Холестаза: симптоми

Водећи симптоми холестаза (акутни и хронични) су свраб коже и малабсорпција. Код хроничног холестазом примећено кости болест (хепатиц остеодистропхи), холестерол депозити (ксантелазме, Ксантхеласма) и пигментацију коже због акумулације меланина. За разлику од пацијената са хепатоцелуларном болешћу, слабост и замор су неуобичајени. На објективном истраживању јетра, по правилу, је повећано, са глатком ивицом, кондензовано, безболно. Спленомегалија је неуједначена ако нема билијарне цирозе и порталске хипертензије. Измет се разблажава.

[1], [2], [3], [4], [5]

Свраб коже и жутице

Свраб коже и жутице појављују се с изразито израженим оштећењем функције излучивања хепатоцита.

Свраб коже када холестазних синдроми изазвао пруритогенами, синтетисан у јетри као ендогених опиоидних једињења која делују на централни механизмима неиротрансмитгерние. Вероватно, одређена улога у изгледу кожног свраба је акумулација жучних киселина у крви и иритација нервних завршетака коже. Међутим, не постоји строга директна корелација између интензитета сврбе коже и нивоа жучних киселина у крви. Свраб коже у синдрому холестаза може бити врло изражен, чак и болан, чини пацијенте надражљивим, узнемирава спавање, те стално страда. Кожа гребање утврђене вишеструке, огреботине које могу инфицирати, задебљана кожа постаје сува (што доприноси витамин дебелом растворне А дефицијенција апсорпцијом који у холестазе прекршила).

Претпоставља се да пруритус у холестази изазива једињењима обично излучује у жуч и могу да се синтетишу у јетри (Ово указује нестанка свраба у терминалној фази инсуфицијенције јетре). Употреба холестирамина је ефикасна, али лек има могућност повезивања многих једињења, што не дозвољава изолацију одређеног средства одговорног за развој пруритуса.

Повећана пажња се привлачи на једињења која могу изазвати србење коже утичући на централне механизме неуротрансмитера. Подаци из експерименталних студија на животињама и резултати испитивања дроге указују на улогу ендогених опиоидних пептида у развоју пруритуса. Код животиња са холестазом, стање аналгезије се развија услед акумулације ендогених опијата, које се може елиминисати помоћу налоксона. Озбиљност свраба код пацијената са холестазом се смањује када се лечи са налоксоном. Антагонист рецептора 5-ХТ3-серотонина ондансетрон такође смањује свраб код пацијената са холестазом. Потребна је даља испитивања патогенезе сврабљивања коже и тражења ефикасних и сигурних метода за борбу против овог болног, понекад ослабљивог симптома холестазе.

Жутица се може појавити истовремено са холестазом, а понекад и касније. Главни узрок жутице је кршење излучивања билирубина и њеног уласка у крв. Прекомјеран билирубин у крви изазива одговарајуће бојење коже. Уз продужени синдром холестазе, жутица може добити зеленкаст или тамни сјенак маслине. Као правило, приметна жутица коже и видљиве слузнице појављују се на нивоу билирубина у крви од 50 μмол / л и више.

У ретким случајевима, са тзв. Дисоцираном холестазом, излучивање билирубина не може бити поремећено, а нема жутице.

Ксантхома скин

Ксантома коже - прилично чест и карактеристичан маркер холестаза. Ксантоми су равни или благо подигнути изнад коже формирања жуте меке конзистенције. Обично се налазе око очију (у горњем капку - кантхеласму), у палмарним губицима, испод млечних жлезда, на врату, у грудима, на леђима. Ксантома у облику туберкулума може се налазити на екстензорски површини великих зглобова, у задњици. Можда чак и пораз нерва, шкољка кичева, костију. Ксантоми су узроковани кашњењем липида у организму, хиперлипидемијом и депозицијом липида у кожи. Обично се ксантоми појављују са хиперхолестеролемијом преко 11 ммол / л и постоје 3 месеца или више. Када елиминишу узрок холестазе и нормализују ниво холестерола, ксантоми могу нестати.

Ксантома коже се развија у сразмери са нивоом серумских липида. Појаву ксантома претходи продужено (више од 3 месеца) повећање серумског нивоа холестерола више од 11,7 μмол / л (450 мг%). Ксантомас нестаје при резолуцији холестазе и нормализације нивоа холестерола или у терминалној фази инсуфицијенције јетре.

Ахоиа цалла и стеатореа

Синдром холестаза цал постаје црно-бела, вхите (ацхолиа), због одсуства њему стеркобилиногена која се формира у дебелом цреву због одсуства у жучној долазни 12-дуоденум. Истовремено, апсорпција масти у танком цреву (због недостатка жучних киселина) такође је оштећена, што доводи до стеатерреје ("масти" столице).

Стеаторрхеа изазвана дефицитарних соли жучне киселине у цревном лумену потребних за апсорпцију масти и витамина растворљива у мастима А, Д, К, Е, и одговара озбиљности жутице. Нема адекватног мицеларног растварања липида. Столица постаје течна, благо обојена, обимна, увредљива. По боји фекалија могуће је процијенити динамику опструкције билијарног тракта (потпуна, повремена, рјешавајућа).

Изразито и дуготрајно кршење апсорпције масти доприноси развоју губитка тежине.

[6], [7]

Недостатак витамина растворљивих у масти

У синдрому холестаза апсорпција витамина А, Д, Е, К, растворљивих у масти је оштећена, а појављују се клинички знаци одговарајуће хиповитаминозе.

Недостатак витамина Д доводи до развоја тзв. Хепатичне остеодистрофије. То такође олакшава истовремено оштећење апсорпције калцијума у цреву. Јетре остеодистрофија манифестује костију лезије, дифузно развој остеопорозе, који се карактерише бол у костима кичме, лако брокен кости се појављују, нарочито ребра, кичменог компресије прелома.

Развој остеопорозе обухвата не само мањак витамина Д и повреду интестиналне апсорпције калцијума, али и фактори попут хиперпродукцију паратиреоидног хормона, неадекватне секреције калцитонин, смањење пролиферације остеобласта под утицајем вишка билирубина.

Недостатак витамина К се манифестује смањењем нивоа протромбина у крви и хеморагичног синдрома.

Витамин Е Недостатак манифестује дисфункцију малог мозга (церебеларна атаксију), периферна неуропатија (утрнулост, пецкање у ногама, слабост мишића ногу, смањена осетљивост и тетивних рефлекса), дегенерације ретине.

Клинички знаци недостатка витамина Е најчешће се примећују код деце и знатно мање често код одраслих.

Недостатак витамина А се манифестује сувом и скалирањем коже (посебно на длану руке) и оштећењем вида у мраку (смањење тамне адаптације - "ноћно слепило").

[8], [9], [10], [11], [12], [13]

Формирање камења у ћелијском тракту

Формирање камена у билијарном тракту може се посматрати са продуженим постојањем холестазе. Клиничка и инструментална дијагностика. Могућа компликација холелитијазе са бактеријским холангитисом, чији су главни симптоми бол у десном горњем квадранту, грозница са мокрењем, повећање јетре).

Хепатична остеодистрофија

Пораст костију је компликација хроничних обољења јетре, посебно холестатике, у којој је најтеже проучаван. Постоје болови у костима и фрактурима. Вероватни узроци овога су остеомалација и остеопороза. Студије примарне билијарне цирозе и примарног склерозинг холангитиса показале су да је у већини случајева оштећеност костију изазвана остеопорозом, иако остеомалација такође има одређену вриједност.

Боне болест која се манифестује болом у леђима (обично у торакалне или лумбалног дела кичме), смањење у расту вертебралних компресије прелома са минималном траумом, посебно ребара. Радиографија кичме омогућава нам да откријемо смањење густоће и компресије прелома тела вретина.

Минерална густина коштаног ткива може се одредити методом двоструке апсорпционе фотометрије. У 31% од 123 жене са примарном ћелијском цирозом, ова метода је коришћена за откривање озбиљног оштећења костију. У будућности, 7% је показало преломе. Смањење минералне густине кост је такође откривено код пацијената са далекосежним примарним склерозирајућим холангитисом са повећаним нивоом билирубина.

Патогенеза оштећења костију није у потпуности прецизирана. Укључено је неколико фактора. Нормална структура коштаног ткива одржава се балансом два различито усмјерена процеса: ресорпција костију уз помоћ остеокласта и стварање нове кости код остеобласта. Реконструкција коштаног ткива почиње са смањењем броја ћелија неактивних костних зона. Остеокласти, ресорбујући кост, формирају лаконе. Касније се ове ћелије мијешају са остеобластима, који испуњавају лацуну новим костима (остеоидима), колагеном и другим протеином матрикса. Затим долази до калцијума, а тиме и зависности од витамина Д, минерализације остеоида. Поремећаји метаболичког костију укључују два главна облика: остеомалацију и остеопорозу. Код остеопорозе примећује се губитак коштаног ткива (матрице и минерални елементи). Остеомалација утиче на минерализацију остеоида. Верификација поремећаја костију код хроничне холестазе извршена је помоћу биопсије и проучавања коштаног ткива коришћењем посебних техника.

Студије су показале да у већини случајева јетрна остеодистрофија представља остеопорозу. Код хроничних болести холестата откривено је смањење формирања нове кости и повећање ресорпције коштаног ткива. Предлаже се да у раној, пре-циротичној фази лезије, постоји поремећај у процесу формирања костију, док код цирозе долази до повећања ресорпције. Код жена које немају болести јетре, процеси нове формације костију и ресорпције коштаног ткива са доминацијом последњег су ојачани у менопаузи. Може да игра улогу у оштећењу костију код примарне билијарне цирозе код жена у менопаузи.

Узрок остеопорозе код хроничног холестатског обољења јетре није у потпуности утврђен. Патогенетски значај може имати много фактора који су укључени у метаболизам коштаног ткива: витамин Д, калцитонин, паратироидни хормон, хормон раста, полни хормони. На стање костију код пацијената са хроничном холестазом утичу екстерни фактори као што су ограничена покретљивост, неухрањеност, смањење мишићне масе. Ниво витамина Д је смањен због повреде апсорпције, неадекватног уноса хране, неадекватног излагања сунцу. Међутим, третман са витамином Д не утиче на стање коштаног ткива. Процеси активације витамина Д у јетри (25-хидроксилација) и у бубрезима (1-хидроксилација) нису повријеђени.

У новијим студијама показано је смањење пролиферације остеобласта плазмом добијеним од пацијената са жутицама; са инхибиторним дејством некоњугираног билирубина, али не жучних киселина | 451. Ови подаци нам омогућавају да објаснимо поремећаје у формирању коштаног ткива у хроничној холестази, али захтевају додатну потврду.

Третман са урсодеоксихолном киселином не зауставља губитак костне масе код пацијената са примарном ћелијском цирозом. Након трансплантације јетре, густина костију расте тек након 1-5 година. Током прве године спонтани преломи се често примећују код 35% пацијената са примарним склерозирајућим холангитисом. Можда је један од разлога за високу инциденцу прелома употреба кортикостероида у сврху имуносупресије. Ниво витамина Д се не враћа у нормалу неколико месеци након трансплантације. У том погледу препоручује се замена терапије.

Одређивање нивоа витамина Д код пацијената са хроничном холестазом је од велике важности, с обзиром на то да се остеомалација, упркос реткости, лако лечи. У испитивању изоензима алкалне фосфатазе у серуму, поред хепатичног, може се повећати и костна фракција ензима. Према нивоу калцијума и фосфора у серуму немогуће је предвидети развој промена костију. Радиографија показује промене које су карактеристичне за остеомалацију: псеудо-преломе, зоне залезе. Радиографија руку открива реткост коштаног ткива. Када су биопсије костију идентификоване широке неприлагођене остеоидне масе око трабекулеа. Разлози за смањење нивоа витамина Д су бројни. Пацијенти са хроничном холестазом не проводе довољно времена у зраку под сунчевим зрацима, посматрају неадекватну исхрану. Статорија, поремећена апсорпција може се погоршати продуженом употребом холестирамина.

Још једна манифестација костне патологије је болна остеоартропатија зглобова и зглобова - неспецифична компликација хроничних болести јетре.

Метаболички поремећаји бакра

Приближно 80% апсорбованог бакра се нормално излучује жучом и уклања се са фецесом. У свим облицима холестазе, а нарочито хронични (нпр примарна жучна цироза, примарни склерозирајући холангитис, жучног атрезијом), постоји акумулација бакра у јетри као концентрације типичних за Вилсонова болест или их чак преко. У ријетким случајевима може се наћи пигментирани рожни прстен сличан Каисер-Флеисцхер прстену.

Отпад бакра у јетри се открива током хистохемијског прегледа (обојењем са рођанином) и може се квантифицирати биопсијом. Протеини који се везују за бакар је пронађен током бојења са орсеином. Ове методе индиректно потврђују дијагнозу холестаза. Бакар, акумулирајући у холестази, очигледно нема хепатотоксични ефекат. Електронска микроскопија открива бакар у електронским густим лизозомима, али промјене у органелима повезаним с деловањем цитосолног бакра нису карактеристичне за Вилсонову болест. Са холестазом, бакар се акумулира унутар хепатоцита у нетоксичном облику.

Развој хепатоцелуларне инсуфицијенције

Инсуфицијенција јетре се развија лагано, функција јетре са холестазом остаје дуго времена. Отказивање јетре повезано је са трајањем жутице 3-5 година; То потврђује брзо повећање жутице, појава асцитеса, едема, смањење нивоа албумина у серуму. Кожни србење се смањује, крварење се не може третирати парентералном примјеном витамина К. У фази терминуса развија се хепатична енцефалопатија.

Микосомална оксидација лекова. Код пацијената са интрахепатичном холестазом, смањење садржаја цитокрома П450 је пропорционално тежини холестаза.

[14], [15], [16], [17], [18], [19]

Екстрахепатични симптоми холестаза

Поред ових сјајних карактеристика као што жутице, свраб, холестазе посматраних на другим, мање истакнутих манифестација проучавају углавном у жучних опструкције. Могуће су озбиљне компликације ако је пацијент ослабљен (дехидрација, губитак крви, операције, медицинско-дијагностичке манипулације). Активност промена кардиоваскуларног система, васкуларне реакције прекорачене су као одговор на артеријску хипотензију (вазоконстрикцију). Повећава се осетљивост бубрега на штетни ефекат артеријске хипотензије и хипоксије. Кршила је одбрамбене реакције тела за сепсу, зарастање ране. Повећање протромбинског времена се коригује увођењем витамина К, али узрок поремећаја коагулације може бити тромбоцитна дисфункција. Мучна мембрана желуца постаје склонија улцерацији. Разлози за такве промене су различити. Гландске киселине и билирубин поремећају метаболизам и функцију ћелија. Промена састава серумских липида утиче на структуру и функцију мембрана. Ендотоксемија може имати штетан ефекат. Стога, метаболичке и функционалне абнормалности код болесника са тешком жутице и холестазом, под одређеним условима (хирургија, медицинска дијагностичка манипулацију) може довести до акутног отказивања рада бубрега, крварење, у пратњи лошим зарастања ране и високог ризика за развој сепсе.

За ретке наследне облике холестазе су Сумерскиллов синдром и болест (синдром) Билера.

Саммерскилла синдром - бенигни повратна фамилијарна холестаза се одликује сталним епизодама холсстатицхескои жутицу, почев од раног детињства и повољном курсу (без исхода у цирозе).

Дисеасе (синдром) Баилера - прогрессиве фамилијарни интрахепатичних холестаза због патологији гена на хромозому КСВИИИ, назначен фаталан ток с раним формирањем жучних цирозе и смрти.

Интрахепатична холестаза трудница је бенигна болест која се развија током трудноће, манифестирана синдромом холестаза.

Патогенеза болести је узрокована повећаним лучењем прогестерона, естрогена, плацентних хормона и високог холестеролног синтезе у јетри. Могуће је да трудноћа доводи до појаве претходно постојећих генетских дефеката жучне секреције. Интрахепатична холестаза трудница се развија у последњим месецима трудноће и манифестује жутица, свраб коже и лабораторијски знаци холестаза. 

Хистолошки преглед јетре открива центрообластну холестазу без некрозе хепатоцита.

Последњих година се дискутује о синдрому "угрожених жучних канала". Укључује болести које карактерише смањење жучних канала:

• примарна билијарна цироза;
• примарни склерозни холангитис;
• аутоимунски холангитис (клинички и морфолошки одговара примарној ћелијској цирози, али се разликује од њега у одсуству антимитохондријских антитела);
• Цхолангитис познате етиологије (са цитомегаловирусном инфекцијом, криптоспоридиозом, против стања имунодефицијенције, укључујући АИДС);
• рекурентни бактеријски холангитис са инфекцијом циста интрахепатичних канала (са Царолиовом болешћу);
• конгенитална атресија или хипоплазија жучног канала;
• Холестаза примовикрозе и исаркоидозе.

[20], [21], [22]