Летромара

Летромара је лек против рака; садржи нестероидну супстанцу летрозол, која успорава активност ароматазе (успорава процесе биогенезе естрогена).

Са растом ткива неоплазме, у зависности од количине естрогена, уклањање стимулативног ефекта повезаног са њиховом активношћу је предуслов за сузбијање раста тумора. Код жена у постменопаузи, формирање естрогена развија се углавном уз помоћ ензима ароматазе, који претвара андрогене које синтетишу надбубрежне жлезде (првенствено тестостерон са андростендионом) у естрадиол са естроном. Због тога, специфично успоравање ензима ароматазе омогућава вам сузбијање биосинтезе естрогена унутар тумора, али и периферних ткива. [1]

Индикације Летромара

Користи се у таквим ситуацијама:

• адјувантно лечење хормонски позитивног инвазивног карцинома дојке (у раној фази) код жена у постменопаузи (такође за продужено адјувантно лечење горе описане болести код жена које су биле подвргнуте стандардној адјувантној употреби тамоксифена 5 година);
• Лечење прве линије за хормонски зависни карцином дојке (уобичајено) током постменопаузе;
• терапија у случају уобичајених типова карцинома дојке код жена у постменопаузи (природних или вештачки изазваних), у случају рецидива или прогресије болести (уз претходну употребу антиестрогена);
• неоадјувантни третман постменопаузалног ХЕР-2 негативног карцинома дојке позитивног на хормоне-у случајевима када хемотерапија није погодна и није потребна хитна операција.

Образац за издавање

Лек се производи у облику таблета - 10 комада унутар ћелијске плоче. У кутији се налазе 3 таква записа.

Фармакодинамика

Летрозол инхибира дејство ароматазе током конкурентне синтезе са подјединицом наведеног ензима - хемом хемопротеина П 450; као резултат, естрогенска биосинтеза у свим ткивима је ослабљена.

Код здравих жена у постменопаузи, једнократна доза летрозола, једнака 0,1, 0,5 или 2,5 мг, смањује серумске вредности естрона са естрадиолом (у поређењу са почетним бројевима), респективно, за 75-78%, и такође 78%. Максимално смањење се примећује након 48-78 сати. [2]

Код уобичајеног типа карцинома дојке током постменопаузе, дневни унос 0,1-0,5 мг летрозола смањује вредности естрона са естрадиолом, као и естронског сулфата унутар крвне плазме за 75-95% почетних вредности. Примена доза од 0,5+ мг често доводи до стопа естрона са естроне сулфатом, које су изван доњих граница осетљивости методе која се користи за откривање хормона. Ово показује да када се користе такви делови, долази до интензивнијег сузбијања везивања естрогена. Супресија естрогена током терапије подржана је код свих жена које користе лек.

Фармакокинетика

Апсорпција.

Летрозол се потпуно апсорбује унутар гастроинтестиналног тракта великом брзином (просечна биорасположивост је 99,9%). Храна слабо смањује брзину апсорпције (просечан период достизања Тмак летрозола у крви је 60 минута када се даје на празан желудац и 120 минута када се конзумира са храном). Просечне вредности крвне супстанце Цмак су 129 ± 20,3 нмол / л након примене на празан желудац, као и 98,7 ± 18,6 нмол / л након примене са храном. У овом случају, степен апсорпције лекова се не мења.

Сматра се да мале флуктуације у стопи апсорпције немају клинички значај, што омогућава узимање летрозола без обзира на унос хране.

Процес дистрибуције.

Синтеза протеина летрозола је приближно 60% (већина је са албумином (55%)). Показатељи супстанце унутар еритроцита су око 80% вредности плазме.

Увођењем 2,5 мг летрозола, означеног са 14Ц, око 82% радиоактивности унутар крвне плазме припада непромењеном активном састојку. Због тога је системски ефекат метаболичких елемената супстанце прилично слаб.

Лек је обиман и великом брзином се дистрибуира унутар ткива. Претпостављени показатељи запремине дистрибуције при равнотежним концентрацијама су приближно 1,87 ± 0,47 л / кг.

Метаболички процеси и излучивање.

Значајан део летрозола је укључен у метаболичке процесе са формирањем метаболичког елемента карбинола који није лековит - ово је главни механизам елиминације.

Показатељи измењивог клиренса лека су 2,1 л / х, што је ниже од вредности интрахепатичне циркулације (око 90 л / х). Напомиње се да се трансформација активне супстанце у метаболичку компоненту остварује уз помоћ изоензима ЦИП3А4 са ЦИП2А6 хемопротеина П450. Формирање мале количине других, још увек не дефинисаних метаболичких елемената, а поред тога, излучивање непромењених супстанци са изметом и урином има мали утицај на укупно елиминисање Летромаре.

Процијењени терминални полуживот из крвне плазме је приближно 2-4 дана. Са дневном применом 2,5 мг лекова, његове равнотежне вредности појављују се у периоду од 0,5-1,5 месеци (приближно су седам пута веће од нивоа уоченог при једнократној употреби сличног дела). Истовремено, показатељ равнотеже је 1,5-2 пута већи од оних ознака равнотеже које су претпостављене прорачунима на основу вредности забележених након увођења једнократне дозе лека. Из овога се може закључити да при свакодневној употреби супстанце у порцији од 2,5 мг њени фармакокинетички параметри постају благо нелинеарни. С обзиром на то да се равнотежни ниво лека одржава током терапије дуже време, може се претпоставити да неће доћи до кумулације летрозола.

Индикатори линеарности / нелинеарности.

Фармакокинетичка својства летрозола одговарају онима након увођења једнократне оралне дозе до 10 мг (у деловима од 0,01-30 мг), а поред тога, након дневних доза до 1,0 мг (унутар 0,1-5 мг).

Орална примена једнократне дозе од 30 мг довела је до благог, али пропорционалног повећања нивоа АУЦ. Употреба дневних доза од 2,5 и 5 мг узрокује повећање индикатора АУЦ за око 3,8, као и 12 пута (за поређење, када је давана порција од 1,0 мг дневно, ове вредности су биле 2,5 и 5 пута).

Ово нам омогућава да закључимо да препоручена дневна количина од 2,5 мг може бити гранична, чијим се увођењем може утврдити диспропорција; у случају коришћења дневне дозе од 5 мг, диспропорција постаје уочљивија. Диспропорција дозе је највероватније повезана са засићењем метаболичких процеса излучивања.

Равнотежне вредности се примећују након 1-2 месеца у случају коришћења било ког од проучаваних режима дозирања (у распону од 0,1-5,0 мг дневно).

Дозирање и администрација

Лек треба узимати у дневној дози од 2,5 мг. У случају адјувантног (такође продуженог) лечења, терапијски циклус треба да се настави 5 година или до почетка рецидива патологије. Код људи са метастазама, лечење се наставља све док симптоми прогресије болести не постану приметни. У адјувантној терапији такође је потребно размотрити могућности примене секвенцијалног режима лечења (примена летрозола у периоду од 2 године, након чега следи прелазак на трогодишњу употребу тамоксифена).

Са неоадјувантном терапијом, примена лека се наставља у периоду од 4-8 месеци - ради оптималног смањења величине неоплазме. У случају слабог одговора на лечење, примену лека Летромара треба отказати и извршити планирану операцију или разговарати са пацијентом о могућностима накнадне терапије.

Употреба код жена са дисфункцијом бубрега / јетре.

Особама са благим или умереним оштећењем јетре или бубрезима (ЦЦ вредности веће од 10 мл у минути) нису потребне промене дозе.

Искуство са употребом лекова код људи са ЦЦ вредностима <10 мл у минути или тешком дисфункцијом јетре је веома ограничено. Потребно је током терапије пажљиво пратити стање таквих пацијената.

Лек се користи орално, без обзира на унос хране, јер не мења степен апсорпције лека.

Пропуштени део се мора узети одмах након што се запамти. Али ако се то догодило непосредно пре примене нове дозе (на пример, 2-3 сата), претходни део треба прескочити узимајући нову према прописаном режиму. Забрањена је употреба двоструке дозе, јер је у случају дневне дозе веће од 2,5 мг забележена укупна изложеност која прелази пропорционалну норму.

• Апликација за децу

У педијатрији, лек није прописан, јер нема података о његовој ефикасности и терапијској безбедности у овој старосној групи. Доступни подаци о употреби су веома ограничени, што онемогућава одабир порција дозе.

Користите Летромара током трудноће

Пацијенти са перименопаузом или репродуктивном доби.

Летромар се може користити само код жена код којих је постменопауза поуздано дијагностикована. Постоје подаци о случајевима спонтаних побачаја или урођених малформација код новорођенчади при употреби летрозола током трудноће.

Узимајући у обзир информације у вези са обнављањем активности јајника при употреби летрозола, чак и са утврђеном постменопаузом у време почетка лечења, лекар, ако је потребно, треба да се консултује са пацијентом о поузданој контрацепцији.

Трудноћа.

Узимајући у обзир искуство употребе лекова, које демонстрира појединачне ситуације са појавом урођених аномалија (спољашње гениталије, које имају средњи облик, као и фузију усана), може се констатовати да лекови могу довести до урођених поремећаја ако се уводи током трудноће. Испитивања на животињама показала су репродуктивну токсичност. Због тога лек није прописан трудницама.

Период дојења.

Нема података о томе да ли се летрозол, са својим метаболичким елементима, може излучити у мајчино млеко, па се не може искључити ризик за бебу. С тим у вези, Летромар се не користи за ХС.

Контраиндикације

Главне контраиндикације:

• озбиљна осетљивост на активни састојак или друге елементе лека;
• ендокрини статус, који одговара предменопаузалном периоду;
• пацијенти у репродуктивној доби.

Последице Летромара

Међу споредним знацима:

• инвазије и инфекције: лезије уринарног тракта;
• тумори, малигни или бенигни, као и непознатог типа (укључујући полипе и цисте): бол у пределу тумора1;
• проблеми са функцијом крви и лимфе: леукопенија;
• имунолошки поремећаји: анафилактичке манифестације;
• поремећаји режима исхране и метаболичких процеса: анорексија, хиперхолестеролемија и повећан апетит;
• ментални проблеми: анксиозност (такође осећај нервозе), депресија и раздражљивост;
• манифестације повезане са НС: поспаност, мождани удар, главобоље, оштећење памћења и поремећај укуса, као и вртоглавица, несаница, дисестезија (ово укључује хипестезију са парестезијом) и синдром карпалног тунела;
• оштећење вида: иритација у подручју око, катаракта и замагљен вид;
• поремећаји у раду срца: тахикардија, лупање срца1 и случајеви исхемије миокарда (међу њима су погоршање тока ангине пекторис или његовог развоја, исхемија и инфаркт миокарда, као и ангина пекторис, која захтева операцију);
• лезије васкуларног система: плућна емболија, налети врућине, тромбофлебитис (такође захвата дубоке и површне вене), повишен крвни притисак, инфаркт цереброваскуларног типа и тромбоза у артеријској регији;
• проблеми грудне, респираторне и медијастиналне природе: кашаљ или диспнеја;
• дисфункција гастроинтестиналног тракта: бол у пределу абдомена, ксеростомија, мучнина, констипација, стоматитис1, повраћање, дијареја и диспепсија1;
• поремећаји хепатобилијарне активности: хепатитис и повећање ензима јетре;
• лезије поткожног ткива и епидермиса: свраб, алопеција, ТЕН, хиперхидроза, уртикарија, епидермална сувоћа, осип (такође макулопапуларни, еритематозни, везикуларни и псоријатични), Куинцкеов едем и мултиформни еритем;
• проблеми са функционисањем везивног ткива и мишићно -коштане структуре: остеопороза, болови у мишићима, артритис или артралгија, преломи костију или бол у пределу кости1 и стенозни лигаментитис;
• оштећена бубрежна и уринарна функција: повећано мокрење;
• симптоми повезани са грудима и репродуктивном активношћу: исцједак или крварење из вагине и сувоћа вагине, као и бол у подручју дојке;
• системски поремећаји: периферни или генерализовани едем, жеђ, повећан умор (ово укључује слабост и астенију), сувоћа слузокоже и повећање температуре;
• индикације теста: повећање или смањење тежине.

 1 искључиво у случају лечења метастатских лезија.

Прекомерна доза

Постоје спорадични подаци о развоју тровања Летромаром.

Не постоји посебан режим лечења предозирања. Изводе се симптоматске и подржавајуће радње.

Интеракције са другим лековима

Метаболички процеси лека делимично се остварују уз помоћ ЦИП2А6 елемената са ЦИП3А4. Стога, на укупно излучивање летрозола могу утицати лекови који имају ефекат на горе наведене ензиме. Очигледно, метаболички процеси летрозола имају низак афинитет за ЦИП3А4, јер овај ензим не пролази кроз засићење при вредностима 150 пута већим од нивоа летрозола који се примећује унутар крвне плазме у равнотежи у случају типичне клиничке слике.

Тамоксифен, као и друге антиестрогене супстанце или лекови који садрже естроген, могу неутралисати терапијску активност летрозола. У исто време, откривено је да се, када се лек комбинује са тамоксифеном, параметри плазме првог значајно смањују. Неопходно је престати са употребом летрозола заједно са тамоксифеном, естрогенима или другим естрогеним антагонистима.

Лекови који могу повећати ниво летрозола у серуму.

Лекови који успоравају деловање ЦИП3А4 са ЦИП2А6 способни су да ослабе метаболичке процесе летрозола, што повећава његове вредности у плазми. Примена заједно са лековима који снажно потискују ове ензиме (међу супстанцама које снажно инхибирају ЦИП3А4, итраконазол и ритонавир са кетоконазолом, телитромицином, вориконазолом и кларитромицином; међу елементима који делују против ЦИП2А6, метоксален) може повећати изложеност Летромари. Због тога жене које користе ове лекове морају да их користе са изузетним опрезом.

Лекови који могу смањити ниво летрозола у серуму.

Супстанце које изазивају дејство ЦИП3А4 способне су да појачају метаболичке процесе лекова, што доводи до смањења нивоа летрозола у плазми. Истовремена употреба са лековима који стимулишу деловање ЦИП3А4 (ово укључује карбамазепин са фенитоином, фенобарбиталом и кантарионом) може изазвати смањење изложености летрозолу. Због тога, особе које користе јаке индукторе компоненте ЦИП3А4 морају бити врло опрезне када их комбинују са Летромаром. Нема података о томе који агенси индукују активност ЦИП2А6.

Употреба 2,5 мг лекова заједно са тамоксифеном (20 мг једном дневно) изазвала је просечно смањење индекса летрозола у плазми за 38%.

Клинички докази добијени испитивањем третмана карцинома дојке 2. Линије показују да се ефекат лека од употребе летрозола, као и учесталост негативних знакова, нису повећали када се лек користио непосредно након тамоксифена. Још није било могуће утврдити механизам описане интеракције.

Супстанце чије системске вредности унутар серума могу да се промене услед изложености летрозолу.

Ин витро, лек потискује изоензиме хемопротеина П 450 - елементе ЦИП2А6, као и ЦИП2Ц19 (умерено), али клинички значај ове реакције није познат. Неопходно је врло пажљиво комбиновати лек са супстанцама чије излучивање зависи од активности ЦИП2Ц19, које такође имају уски опсег лекова (међу њима клопидогрел и фенитоин).

Услови складиштења

Летромару треба чувати ван домашаја мале деце. Температурне вредности су унутар ознаке од 25 ° Ц.

Рок трајања

Летромара се може користити током 4 године од тренутка стављања на тржиште терапијске супстанце.

Аналоги

Аналоги лека су Летеро, Фемара са Аралетом, Летрозол са Лезром, Летротера са Етрузилом и Летораип.