Нодуларна лимфоидна хиперплазија црева: узроци, симптоми, дијагноза, лечење

Бенигна нодуларна лимфоидна хиперплазија танког црева код уобичајене варијабилне имунодефицијенције

У проблему патологије танког црева, посебно су интересантна стања имунодефицијенције праћена развојем једне од врста лимфопролиферативних процеса - бенигне нодуларне лимфоидне хиперплазије.

Танко црево, са великом граничном површином, је у сталном контакту са бројним антигенима: алиментарном, вирусном, лековитом, патогеном и опортунистичком (условно патогеном) цревном флором.

Због блиског контакта са антигенима, у слузокожи танког црева се развија моћно лимфоидно ткиво, формирајући имунокомпетентни систем у коме се јављају ћелијске реакције, као и сензибилизација лимфоцита са накнадном диференцијацијом у плазма ћелије које синтетишу имуноглобулине.

Лимфоидне структуре танког црева су део јединственог MALT система (MALT - mucosal associated lymphoid tissue) - лимфоидног ткива повезаног са слузокожом, формирајући посебан секреторни систем у коме циркулишу ћелије које синтетишу имуноглобулине.

Лимфоидно ткиво зида танког црева представљено је следећим структурама које се налазе на различитим анатомским нивоима: интраепителни лимфоцити локализовани између ентероцита епитела ресица и крипти слузокоже; лимфоцити који су део њене властите плоче; групни лимфоидни фоликули субмукозе и солитарни фоликули.

Узроци развоја и патогенеза нодуларне лимфоидне хиперплазије црева

Извор интраепителних лимфоцита су лимфоцити ламина проприје слузокоже, који могу мигрирати кроз базалну мембрану интегументарног епитела у оба смера и понекад ући у цревни лумен. Интраепителни лимфоцити нормално чине око 20% свих ћелија интегументарног епитела слузокоже танког црева. У просеку, у јејунуму има 20 интраепителних лимфоцита на 100 ентероцита, а у илеуму 13 лимфоцита. П. ван ден Бранде и др. (1988), приликом проучавања материјала узетог из илеума, открили су у контролним препаратима да су интраепителни лимфоцити углавном Т-лимфоцити (Т-супресори), а ретко Б-облици. Према подацима које наводи Л. Јегер (1990), интраепителни лимфоцити су представљени Т-ћелијама, од којих је 80-90% ћелија Т-супресори, појединачне ћелије су имале маркер НК-ћелија, Б-лимфоцити су били одсутни. Међутим, постоји и друго гледиште: интраепителни лимфоцити припадају посебном подтипу лимфоцита.

Интраепителни лимфоцити имају имунорегулаторну активност, утичући на процес синтезе имуноглобулина од стране Б-ћелија строме ламина проприје слузокоже. Њихов цитотоксични потенцијал је релативно низак.

Број лимфоцита дифузно смештених у строми ламина проприје слузокоже танког црева код здраве особе је 500-1100 ћелија на 1 мм² ^{површине}. Оне укључују Б- и Т-лимфоците, а пронађене су и „нула“ ћелије. Међу Б-лимфоцитима преовлађују ћелије које синтетишу IgA. У нормалној цревној слузокожи, око 80% плазма ћелија синтетише IgA, 16% - IgM, око 5% - IgG. Т-лимфоцити су углавном представљени Т-помоћницима и Т-супресорима, са превлашћу Т-помоћника у непромењеној слузокожи.

Посебну структуру поседују груписани лимфоидни фоликули (Пејерове крпице), смештени у субмукози целом дужином слузокоже танког црева, али посебно добро развијени у илеуму.

Изнад групних лимфоидних фоликула налази се „свод“ - хемисферична област слузокоже, у чијем подручју нема ресица, а број пехарастих ћелија је оштро смањен. Структурна карактеристика епитела који покрива „свод“ је присуство специјализованих М-ћелија, на чијој апикалној површини нема микровила, гликокаликса, а у цитоплазми - терминалне мреже и лизозома. Карактеристичан је развој микронабора уместо микровила, заснован на необичним израслима и вијугама. М-ћелије су у блиској просторној вези са интраепителним лимфоцитима, који се налазе у великим наборима цитолеме или њеним џеповима, који се протежу од базалне површине М-ћелија. Постоји блиски контакт између М-ћелија и оближњих граничних ентероцита, као и са макрофагима и лимфоцитима властите плоче слузокоже. М-ћелије су способне за изражену пиноцитозу и учествују у транспорту макромолекула из цревне шупљине до Пајерових крпића. Главна функција М-ћелија је пријем и транспорт антигена, односно играју улогу специјализованих ћелија које обезбеђују апсорпцију антигена.

Према П. ван ден Брандеу и др. (1988), герминативни центар фоликула Пајерове плочице нормално садржи велике и мале Б-лимфоците и мали број Т-помоћника и Т-супресора. Зона плашта обухвата Б-лимфоците који производе IgM и прстен који формирају Т-лимфоцити, у коме има знатно више Т-помоћника него Т-супресора. Пајерови лимфоцити немају убилачка својства. Такође постоје докази да Пајерове Б-ћелије нису способне да производе антитела. Ова карактеристика може бити последица ниског садржаја макрофага у њиховим герминативним центрима. Међутим, Пајерови лимфоцити су важни прекурсори за ћелије које производе Ig ламина проприје слузокоже танког црева.

Преко специјализованих епителних М-ћелија, антигени продиру у Пајерове крпице и стимулишу антиген-реактивне лимфоците. Након активације, лимфоцити са лимфом пролазе кроз мезентеричне лимфне чворове, улазе у крв и одговарајућу плочу слузокоже танког црева, где се трансформишу у ефекторске ћелије које производе имуноглобулине, углавном IgA, и штите велике површине црева синтетишући антитела. Сличне ћелије мигрирају у друге органе. У Пајеровим крпама, од свих ћелијских елемената који чине њихову структуру, 55% су Б-лимфоцити, у периферној крви их је 30%, у слезини - 40%, у црвеној коштаној сржи - 40%, у лимфним чворовима - 25%, у тимусу - само 0,2%. Овако висок садржај Б-лимфоцита у групним лимфоидним фоликулима указује на водећу улогу Пајерових крпица у производњи Б-лимфоцита.

Солитарни лимфоидни фоликули слузокоже танког црева нису уско повезани са епителом. Они укључују Б-лимфоците, Т-лимфоците и макрофаге. Функционалне карактеристике до данас нису довољно проучене.

Стање локалног имунитета у слузокожи тела, посебно танког црева, такође је од великог значаја у систему имуних механизама.

Инфекција слузокоже вирусима и бактеријама почиње њиховим приањањем на епителне ћелије интегументарног епитела. Заштитну функцију у спољашњим секретима обавља углавном секреторни IgA (SIgA). Будући да је повезан са бактеријама и вирусима, SIgA спречава њихово приањање на површину епитела и пружа „прву линију одбране“ слузокоже од утицаја антигена.

SIgA се налази у секретима свих егзокриних жлезда: млеку, пљувачки, гастроинтестиналним секретима, секретима слузокоже респираторног тракта (назалног, ждрела, трахеобронхијалног), у сузној течности, зноју и секретима генитоуринарног система.

Секреторни IgA је комплекс који се састоји од димера, молекула секреторне компоненте која штити SIgA од протеолизе и молекула J-ланца. J-ланац (спојни) је полипептид богат цистеином са молекулском тежином од 15.000. J-ланац се синтетише, као и IgA, првенствено од стране плазма ћелија ламина проприје танкоцревне слузокоже. Секреторни део је гликопротеин и састоји се од једног полипептидног ланца са молекулском тежином од 60.000 и синтетише се локално од стране епителних ћелија.

Дакле, лимфоидно ткиво танког црева делује као активна баријера за уношење страних антигена. Код здраве особе, његов рад је складан и у потпуности обезбеђује заштиту организма од дејства патогених фактора. Међутим, у патологији, посебно са развојем опште варијабилне имунодефицијенције са претежно недостатком производње антитела, као одговор на интензивну антигенску стимулацију у слузокожи танког црева, а у неким случајевима и у антралном делу желуца и дебелог црева, развија се додатна структура - бенигна нодуларна лимфоидна хиперплазија, уводећи одређену корелацију у синтезу имуноглобулина због ослобађања великог броја лимфоцита у строму одговарајуће плоче слузокоже.

Према хистолошкој класификацији цревних тумора СЗО, усвојеној у Женеви 1981. године, нодуларна лимфоидна хиперплазија је класификована као бенигна туморска лезија која има изглед вишеструких полипоидних формација у слузокожи танког црева, које се заснивају на реактивном хиперпластичном лимфоидном ткиву (Женева, 1981).

По први пут 1958. године, В. Г. Фирцин и Ц. Р. Блекборн су током обдукције открили бројне чвориће у слузокожи танког црева, чија је основа била лимфоидно ткиво.

Бенигна нодуларна лимфоидна хиперплазија карактерише се јасном ендоскопском сликом, израженим радиолошким знацима, одређеним морфолошким критеријумима и клиничким карактеристикама болести.

У скорије време, истраживачи су скренули пажњу на везу између развоја бенигне нодуларне лимфоидне хиперплазије и уобичајене варијабилне имунодефицијенције.

Према П. Хермансу и др., инциденца бенигне нодуларне лимфоидне хиперплазије код пацијената са уобичајеном варијабилном имунодефицијенцијом је 17-70%.

Макроскопски, бенигна нодуларна лимфоидна хиперплазија се јавља као вишеструке, непедункулисане, полипоидне структуре пречника од 0,2 до 0,5 цм, које штрче изнад површине слузокоже танког црева.

Бенигна нодуларна лимфоидна хиперплазија је обично ендоскопски налаз, који се јавља као чворићи на позадини хиперемијске слузокоже танког црева.

Да би се утврдио степен развоја и преваленције овог процеса у танком цреву, сондна ентерографија, једна од врста рендгенског прегледа, успешно се користи у дијагнози бенигне нодуларне лимфоидне хиперплазије.

Последњих година, у нашој земљи и иностранству, велика пажња је посвећена проучавању имунодефицијенцијалних стања, код којих се примећују и изоловани дефекти у ћелијским и хуморалним везама имунитета, као и њихова комбинација.

У патологији органа за варење, посебно танког црева, од великог значаја је варијабилна имунодефицијенција са оштећеним хуморалним и ћелијским имунитетом. Термин „варијабилна имунодефицијенција са претежним имуноглобулинским дефицитом“ предложила је СЗО 1978. године.

Тренутно, бројни аутори користе и термине „заједничка варијабилна стечена хипогамаглобулинемија са касним почетком“.

У августу 1985. године, на посебном састанку СЗО посвећеном примарним имунодефицијенцијама, предложена је класификација према којој се разликују следећих 5 главних облика примарних имунодефицијенција (класификација СЗО, 1985):

• имунодефицијенција са претежно дефектима антитела;
• комбинована имунодефицијенција;
• имунодефицијенција услед других већих дефеката;
• недостатак комплемента;
• дефекти у функцији фагоцита.

Заједничка варијабилна имунодефицијенција (заједничка варијабелити имунодефицијенција) класификује се као комбинована имунодефицијенција и дели се на заједничку варијабилну имунодефицијенцију са претежношћу ћелијског имунитета и са претежношћу недостатка антитела.

Општа варијабилна имунодефицијенција са претежношћу недостатка антитела, праћена развојем бенигне нодуларне лимфоидне хиперплазије танког црева, представља велики клинички проблем, јер, с једне стране, нодуларна лимфоидна хиперплазија, као реактивна формација, донекле помаже у компензацији недостатка синтезе антитела у контексту развијене имунодефицијенције, посебно у њеним раним фазама, а с друге стране, сама може постати извор развоја малигних неоплазми - лимфома гастроинтестиналног тракта.

Клиничка слика бенигне нодуларне лимфоидне хиперплазије танког црева код пацијената са уобичајеном варијабилном имунодефицијенцијом са претежним недостатком антитела обухвата све симптоме овог синдрома имунолошке дефицијенције и знаке својствене нодуларној лимфоидној хиперплазији.

Пацијенти пријављују бол у пределу стомака, углавном око пупка. Са значајним повећањем броја лимфоидних чворова, бол постаје пароксизмалан, а због периодичне инвагинације може доћи до цревне опструкције. Поред тога, карактеристична је нетолеранција на храну, надимање, дијареја и губитак тежине.

Просечна старост пацијената је 39,36+15,28 година, просечно трајање болести је 7,43±6,97 година, а губитак телесне тежине је 7,33±3,8 кг. Утврђена је веза између развоја нодуларне лимфоидне хиперплазије и ђардијазе. Ова група пацијената има повећан ризик од развоја малигних тумора.

Током периода погоршања болести, пацијенти примећују повећан умор, општу слабост, смањену или потпуну губитак радне способности.

Један од сталних знакова имунодефицијенције код ове патологије је смањење отпорности организма на инфекције. Као „улазна врата“ за инфекцију служе такозване контактне површине: цревна слузокожа, респираторни тракт, кожа. Код синдрома недостатка антитела преовлађују бактеријске инфекције изазване стафилококама, пнеумококама, стрептококама и Haemophilus influenzae.

Карактеристична су рекурентна хронична обољења респираторног система: поновљена пнеумонија, поновљени трахеобронхитис, као и синуситис, отитис, циститис, хронични пијелонефритис, фурункулоза. Са дугим током болести могу се развити плућни емфизем и пнеумосклероза. Један од главних симптома је појава спленомегалије.

Резултати скорашњих студија указују на то да имунодефицијенције прате аутоимуне болести као што су хемолитичка и пернициозна анемија, аутоимуна неутропенија, тромбоцитопенична пурпура. Везивно ткиво је такође погођено: може се развити дерматомиозитис, склеродерма, реуматоидни артритис. У случају синдрома недостатка антитела, осетљивост на вирусе енцефалитиса и менингитиса је висока.

Најчешће, општу варијабилну имунодефицијенцију прати синдром малапсорпције различите тежине (у 35-95% случајева), често II и III степена. Развој синдрома малапсорпције III степена прати значајан губитак тежине, хипопротеинемијски едем, анемија, хипокалцемична тетанија, остеомалација, хиперкатаболичка ексудативна ентеропатија, смањена апсорпција витамина Б12 и електролита.

Дијагноза интестиналне нодуларне лимфоидне хиперплазије

Један од главних знакова болести је смањење садржаја све три класе имуноглобулина (А, М, Г) у крвном серуму, посебно значајно за класу А, која обавља главну баријерну функцију у заштити слузокоже од продора страних антигена у унутрашње окружење организма. Код овог облика имунодефицијенције са нодуларном лимфоидном хиперплазијом, код бројних пацијената примећене су значајне флуктуације у садржају различитих имуноглобулина, откривених Манчинијевом методом радијалне имунодифузије. Међутим, употреба непараметарских критеријума у математичкој обради, посебно Крускал-Воласовог теста, омогућила је да се идентификује општи образац у промени ових индикатора: смањење нивоа IgA на 36,16% од контроле узете као 100% (p = 0,001), смањење садржаја IgM на 90,54% (p = 0,002) и IgG на 87,59% (p = 0,001) од контролних вредности узетих као 100%.

Математичка обрада лабораторијских података од 44 пацијента са нодуларном лимфоидном хиперплазијом и уобичајеном варијабилном имунодефицијенцијом открила је повећање садржаја лимфоцита у периферној крви на 110,11% (p = 0,002) у поређењу са контролом, која је узета као 100%.

Међутим, резултати студије П. ван ден Брандеа и сарадника (1988) показали су да код нодуларне лимфоидне хиперплазије танког црева и уобичајене варијабилне имунодефицијенције, периферне крвне Б ћелије не могу да производе IgG in vitro као одговор на стимулацију митогенима. Код 2 од 5 испитаних пацијената са овом патологијом, индукована је продукција IgM in vitro, што указује на непотпуну блокаду у диференцијацији Б ћелија.

Током имунолошког прегледа пацијената са бенигном нодуларном лимфоидном хиперплазијом, укупан број Т-лимфоцита у периферној крви је смањен због смањења садржаја Т-помоћника. Примећено је повећање броја Т-супресора, што може довести до неравнотеже у односу CD4/CD8.

Проучавање протеинског спектра крви показало је да нодуларну лимфоидну хиперплазију и општу варијабилну имунодефицијенцију карактерише статистички значајно повећање садржаја а-глобулина на 141,57% (p = 0,001), бета-глобулина - на 125,99% (p = 0,001) у поређењу са контролним вредностима узетим као 100%. Математичка обрада омогућила је идентификацију статистички значајног смањења садржаја а-глобулина, y-глобулина, билирубина и холестерола у крви. Крива шећера се одликовала смањенијим повећањем шећера у крви након вежбања, карактеристичним за синдром поремећене апсорпције, у поређењу са нормом.

Структурна и функционална јединица бенигне нодуларне лимфоидне хиперплазије је лимфоидни фоликул, у коме су уравнотежени производња, имиграција, емиграција ћелија и њихова смрт.

Код опште варијабилне имунодефицијенције, лимфоидни чворови могу бити локализовани у слузокожи једног, два или сва три дела танког црева. Понекад су у процес укључени антрум желуца и дебело црево.

Лимфоидни фоликули се налазе директно испод интегументарног епитела, близу базалне мембране или у површинским слојевима ламина проприје слузокоже танког црева. Од зоне плашта фоликула према интегументарном епителу, примећује се миграција лимфоцита у облику лимфоидних трагова. У зони ламина проприје, која се налази између епитела и фоликула, концентрисани су Б-лимфоцити, као и Т-лимфоцити два подтипа: Т-помоћници и Т-супресори, од којих Т-супресори преовлађују код опште варијабилне имунодефицијенције.

У подручју где се налазе лимфоидни фоликули, ресице танког црева су често одсутне, а површина слузокоже је изглађена.

У овим областима примећен је значајан пораст висине окружених ентероцита, који је достигао 52,5±5,0 μkt. Пехарасте ћелије су биле појединачне. Међутим, није примећена специјализација ентероцита на местима лимфоидних фоликула. Примећен је значајан пораст броја интраепителних лимфоцита, представљених Т-супресорима.

Резултати проучавања светлосно-оптичких препарата добијених из биопсијских узорака узетих из различитих делова танког црева показали су да је код нодуларне лимфоидне хиперплазије и опште варијабилне имунодефицијенције примећено проређивање четкасте ивице ентероцита, смањење садржаја неутралних гликозаминогликана у њој и дистрофичне промене у цитоплазми. У строми ламина проприје слузокоже, на позадини повећаног садржаја малих лимфоцита и еозинофила, примећује се смањење броја плазматских и лимфоплазмоцитоидних ћелија, посебно изражено код тешке опште варијабилне имунодефицијенције.

Истовременим електронско-микроскопским прегледом биопсијских узорака слузокоже дванаестопалачног црева, јејунума и илеума откривене су једнообразне промене у лимбичким ентероцитима ресица. На апикалној површини бројних ентероцита примећено је скраћивање и разређивање микроресица, њихов неправилан распоред и локални нестанак, са развојем синдрома малапсорпције III степена. Гликокаликс на површини микроресица пронађен је у безначајним количинама, а на неким местима је био потпуно одсутан. У цитоплазми многих ентероцита откривени су знаци дезорганизације различитог степена: ширење канала грануларног и агрануларног цитоплазматског ретикулума, отицање митохондрија са смањењем броја криста у њиховом матриксу и формирањем мијелину сличних структура, хипертрофија ламеларног комплекса.

Лимфоидне фоликуле формирају герминативни центри (фоликуларни, бистри центри) и мантл зоне. Герминативни центри су често били проширени. Према класификацији К. Ленерта (1978), они обухватају следеће ћелијске елементе: имунобласте, центробласте, центроците, мале лимфоците, макрофаге, стромалне ћелије. Мантл зону формирају центробласти, мали лимфоцити, плазма ћелије и стромални ћелијски елементи. Приликом проучавања ћелијског састава лимфоидних фоликула коришћењем моноклонских антитела код бенигне нодуларне лимфоидне хиперплазије и уобичајене варијабилне имунодефицијенције, утврђено је да се они састоје углавном од Б-лимфоцита који се не диференцирају у ћелије које производе Ig, и малог броја Т-ћелија, међу којима је било највише Т-супресора. Т-супресори су такође били преовлађујући око фоликула.

Међутим, А. Д. Б. Вебстер (1987) је пронашао IgM у јејуналном соку, а ћелије које садрже IgM у ламина проприји слузокоже танког црева; смањење интензитета луминесценције плазма ћелија које садрже IgA, IgM и IgG такође је примећено код пацијената са уобичајеном варијабилном имунодефицијенцијом са нодуларном лимфоидном хиперплазијом, што указује на непотпуну блокаду у диференцијацији B-лимфоцита. Претпоставка да је у подручју око фоликула сазревање B-лимфоцита у плазма ћелије способне да производе имуноглобулине потиснуто Т-супресорима је поткрепљена.

Резултати морфометрије ћелијских елемената фоликула бенигне нодуларне лимфоидне хиперплазије коришћењем методе калибрисаних квадрата са накнадном математичком обрадом омогућили су нам да идентификујемо цикличност промена у герминативним центрима и мантилним зонама, укључујући 6 главних фаза развоја. У герминативним зонама се разликују следеће фазе:

• Фаза I - превласт центробласта. У фази I, центробласти чине 80% свих ћелијских елемената центра, центроцити - 3,03%, макрофаги - 5,00%.
• Фаза II - смањење садржаја центробласта и повећање броја центроцита. У фази II, број центробласта се смањује на 59,96%, центроцити се повећавају на 22,00%, мали лимфоцити - на 7,09%.
• Фаза III - једнак садржај центроцита и центробласта. У фази III, број центробласта је 39,99%, центроцита - 40,0%, малих лимфоцита - 9,93%, макрофага - 3,53%.
• Фаза IV - смањење садржаја центробласта и центроцита и повећање броја малих лимфоцита. У фази IV, садржај центробласта се смањује на 25,15%, центроцити су 30,04%, мали лимфоцити се повећавају на 33,76%, а макрофаги су 2,98%.
• Фаза V је прогресивна трансформација герминативног центра. У фази V развоја герминативног центра, центробласти су присутни у малим количинама, чинећи 3,03%; број центроцита се смањује на 10,08%, преовлађују мали лимфоцити, чији се ниво повећава на 75,56%. Остали ћелијски елементи се губе у маси малих лимфоцита.
• Фаза VI - регресивна трансформација герминативног центра. У фази VI, герминативни центар је благо изражен. Преовлађују стромалне ћелије, које чине 93,01% свих ћелијских елемената герминативног центра. Мали лимфоцити су малобројни.

Садржај имунобласта у свим фазама варира од 1,0% до 0. Добро развијен образац „звезданог неба“ примећен је у фазама I, II, III, IV и V.

У зони мантила, однос ћелијских елемената је стабилнији: преовлађују мали лимфоцити. Међутим, у овој зони се такође примећују цикличне промене: постепено смањење садржаја центробласта и малих лимфоцита, најизраженије у фази VI, повећање садржаја стромалних ћелија.

Код бенигне хиперплазије лимфоидних фоликула код опште варијабилне имунодефицијенције, за разлику од циклуса герминативних центара, нормално нема зонске расподеле центробласта и центроцита у герминативном центру, „звездано небо“ није независна фаза, карактеристична је фаза прогресивне и регресивне трансформације герминативног центра, што се примећује код неспецифичног лимфаденитиса код људи.

Фаза VI бенигне нодуларне лимфоидне хиперплазије најчешће се развија код пацијената са тешким облицима уобичајене варијабилне имунодефицијенције, што је прогностички неповољан знак.

Код уобичајене варијабилне имунодефицијенције са бенигном нодуларном лимфоидном хиперплазијом, погођен је секреторни имуни систем.

Посматра се одређена веза између броја, преваленције, фаза развоја лимфоидних фоликула бенигне нодуларне лимфоидне хиперплазије и тежине клиничке слике болести.

Код опште варијабилне имунодефицијенције, праћене развојем бенигне нодуларне лимфоидне хиперплазије или без ње, пацијенти треба да примају доживотну супституциону терапију са γ-глобулином, у случају синдрома малапсорпције без мукозне атрофије - дијета бр. 4-4Б. Хронична дијареја се лечи корекцијом метаболичких поремећаја. Прописују се поновљени курсеви антибактеријске терапије, ако је индиковано - курсеви лечења ламблиозе.

Циклична природа развоја бенигне нодуларне лимфоидне хиперплазије диктира потребу за раном дијагнозом уобичајене варијабилне имунодефицијенције са обавезним ендоскопским прегледом танког црева и накнадном морфофункционалном анализом.

Бенигна нодуларна лимфоидна хиперплазија, као чест пратилац уобичајене варијабилне имунодефицијенције, може се развити и код патологије танког црева са повећаним садржајем имуноглобулина у крвном серуму, али има низ клиничких и морфолошких карактеристика.

Пацијенте са абдоминалном нелагодношћу, дијарејом и дисбалансом имуног система, праћеним развојем бенигне нодуларне лимфоидне хиперплазије танког црева, треба темељније и свеобухватније испитати.