза (3 пута недељно током 1-3 недеље или једном у 2-3 недеље, укупно 6-8 процедура), пожељно уз замену уклоњене плазме одговарајућом запремином свеже замрзнуте плазме брзином од 15-20 мг/кг телесне тежине. Плазмафереза се користи за уклањање циркулишућих имунореактаната, али не постоји консензус о препоручљивости њене употребе код лупусног нефритиса.
  • Уколико је потребно, имуносупресивну терапију треба применити у комбинацији са сеансама хемодијализе. Уколико се открију клинички и лабораторијски знаци ДИК синдрома, индиковане су инфузије свеже замрзнуте плазме (или плазмафереза) у комбинацији са применом антикоагуланса (хепарин), антитромбоцитних средстава, инхибитора протеолизе и реолошких средстава. Неопходно је кориговати артеријску хипертензију уз обавезну употребу АЦЕ инхибитора.
• У случају споро прогресивне варијанте лупусног нефритиса са нефротским или активним уринарним синдромом, могућа је било која морфолошка варијанта болести.
  • Лечење дифузног или фокалног лупусног нефритиса и мезангиокапиларног гломерулонефритиса требало би да буде готово једнако агресивно као и брзо прогресивни лупусни нефритис, јер уз неадекватну терапију болест може довести до бубрежне инсуфицијенције.
  • Код других морфолошких варијанти (мембранозне и мезангиопролиферативне), режим имуносупресије може бити блажи: комбинована пулсна терапија метилпреднизолоном и циклофосфамидом на почетку лечења, затим преднизолон у дози од 0,5 мг/кг телесне тежине дневно, у комбинацији са пулсном терапијом циклофосфамидом или преднизолоном у дози од 50-60 мг/дан + циклофосфамид у дози од 100-150 мг/дан орално током 2-3 месеца. Затим се дневне дозе преднизолона смањују на 20-30 мг, а циклофосфамида на 100-50 мг (или се замењују азатиоприном у истој дози) и лечење се наставља док се не постигне ремисија.
  • У одсуству морфолошке потврде лупусног нефритиса, индикације за активну терапију укључују нефротски синдром, тешку еритроцитурију, артеријску хипертензију и знаке бубрежне дисфункције. У случају изоловане протеинурије са мањом еритроцитуријом, могуће је мање активно лечење (монотерапија преднизолоном у дози од 50-60 мг/дан), али у случају уринарног синдрома резистентног на лечење (који перзистира дуже од 8 недеља), терапији треба додати цитостатске лекове.

Дозу кортикостероида и цитостатика треба смањивати веома споро (много спорије него код Брајтовог нефритиса). Након постизања ремисије, дуготрајна терапија одржавања је неопходна у сваком случају. Индикација за прекид имуносупресивне терапије, без обзира на клинички и морфолошки облик болести, јесте одсуство знакова активности нефритиса (протеинурија не више од 0,5 г/дан без еритроцитурије) и серолошких знакова активности болести током најмање 2 године.

Терапија замене бубрежне функције за лупусни нефритис

Тренутно, само 10-15% пацијената са лупусним нефритисом развија терминалну бубрежну инсуфицијенцију. Када се развије, неопходна је терапија замене бубрега - дијализа и трансплантација бубрега.

Приближно 30-35% пацијената са лупусним нефритисом који су достигли терминалну бубрежну инсуфицијенцију доживљавају ремисију системског еритематозног лупуса. Међутим, карактеристика терминалне фазе лупусног нефритиса, за разлику од хроничног гломерулонефритиса, јесте перзистентна висока активност лупусног процеса у неким случајевима, представљена екстрареналним симптомима (или изолованим лабораторијским абнормалностима, које генерално перзистирају код приближно 30% пацијената на хемодијализи), упркос развоју нефросклерозе, што диктира потребу за наставком имуносупресивне терапије на позадини хемодијализе. Преживљавање пацијената са лупусним нефритисом који се подвргавају дијализи је упоредиво са преживљавањем пацијената са другим болестима и варира од 70 до 90% (5-годишње преживљавање). Врста дијализне терапије (хемодијализа или ПД) не утиче на преживљавање.

Трансплантација бубрега се врши код пацијената са потпуно израженом клиничком сликом уремије, нужно у одсуству знакова активног системског еритематозног лупуса. Резултати трансплантације су упоредиви са резултатима код других група пацијената.