Физиолошки ефекти тироидних хормона и механизам њихове акције

Штитници хормона имају широк спектар деловања, али највише њих утиче на ћелијско језгро. Оне могу директно утицати на процесе који се јављају у митохондријама, као иу ћелијској мембрани.

Код сисара и људи, тироидни хормони су посебно важни за развој централног нервног система и за раст тела у целини.

Познато је стимулативно дејство ових хормона на стопу потрошње кисеоника (ефект калорија ген) целом телу, као и појединачним ткивима и субћелијских фракције. Ессентиал улогу у механизму физиолошког ефекта калорија гена Т ₄ и Т ₃ могу играти стимулацију синтезе тих ензима протеина, која је током свог рада користе енергију аденозин трифосфата (АТП), на пример, осетљивих на оубаину мембране натријум-калијум-АТПазне која спречава акумулацију интрацелуларног натријумових јона. Тироидни хормони у комбинацији са адреналина и инсулина може директно појачати ћелијску абсорпцију калцијума и повећање њихове концентрације цикличног аденозин монопхоспхориц киселине (цАМП), као аминокиселине и шећере транспорт кроз ћелијску мембрану.

Посебну улогу имају тироидни хормони у регулисању функције кардиоваскуларног система. Тахикардија са тиротоксикозом и брадикардијом са хипотироидизмом су карактеристични знаци поремећаја статуса штитне жлезде. Ове (као и многе друге) манифестације болести штитне жлезе дуго времена приписују пораст симпатичног тона под утицајем тироидних хормона. Тренутно, међутим, показало да је прекомерна садржај овог другог у телу доводи до смањења синтезе адреналина и норадреналина у надбубрежне жлезде и смањење концентрације катехоламина у крви. Са хипотироидизмом повећава се концентрација катехоламина. Подаци о успоравању деградације катехоламина у условима вишка нивоа тироидних хормона у телу нису потврђени. Највероватније, услед непосредног (без учешћа адренергичних механизама) деловања тироидних хормона на ткиву, осјетљивост другог на катехоламине и медитатори парасимпатичких утицаја се мења. Заправо, с хипотироидизмом, описано је повећање броја бета-адренорецептора у одређеном броју ткива (укључујући и срце).

Механизми пенетрације тироидних хормона у ћелије нису довољно проучени. Без обзира на то да ли се овде одвија пасивна дифузија или активни транспорт, ови хормони довољно брзо продиру у циљне ћелије. Везивању за Т ₃ и Т ₄ се наћи не само у цитоплазме, митохондрије и језгра, већ и на ћелијској мембрани, али је у нуклеарном хроматином ћелија садржи области које најбоље задовољавају критеријуме хормоналним рецептора. Афинитет одговарајућих протеина до различитих аналога Т ₄ обично пропорционална са биолошком активношћу ових других. Степен запошљавања таквих места у неким случајевима пропорционалан је величини ћелијске реакције на хормон. Везивање тироидних хормона (углавном ТС) датих у основним нису хистон хроматина протеина чија молекуларна маса после растварање око 50.000 далтона. За нуклеарне радње тироидних хормона, по свему судећи, не захтева претходну интеракцију са протеинима цитосолу, као што је описано за стероидних хормона. Концентрација нуклеарних рецептора обично нарочито велике у ткивима се зна да су осетљиви на тироидни хормон (предњи режња хипофизе, јетре), и веома ниске у слезини и тестиса, које је саопштено да не реагује на Т ₄ и Т ₃.

Након интеракције са рецепторима тироидних хормона цхроматин РНК полимераза активност повећава довољно брзо и повећава формирање тежине РНК велике молекулске. Показано је да, поред уопштен ефекта на геному, Тс може селективно стимулишу синтезу РНК која кодира производњу специфичних протеина, као што алфа2-макроглобулина у хормон раста јетре у хипофизи ћелијама и евентуално митохондрија ензима алфа-глицерофосфат дехидрогеназе и цитоплазматског малатног ензима . На физиолошким концентрацијама хормона нуклеарни рецептори висе од 90% везан за Т ₃, док је Т4 присутан у комплексу са рецепторима у врло малим количинама. Ово оправдава мишљење као прохормоне Т4 и Т ₃ као правог тироидног хормона.

Регулисање секрета. Т ₄ и Т ₃ могу зависити не само од ТТГ хипофизе, већ и од других фактора, посебно концентрације јодида. Међутим, главни регулатор активности штитне жлезде је и даље ТСХ, чија је секреција под двоструком контролом: са стране хипоталамичких ТГХ и периферних тироидних хормона. Ако се концентрација последица повећава, реакција ТСХ на ТРХ је потиснута. ТСХ секреција се инхибира не само Т ₃ и Т ₄, али хипоталамуса факторе - соматостатин и допамина. Интеракција свих ових фактора одређује врло фину физиолошку регулацију функције штитне жлезде у складу са променљивим потребама организма.

ТСХ је гликопептид са молекулском тежином од 28.000 далтона. Састоји се од 2 пептидних ланаца (подјединица), повезаних не-ковалентним сили, и садржи 15% угљених хидрата; алфа-подјединица ТСХ се не разликује од оне у другим полипептидним хормонима (ЛХ, ФСХ, хорионски гонадотропин). Биолошка активност и специфичност ТСХ долази због њене бета подјединице, која се одвојено синтетизује од хипофизе штитне жлезде, а потом је везана за алфа подјединицу. Ова интеракција се јавља доста брзо након синтезе, јер секреторни гранули у тиротрофи садрже у основи готов производни хормон. Међутим, мали број појединачних подјединица може се ослободити под утицајем ТРХ у односу неједнакости.

Хипофизе ТСХ секреција је веома осетљива на промене у концентрацији Т ₄ и Т ₃ у серуму. Смањење или повећање ове концентрације чак и за 15-20% доводи до реципрочних смена у секрецији ТСХ и његове реакције на егзогени ТРХ. Активност Т ₄ -5-деиодиназе у хипофизи је нарочито велика, тако да се серум Т ₄ у њему претвара у Т ₃ активније него у другим органима. То је вероватно разлог смањење Т ₃ (одржавајући нормалну концентрацију Т ₄ у серуму), регистрант до озбиљних нетиреоидних болестима ретко доводи до повећаног лучења ТСХ. Штитни хормони смањују број ТГХ рецептора у хипофизи, а њихов инхибиторни ефекат на секретију ТСХ је само делимично блокиран инхибиторима синтезе протеина. Максимална инхибиција ТСХ секреције се јавља после дуго времена након достизања максималне концентрације Т ₄ и Т ₃ у серуму. Насупрот томе, оштар пад нивоа тироидних хормона након уклањања штитне жлезде доводи до рестаурације базалне секреције ТСХ и његове реакције на ТРХ само неколико мјесеци или чак касније. Ово треба узети у обзир приликом процене осовине хипофизе-тироидне жлезде код пацијената који су подвргнути терапији за поремећаје штитне жлезде.

Хипоталамски стимулатор ТСХ секреције - тиреолиберин (трипептидни пироглутамилгистидилпролинамид) - присутан је на највишој концентрацији у средњој надморској висини и аркуатном језгру. Међутим, то се налази у другим деловима мозга, као иу гастроинтестиналним трактовима и панкреасним отоцима, где је његова функција слабо разумљена. Као и други пептидни хормони, ТРХ међусобно дјелује са мембранским рецепторима ћелија хипофизе. Њихов број се смањује не само под утицајем тироидних хормона, већ и са повећањем нивоа самог ТРХ ("смањење регулације"). Ексогени ТГХ стимулише секрецију не само ТСХ, већ пролактина, а код неких пацијената са акромегалијом и хроничним оштећењем функције јетре и бубрега - и формирањем хормона раста. Међутим, улога ТРХ у физиолошкој регулацији секреције ових хормона није утврђена. Полуживот екзогеног ТРХ у хуманом серуму је врло мали - 4-5 минута. Штитни хормони вероватно не утичу на његову секрецију, али проблем регулације другог остаје практично неистражен.

Поред поменутог инхибиторног ефекта соматостатин и допамине лучења ТСХ, је модулисан низом стероидних хормона. Стога, естрогени и орални контрацептиви повећавају реакцију ТТГ о ТРХ (евентуално повећањем броја рецептора на мембрани ТРХ антериор питуитари целлс), да ограничи кочења деловање допаминергичних лекова и тиреоидних хормона. Фармаколошке дозе глукокортикоида смањују базалну секрецију ТСХ, његову реакцију на ТГХ и њен пораст у вечерњим сатима. Међутим, физиолошки значај свих ових модулатора ТСХ секреције није познат.

Тако, у систему регулације штитасте жлезде, тиротрофи предњег режња хипофизе заузима централно место, секретујући ТСХ. Овај други контролише већину метаболичких процеса у паренхима тироидне жлезде. Његов главни акутни ефекат се смањује на стимулацију производње и секреције хормона штитњака, а хронично - на хипертрофију и хиперплазију штитне жлезде.

На површини мембране тхироцитес пресент специфичну алфа-подјединицу ТСХ рецептора. Након интеракција са хормоном им развија више или мање стандард полипептидни хормони секвенци реакције. Комплекс хормонских рецептора активира аденилат циклазу која се налази на унутрашњој површини ћелијске мембране. Протеин који везује гуанин нуклеотида, вероватно игра улогу у интеракцији коњугацију гормонретсепторного сложено и ензима. Детерминант стимулативног утицај рецептор циклазе, може бити (3-подјединица-ТСА хормона. Многи ТТГ ефекти наводно посредује формирањем цАМП из АТП деловањем аденилат циклазе. Иако је поново увела ТТГ даље везују за рецепторе тхироцитес, тироиде за одређени период је отпоран на поновљена примена ауторегулације механизма ове реакције на ТСХ цАМП непознатог хормона..

Формиран деловањем ТСХ цАМП интерагује са цитозолне цАМП везивање подјединица протеин киназа, што доводи до њиховог одвајања од каталитичких подјединица и активирања другог, тј. Е. У фосфорилације неколико протеинске супстрате које мењају своју активност и тиме метаболизам свих ћелија. У штитној жлезди постоје и фосфатазе фосфопротеина, које обнављају стање одговарајућих протеина. Хронично дјеловање ТСХ доводи до повећања запремине и висине тироидног епитела; онда се повећава и број фоликуларних ћелија, што доводи до њиховог протеривања у колоидни простор. У култури тхиреоцита ТСХ промовира формирање микрофункционалних структура.

ТСХ прво смањује способност јодне концентрације јодне жлезде, вероватно због цАМП-посредног повећања мембранске пропустљивости уз мембранску деполаризацију. Међутим, хронични ефекат ТСХ драматично повећава апсорпцију јодида, што наизглед индиректно утиче на побољшање синтезе молекула носача. Велике дозе јодида не само да инхибирају транспорт и организацију другог, већ и смањују реакцију цАМП-а на ТСХ, иако не мењају свој ефекат на синтезу протеина у штитној жлезди.

ТТГ директно стимулише синтезу и јодирање тироглобулина. Под дејством ТСХ брзо и драматично повећава потрошњу кисеоника у штитасте жлезде, што је вероватно последица не толико са повећањем активности на оксидациона ензима, али са повећањем доступности адениндифосфорнои киселине - АДП. ТТГ повећава укупан ниво пиридина у тироидног ткива, убрзава коло и фосфолипид синтезу у њој, повећава активност фосфолипазе Аг, што утиче на количину прекурсора простагландина - арахидонске киселине.

Катехоламина стимулишу активност аденилат циклазе и протеин киназе штитне жлезде, али њихови специфични ефекти (стимулација формирања колоидних капљица и лучења Т ₄ и Т ₃ ) су евидентни само смањеним садржајем ТТГ позадини. Поред ефеката на тхироцитес, катехоламина утиче проток крви у штитне жлезде и мењају размену тиреоидних хормона на периферији, што заузврат може утицати на његов излучивања функцију.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7]