Лијекови који повећавају енергетски потенцијал ћелија

У поједностављеном облику, енергетско стање ћелија (ткива) може се окарактерисати као однос ефективне масе АТП система - АТП / АДП. У суштини, она одсликава актуелну равнотежу између потрошње енергије за одржавање виталности и ћелија функција и АТП производњу у супстрат (гликолитички) и оксидативне фосфорилације. Ласт игра, наравно, одлучујућа улога и зависи у потпуности од очувању нормалне функционалне структуре митохондрија (јонског пропустљивост спољашње и унутрашње мембране, њихову цхарге ордеринг локација и рад респираторних ланца ензима и АДП фосфорилације, итд) кисеоника у износу који прелази прага помоћу митохондрије, из снабдевања оксидационим супстратима и низ других узрока који биокемисти у великој мери разматрају. Поремећаји у механизму производње енергије у "шоковој ћелији" су двосмислени, као и узроци који их узрокују. Несумњиво, главну улогу одиграо сложене природе хипоксије услед респираторног дистреса, циркулације крви у плућима, крви кисеоником, системским поремећајима, регионалну циркулацију и микроциркулацију, ендотоксемије. Стога, контрола хипоксије на различитим нивоима фази опоравка кисеоника инфузијом терапији разних кардиоваскуларних и антикоагулантне лекове остаје главни начин за превенцију и лечење. Други разлог за важност поремећаја биоенергије углавном средње до хипоксије - оштећене мембранских структура, посебно митохондрија су разматрана горе.

Повреда енергетске хомеостазе ћелије и оштећење мембранских структура поставља задатак фармакологима да развију средства која штите ћелију у шоку и нормализују његов енергетски метаболизам. "Реанимација на ћелијском нивоу" у трауми и шоку је један од начина за решавање проблема спречавања неповратних стања. Са развојем овог правца придружена је имплементација нових идеја и надања за задовољавајуће рјешење проблема фармаколошке заштите организма у трауми и шоку. Девелопмент антихипокантс, лекови који могу смањити или елиминисати ефекти депривације кисеоника може бити један од таквих перспективних приступа и играју кључну улогу у метаболичким "реанимација ћелија" у шоку.

Побољшана статус ћелија енергије се може постићи било појефтињује АТП да изврши одређену операцију (нпр високе дозе барбитурата у церебралне исхемије, бета-адренолитицс или антагонисти калцијума у исхемије миокарда) или оптимизацију коришћења ограничених кисеоника митохондријама и ћелије у целини и побољшати производњу АТПа током гликолизе, и коначно, захваљујући напунити интрацелуларног АТП фонд администриран споља са високим енергетским једињења. Лекови који повећавају на један или други начин енергетски потенцијал ћелије могу се подијелити у четири категорије превенције и терапије шока:

1. антихипоксанти гаматинске групе (уједињени су уобичајеним заштитним својствима, утврђеним или постулираним механизмима дјеловања);
2. егзогене високоенергетске једињења;
3. оксидациони супстрати, ензими и коензиме респираторног ланца;
4. препарати других фармаколошких група.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Подлоге оксидације, ензими и коензиме респираторног ланца

Масовно ослобађање катехоламина у шока пропраћено смањењем глукозе толеранцију организма, која је проузрокована не само гликогенолизе, већ, нарочито у почетној фази шока, смањеним садржајем инсулина услед стимулације алфа рецептора панкреаса Б ћелија. Стога, фармаколошка регулисање метаболизма у ћелији током шока и исхемије треба да обезбеди побољшано испоруку глукозе у ћелију и њено инкорпорирање у енергетском метаболизму. Као пример оваквог терапијског приступа је усмерени ефекат на миокарда "реполиаризуиусцхего раствору" метаболизма (глукозе + инсулин + калијум), пребацивање метаболизам миокарда са оксидације масне киселине у глукозу енергетски повољнија. Ова комбинација се успешно користи за лечење шока са инфарктом миокарда и кардиоваскуларном инсуфицијенцијом друге етиологије. Употреба "реполиаризуиусцхего решења" инфаркта миокарда срца стимулисала апсорпцију глукозе, НЕФА инхибира оксидација доприноси потассиум приникновенииу у миоцардиоцитес, стимулише оксидативне фосфорилације и АТП синтезу. Сличан ефекат у присуству инсулина, али не и глукозе, врши гуатим.

Под анаеробним условима, осим гликолизе, АТП синтеза је могућ приликом руковања Реакције дикарбоксилна део циклуса трикарбоксилна киселина формирају сукцинат као финални производ. Штавише, током смањења фумарата до сукцината, поред АТП-а, формира се оксидовани НАД, међутим, ова реакција ограничава ацидозу, акумулацију сукцината и недостатак хексозе. Покушаји употребе фосфорилисаних хексозе као што је Цории етер (глукоза-1-фосфат, фруктоза-1,6-дифосфат) у клиници показали су се практично неуспешним.

Један од разлога за гладовање супстратом у шоку је појава нека врста блока на путу пирувата који улази у циклус трицарбоксилних киселина. Стога, један од начина повећања енергетског потенцијала ћелије може бити кориштење супстратова циклуса трикарбоксилних киселина и, прије свега, сукцината и фумарата. Коришћење сукцината за различите облике гладовања кисеоником теоретски је основано од стране МН Кондрашова и коаутора. (1973). Код гладног кисеоника, ћелија углавном користи сукцинску киселину, јер његова оксидација није везана за НАД +. Ово је несумњива предност сукцината у НАД-зависним субстратима (нпр., Алфа-кетоглутарат). Реакција оксидације у сукцинатној ћелији у фумарат је, како је речено, "бочни улазак" у респираторни ланац и не зависи од конкуренције са другим супстратима за НАД +. Формирање сукцината је такође могуће у циклусу Робертсон, а међу њима су ГАБА, ГХБ и полуалдехид амбера. Стимулација формирања сукцината такође је повезана са антихипоксичном ефектом натријум оксибутирата. Укључивање антисхоцк плазма-замена раствора сукцината и фумарата у формулације омогућава значајно повећање хемодинамских ефеката и терапеутског ефекта с хеморагичном и запаљеном шоком.

Поремећај шока транспорта електрона дуж респираторног ланца снажно диктира потребу за употребом лекова који селективно утичу на процесе редукције оксидације у ћелији. Верује се да употреба антигипоксантов електронактсепторними производа са природним типа електрон царриер цитохром ц или синтетичких носачима, дозволити, донекле надокнади недостатак коначног електрона примаоца - делимично опораве кисеоника и оксидативне фосфорилације. У ту сврху жели постићи: "повлачења" електрона из интермедијера респираторног ланца и оксидације пиридинских нуклеотида у цитосолу; Упозорење акумулација високих концентрација лактата и инхибиције гликолизе, стварања услова за додатних осим гликолизе, супстрат фосфорилације реакције снабдевање АТП.

Припрема способних за формирање вјештачких редок система морају испуњавати сљедеће захтјеве:

1. имају оптималан редокс потенцијал;
2. имају конформационе приступачности за интеракцију са респираторним ензимима;
3. имају могућност преноса преноса једног и двоструког електрона.

Таква својства су присутна у неким ортобензокинономима и 1,4-нафтокинонима.

Тако, представник орто-бензокуинонес анило-метил-орто-бензохинон способан да реагује са оба митохондријалном пиридин нуклеотида фонда и егзогене НАД и НАДХ. Пронађено је да ова супстанца има способност преноса електрона из коензима К или метадионе редуктазе не само на цитокром Ц, већ и директно на кисеоник. Способност бензокинона за извођење екстра-митохондријалне оксидације НАДХ формиране током гликолипа спречава акумулацију високих концентрација лактата и инхибицију гликолизе. Позитивне карактеристике вештачких носача електрона су њихова способност да инхибирају производњу лактата, који су израженији од оних у гаматинској групи и повећавају пХ ћелија. Уз то, ортобензохинонов деривати могу да комуникација између функционалних респираторног ланца комплекса, укључујући упаривања ставке Док радите ову "функцију шатл", слично убикуиноне.

Убикуиноне или Коензим К представља мастима куиноне, структурно повезано са унутрашњој мембрани митохондрија, обавља функцију скупљања у ћелији, сакупљање еквиваленти опоравио не само из НАДХ дехидрогенасе, али и на неколико других флавинзависимих дехидрогеназа. Употреба ендогеног убикуиноне у експерименту током акутног инфаркта исхемије смањио величину инфаркта миокарда зоне смањен лактата у крви и креатин активност киназе у серуму и лакгатдегидрогенази. Убикуиноне "благу" у празњења зони исхемичног миокарда залиха ЦК и ЛДХ и фосфокрелтина садржаја у миокарда. Позитивни ефекат убикинона забележен је код случајева исхемије јетре.

Антихипоксанти гаматинске групе

Механизам антихипоксичног дејства препарата ове групе је поливалентан и на молекуларном нивоу није заправо разјашњен. У великом броју експерименталних и мањих клиничких студија, докази о прилично високој ефикасности лекова су по природи феноменолошки. У овој групи, заштитни ефекат гуатина и амтизола је бољи од других код шока, исхемије миокарда и мозга, бубрега, јетре, интраутерине феталне хипоксије. Гутимин и његови аналоги смањују потребу за ткивима кисеоника, а ово смањење је лако реверзибилно и постиже се као резултат економичне употребе кисеоника, а не смањења функционалне активности органа.

Када се зна шок акумулирати гликолиза производа (углавном лактата) у комбинацији са дефицитом оксидације супстрата и повећање интензитета пиридина редукције ограничи гликолизу инхибирање активности лактат дехидрогеназе. Под овим условима, гликолиза се може претворити у алактски пут путем мобилизације глуконеогенезе или преласком кребс циклуса на оксидацију пирувате умјесто масних киселина. Употреба гуатина и његових аналогија нам омогућава да у суштини остваримо први фармаколошки приступ. Припрема ове групе повећавају транспорт глукозе у ћелије у хипоксичним условима, активирају гликолизу у мозгу, срцу, јетри и танком цреву. Истовремено смањују акумулацију лактата у органима и дубину метаболичке ацидозе. У условима довољног снабдевања јетре и бубрега са кисеоником, лекови групе гуимеим стимулишу глуконеогенезу, инхибирају липолизу индуковану катехоламинима и АЦТХ.

Гутимине и његови аналози стабилизовани биолошке мембране задржавајући свој електрични потенцијал и осмотски отпор, смањују принос ћелија неких ензима (ЛДХ, ЦПК, трансферазе, фосфатазе, катепсин). Једна од најзначајнијих манифестација заштитног ефекта антихипоксаната гаматинске групе на мембранским структурама је очување структурног интегритета и функционалне активности митохондријума код гладног кисеоника. Гутимине инхибира поремећај функције транспорта калцијума митохондријалних мембрана, чиме се промовише одржавање коњугације и фосфорилације.

[7], [8], [9]

Ексогене високоенергетске једињења

Направљени су бројни покушаји да се користи парентерална администрација АТП-а за регулисање метаболичких процеса у ћелији током шока и исхемије. Израчунавање тежег енергијског доприноса егзогеног АТП-а на енергију ћелије је низак, јер када се лијек убризгава у васкуларни слој, брзо се хидролизује. Укључивање АТП-а у липозоме омогућило је продужавање ефекта лека и повећање његове антихипоксичне активности.

Велики број студија посвећених коришћењу АТП-М5С12 комплекса са различитим облицима акутних ћелија "енерги крисиза": У хеморагијског шока и тешких опекотина, сепсе, перитонитис, ендотоксични удара и исхемијских оштећења јетре. Непобитно доказано да када шок и исхемије различитих органа (срце, јетра, бубрези) АТП-М ^ Ц ^ нормализује енергетску хомеостазу и функцију ћелија, корригируиа кршење свог метаболизма стимулацијом процеса синтезе ендогеног АТП, али информације о његовој клиничкој примени бр. Механизам дјеловања АТП-М5Ц12 на нивоу ћелије није потпуно јасан. Познато је да у цитоплазми, која се одликује високим садржајем јона Мг2 +, АТП и АДП су присутни углавном у облику комплекса са магнезијума - М5-АТФ2 МгАДФ ~ АНД ~. У многим ензимским реакцијама у којима АТП је укључена као донатор фосфатне групе, активни облик АТП је управо његова комплекса са магнезијум - М5АТФ2 ~. Стога се може претпоставити да је егзогени комплекс АТП-М5Ц12 у могућности да стигне до ћелије.

Други представник високе енергије фосфата - фосфокреатин (Неотон) - успешно користити у терапијске сврхе у исхемије миокарда. Заштитни ефекат фосфокреатина с инфарктом миокарда исхемије због своје акумулације, упорство адениннуклеотидного базен и стабилизацију ћелијских мембрана. Верује се да је мање изражен оштетити сарцолемма на кардиомиоцитима и мање израженог хидролизе аденин нуклеотида у исхемијског миокарда после администрације фосфокреатина везани, очито са инхибицијом активности и 5-нуклеотидаза фосфатазе. Слични ефекти са исхемијом миокарда су узроковани фосфокреатином.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]

Препарати других фармаколошких група

У ову групу лекова спадају натријум оусхибутир и пирацетам.

Натријум хидрокибутурате (гама-хидроксибутерна киселина, ГХБ) поседује изговара антихипокиц активност и повећава отпорност организма, укључујући можданог ткива, срца и ретине на хипоксију, и обезбеђује анти-шок ефекат када тешка траума и губитка крви. Спектар његових ефеката на метаболизам ћелије је веома широк.

Регулаторни ефекат ГХБ на ћелијски метаболизам се спроводи активирањем контролисане респирације митохондрије и повећањем стопе фосфорилације. У овом случају, лек може да активира цитокром оксидазу, штити ектра-митохондрални АТП од АТП-асе хидролизе, инхибира акумулацију у ткивима лактата. Механизам антихипоксичног ефекта ГХБ није ограничен на стимулацију оксидативног метаболизма. ГХБ и њен производни смањење - сукцински семиалдехид - спречавају развој карактеристичних поремећаја хипоксија азота метаболизам, спречава накупљање у можданим ткивима срца и амонијака, аланин, и повећање концентрације глутамата.

Пиракетам (ноотропил) је циклични облик ГАБА, али његове фармаколошке особине нису повезане са ефектом на ГАБА рецепторе. Лек стимулише редокс процес у мозгу и повећава његову отпорност на хипоксију. Искуство коришћења лека у експерименту иу клиници са церебралном исхемијом показује да се најбољи ефекат примећује у раној примени у комбинацији са инхибиторима протеаза (трасилол или гадок).