Генетски преглед

Генетски преглед се може користити у случају ризика од појаве ове или такве генетске повреде у породици. Такво тестирање је прихватљиво само ако се добро проучава структура генетичког наслеђивања поремећаја, ефикасна терапија је могућа и користе се поуздане, поуздане, високо осетљиве, специфичне и безопасне методе анализе. Доминација у одређеној генерацији мора бити довољно висока да оправда напоре које проводе на тестирању.

Генетско тестирање може бити пројектован за идентификацију хетерозиготном носиоци само рецесивни поремећаја гена, али није изражена (нпр Таи-Сацх-ова болест у ашкенаских Јевреја, анемије српастих ћелија црнаца, таласемије у неколико етничким групама). Ако је хетерозиготни пар такође хетерозигот, супружници су у ризику да имају болесног детета.

Тестови могу бити неопходни пре него што се појаве симптоми ако се у историји породице десио касније у животу (нпр. Хунтингтонова болест, рак дојке) дошло до већег наслеђеног поремећаја. Тестирање одређује степен ризика од развоја повреде, што значи да особа касније може предузети превентивне мере. Ако тест показује да је особа носилац кршења, онда може донијети и одлуке о рођењу потомака.

Пренатална испитивања могу такође укључити амниоцентезу, узимање узорака хорионског вила, анализу пупчане врпце, анализу крви мајке, анализу материнског серума или инкарнацију фетуса. Уобичајени разлози за пренатално тестирање су старост мајки (преко 35 година); породичну историју поремећаја, који се може дијагностиковати користећи пренаталне методе; абнормалности у резултатима анализе материнског серума, као и одређених симптома који се манифестују током трудноће.

Испитивање новорођенчади омогућава употребу профилакса (специјална дијета или замјенска терапија) фенилпирурске олигофреније, дијабетеса галактозе и хипотироидизма.

Стварање породичне генеалогије. У генетичким консултацијама широко се користи стварање породичне родословије (генеалошко дрво). У овом случају користе се условни симболи који означавају чланове породице и дају потребне информације о стању свог здравља. Неки породични поремећаји са идентичним фенотипом имају неколико шема наслеђивања.

[1], [2], [3], [4]

Митохондијални поремећаји ДНК

Митохондрија садржи јединствени заокружени хромозом, који носи информације о 13 протеина, различитих РНК и неколико регулаторних ензима. Међутим, информације о више од 90% митохондријалних протеина садрже се у нуклеарним геномима. Свака ћелија има неколико стотина митохондрија у својој цитоплазми.

Митохондријални поремећаји могу бити резултат митохондријалних аномалија или аномалија нуклеарне ДНК (нпр. Уништење, дупликације, мутације). Високоенергетска ткива (на пример, мишићи, срце, мозак) су у зони посебног ризика од поремећених функција услед митохондријалних аномалија. Различити типови поремећаја ткивне функције су у корелацији са одређеним митохондријалним ДНК аномалијама.

Митоцхондриал абнормалности се јављају у многим заједничким поремећајима, на пример, када неке врсте Паркинсонове болести (што може изазвати изванредне митохондрија делеционе мутације у ћелијама базалних ганглија), и многе друге врсте поремећаја мишића.

Аномалије митохондрије ДНК одређују се наслеђивањем са стране мајке. Сви митохондри су наслеђени из цитоплазме јајета, тако да су сви потомци болесне мајке у ризику од наслијеђивања поремећаја, али не постоји ризик од наслијеђивања кршења од болесног оца. Разноликост клиничких манифестација је правило које се делимично може објаснити променљивошћу комбинација наследних мутација и нормалних митохондријалних геномова (хетероплазма) ћелија и ткива.

Митохондријални поремећаји

Кршење	Опис
Хронична прогресивна спољна офталмологија	Прогресивна парализа ектопских мишића, којом обично претходи билатерални, симетрични, прогресивни пропуст који почиње месецима или годинама пре парализе
Кеарнс-Сеир синдром	Вишесистемска варијанта хроничне прогресивне спољашње офталмоплегије, која такође узрокује блокаду срца, дегенерацију пигментне ретиналне мреже и дегенерацију централног нервног система
Хередитарна оптичка неуропатија Лебер	Нестабилан, али често деструктиван, билатерални губитак вида који се најчешће јавља током адолесценције због тачке мутације у митохондријама ДНК
Меррффов синдром	Миоклонски напад, груба црвена влакна, деменција, атаксија и миопатија
Меласа синдром	Митохондријална енцефаломиопатија, лактацидоза и мождани ударци слични на мождани удар
Пеарсонов синдром	Сидеробластицна анемија, панкреасна инсуфицијенција и прогресивна обољења јетре, која поциње у првим месецима зивота и цесто се заврсава уз смрт дјетета

Дефекти једног гена

Генетски поремећаји, који су узроковани кршењем само једног гена ("Менделови поремећаји"), најједноставнији су за анализу и најтежи су у овом тренутку. Наука описује многе специфичне прекршаје ове врсте. Дефекти једног гена могу бити аутосомални, или повезани са Кс-хромозомом, доминантни или рецесивни.

[5], [6], [7], [8],

Аутосомална доминантна особина

Само један аутосомни алел ген је неопходан за изражавање аутосомалне доминантне особине; ово значи да су угрожени хетерозигот и хомозигот абнормалног гена.

Уопштено говорећи, овдје важе следећа правила:

• Болна особа има болесног родитеља.
• Хетерозиготни болесни родитељ и здрав родитељ у просјеку имају исти број болесних и здравих дјеце; ово значи да је ризик од развоја болести 50% за свако дијете.
• Здрава деца болесног родитеља не пролазе линију својим потомцима.
• Мушкарци и жене имају исти ризик од развоја болести.

[9], [10], [11], [12]

Аутосомна рецесивна особина

За изражавање аутосомалне рецесивне особине потребне су две копије абнормалног алела. Неки проценат генерација хетерозиготи (носача) висок је услед ефекта иницијатора (т.ј., група је започела неколико особа, од којих је један био носилац) или због чињенице да носиоци имају селективну предност (нпр хетерозиготност ат српастих ћелија болест штити од маларије).

У принципу, примењују се следећа правила наследства:

• Ако се болесно дете роди здравим родитељима, оба родитеља су хетерозиготна, а просечно ће једна четвртина дјеце бити болесна, једна од њих је хетерозиготна, а један од четири је здрав. 
• Сва деца болесног родитеља и генотипски нормална особа су фенотипски нормални хетерозиготи.
• У просјеку, инфицирана је половина дјеце болесне особе и један хетерозиготни носач, у 1/3 су хетерозиготни.
• Сви деца болесних родитеља болују.
• Мушкарци и жене су једнако осетљиви на инфекцију.
• Носилци хетерозигота су фенотипски нормални, али су проводници линије. Ако је особина узрокована дефектом специфичног протеина (на пример, ензима), хетерозиготна особа обично има ограничену количину овог протеина. Ако је поремећај познат, уз помоћ молекуларних генетичких техника могуће је идентификовати хетерозиготне, фенотипски нормалне људе.

Сродници највероватније наслеђују исти мутантни алел, због тога бракови између блиских сродника (једнократних прстију) повећавају вероватноћу болесне дјеце. У родном родитељу или сестру-брату ризик од болесног детета повећава се због присуства 50% истих гена.

[13], [14],

Доминантан је повезан са Кс хромозомом

Доминантне карактеристике везане за Кс хромосом су садржане у Кс хромосому. Већина њих је веома ретка. Обично, мушкарци постају више заражени, али жене које носе само један абнормални алел су такође инфициране, само мање озбиљно.

У принципу, примењују се следећа правила наследства:

• Болестан пролази линијом свим својим кћеркама, али не његовим синовима; Међутим, ако болесник ожењен болесном женом, можда има болесног сина.
• Пацијенти хетерозиготне жене пролазе линију до половине своје деце, без пола.
• Болне хомозиготне жене пролазе линијом према својој дјеци.
• У 2 пута више болесних жена него мушкараца, имају линију, осим ако није изазвао смрт код мушкараца.

Наслеђивање доминантне везе са Кс хромосомом може бити тешко разликовати од аутосомног доминантног наслеђа, осим ако се не користе молекуларни тестови. То захтева велики педигре уз услов већу пажњу на децу болесним родитељима, јер је трансфер особина од човека до човека елиминише захват на Кс хромозому (мушкарци пренесу својим синовима само И-хромозома). Неки поремећаји Кс-повезаног доминантног узрочног морталитета код мушкараца.

Рецесивни ген повезан са Кс хромозомом

Рецесивне особине повезане са Кс хромосомом садржане су у Кс хромосому.

У принципу, примењују се следећа правила наследства:

• Скоро сви пацијенти су представници мушког пола. 
• Хетерозиготне жене су обично фенотипски нормалне, али како носачи могу пренети аномалију својој дјеци (али особина може представљати нову мутацију у мушким тијелима).
• Болестан човек никада не пролази овом особином својим синовима.
• Све кћери болесног човека су носиоци цртице.
• Женски носилац прелази линију на пола својих синова.
• Чланци се не преносе кћерама мајчиног носиоца (осим ако не наследјују линију - на пример, слепило у боји - од свог оца), али пола њих су носиоци.

Болесна жена обично има да буде власник абнормалног гена на оба Кс-хромозомима (хомозигота) за особина експресију добијеног тј. Е. Има болесну мајку и оца са мутацијом у хетерозиготном или хомозиготном.

Понекад добија неке генске експресије код жена хетерозигота за мутација у вези са Кс хромозома, али ове жене су веома ријетко утиче и озбиљно као што је то код мушкараца који имају само један пар гена (полузиготних). Хетерозиготне жене могу бити болесне ако се догоди структурна хромозомна преуређивања (на пример, транслокација Кс-аутосома, одсуство или уништење Кс хромозома) или искривљена Кс-инактивација. Ово се одвија у раној фази развоја; то обично подразумева случајну, али уравнотежену инактивацију Кс хромозома наслеђеног од оца или од мајке. Међутим, понекад се највећи проценат инактивације јавља у Кс хромозому наследјеном од једног родитеља; овај феномен и названа је искривљена Кс-инактивација.

Совладина

У случају кодоминантног наслеђивања, хетерозиготни фенотип се разликује од фенотип оба хомозигота. Сваки алел у генетском локусу обично има изражен ефекат. На пример, цодоминанце детектован у групне антигени крви (нпр АБ, МН), леукоцита антигени (нпр ДР4, ДР3), серум протеини имају различите електрофоретичку мобилност (нпр, албумин, тактилна глобулина) и ензимских процеса (нпр параоксоназе ).

[15], [16]

Мултифакторно наслеђе

Многе особине (на пример, раст) се дистрибуирају дуж параболичког кривина (нормална дистрибуција); ова дистрибуција је у складу са полигеничком дефиницијом линије. Свака карактеристика додаје нешто или узима нешто од ђавола, без обзира на друге гене. Са таквом дистрибуцијом, веома мали број људи открива екстреме, а већина је у средини, јер људи не наслеђују многе факторе који дјелују у једном правцу. Различити фактори животне средине који убрзавају или успоравају крајњи резултат доприносе нормалној расподели.

Многи релативно чести урођени поремећаји и породичне болести резултат су мултифакторног наслеђа. Код болесне особе поремећај је збир фактора генетике и животне средине. Ризик од развоја такве особине је знатно виши међу рођацима првог степена (50% гена болесне особе) него у даљим родбинима, који ће, највероватније, наследити само неколико абнормалних гена.

Заједнички поремећаји узроковани разним факторима укључују хипертензију, артериосклерозу, дијабетес, карцином, болести кичмене мождине и артритис. Многи специфични гени су подложни дијагнози. Генетски одређени предиспозивни фактори, укључујући породичну историју, биокемијске и молекуларне параметре, могу помоћи идентификовању особа са ризиком од развоја болести за предузимање превентивних мера.

Неконвенционално наследство

Мозаик. Мозаик је присуство 2 или више ћелијских линија, различитих у генотипу или фенотипу, али се враћају на исти зигот. Вероватноћа мутације је висока током ћелијске поделе у било којем великом вишекелуларном организму. Сваки пут када постоји ћелијска подела, у геному, према калкулацијама, има 4 или 5 промјена. Стога, сваки велики вишелукуларни организам има субклоне ћелија са нешто другачијим генетским саставом. Ови соматске мутације - мутације које су настале током митозе деобе ћелије - не може да доведе до појаве посебних особина или болести, али се могу категоризовати као поремећаја који проистичу из фрагментиране промене. На пример, МцЦуне-Олбрајт синдром изазива фрагментарно промену диспластичним у кости, ендокриних жлезда, фрагментарне пигментосае промене иу ретким случајевима, поремећаје срца или јетра. Ако се таква мутација десила у свим ћелијама, то би проузроковало рану смрт, али мозаик (химер) преживи јер нормална ткива подржавају рад абнормалних ткива. Понекад родитељ са једним генским поремећајем изгледа да има слабу форму болести, али уствари је мозаик. Потомство може бити погођено у тежим облицима ако наследи ембрионалну ћелију са мутацијом у алелима и стога у свакој ћелији добија аномалију. Мозак хромозома је евидентан у неким ембрионима и може се открити у плаценту узимањем узорака цхориониц вилли. Већина ембриона и фетуса који имају хромозомске абнормалности су склони спонтаном побачају. Међутим, присуство нормалних ћелија у раним фазама развоја може да подржи неке хромозомске абнормалности, дозвољавајући беби да се роди жив.

Геномски импринтинг. Геномски импринтинг је диференцирани израз генетског материјала, у зависности од тога да ли је наследјен од мајке или од оца. Разлика у експресији произлази из различите активације гена. Геномски отисак зависи од ткива и стадијума развоја. У двају ткива се може појавити бивалица или наследити оба родитеља експресија алела, са изразом алела наслеђеног од једног родитеља који се јавља у другим ткивима. У зависности од тога да ли је генетска манифестација наслиједјена од мајке или од оца, може доћи нови синдром ако је ген генетски утиснут. Посебну пажњу треба посветити геномском импринтирању у случају да се преношење или болести преносе кроз генерацију.

Дисомија једног од родитеља. Неуспјех једног од родитеља наступа када се два хромозома пару наслеђују само од једног родитеља. Ово се дешава изузетно ретко и, како се најчешће вјерује, повезан је са трисомским ослобађањем. То значи да је зигота на почетку имала три хромозома, али је један од њих изгубљен, што је довело до сметњи у једној трећини случајева. У овом случају могу се појавити ефекти отиска, јер нема података о другом родитељу. Исто тако, ако постоје копије истог хромозома (изодисомииа), који садрже абнормални алел аутозомно рецесивно поремећаја, болесних су под ризиком за другу упркос чињеници да је носилац само једне родитеља.

Тројни (тринуклеотидни) понављајући поремећаји. Нуклеотидни триплет се јавља често и понекад има много понављања. Дешава се да број триплета у гену расте од генерације до генерације (нормални ген има релативно мало триплета понављања). Када се преноси ген са једне генерације на другу, или понекад јавља као последица деобе ћелија у телу, триплет понављање може се умножавати и расти, омета нормалну функцију гена. Ваквиот пораст може се детектовати у току молекуларних студија, ова врста генетске модификације није уобичајено, али се одвија у одређеним поремећајима (нпр дистрофичних миотонија, крхки Кс-ментална ретардација), посебно оне које су повезане са централним нервним системом (нпр, Хантингтонова болест).

Предвиђање (антиципација). Предвиђање се јавља када болест има рану фазу почетка и израженије је у свакој наредној генерацији. Антиципација се може десити када је родитељ мозаик (химер), а дете има потпуну мутацију у свим ћелијама. Такође се може манифестовати у троструком понављању експанзије ако се број понављања, а самим тим и тежина фенотипског оштећења, повећава са сваким следећим потомством.