Узроци и патогенеза оштећења бубрега са Вегенеровом грануломатозом

Тачан узрок Вегенерове грануломатозе није утврђен. Предложите везу између развоја инфекције, и Вегенерове грануломатосис, индиректно потврђује чињеница честе почетак и погоршање у зимско-летњег периода, углавном након респираторне инфекције која је повезана са хит антигеном (евентуално вирусне или бактеријске порекла) преко респираторном тракту. Постоји и већа учесталост погоршања болести код носача Стапхилоцоццус ауреус.

У патогенези Вегенерове грануломатосис последњих година кључну улогу у анти-неутрофила цитоплазматског антитела (АНЦА - Анти-Неу-тропхил цитоплазматско Антибодиес). Године 1985. ФЈ Ван дер Воуде и сар. Прво је показао да су АНЦА откривени са високом учесталошћу код пацијената са Вегенеровом грануломатозом и предложио њихов дијагностички значај у овом облику системског васкулитиса. АНЦА су касније пронађена у другим облицима васкулитис малих крвних судова (микроскопске полиангиитис и Цхург-Страусс синдром), у вези са којима ова група болести су називани АНЦА-повезани васкулитис. Поред наведених болести, ова група укључује и екстракапиларни гломерулонефритис са семилуниумом, који се наставља без екстра-реналних манифестација, што се сада сматра локалним васкулитисом бубрежних судова. Њихова карактеристична особина је одсуство или оскудица имунолошких депозита у васкуларном зиду, што је довело до појаве термина "ниско-имунолошки васкулитис".

АНЦА - хетерогена популација антитела реагују са садржајем примарних гранула неутрофила и моноцита лизозомима: протеиназа-3, мијелопероксидаза и друге ензиме ретко (Лацтоферрин, катепсин Б, еластазе). Постоје две врсте Анца диференцијабилна основу типа луминисценцијом са индиректним имуно етанола фиксним неутрофила: цитоплазматско (ц-АНЦА) анд перинуцлеар (п-АНЦА).

Цитоплаземска АНЦА је усмерена првенствено против протеиназе-3 и чешће је присутна код пацијената са Вегенеровом грануломатозом, иако се они не сматрају специфичним за ову болест. Перинуклеарне АНЦА су усмјерене против миелоперокидасе у 90% случајева, углавном се откривају у микроскопском полиангиитису, иако се могу одредити Вегенеровом грануломатозом.

Учесталост детекције различитих типова АНЦА код оштећења бубрега код пацијената са Вегенеровом грануломатозом и микроскопским полиангиитисом.

Резултат истраживања	Вегенерова грануломатоза,%	Микроскопски полиангиитис,%
Позитивна ц-АНЦА (АНЦА за Протеинасе-3)	65-70	35-45
Позитивна п-АНЦА (АНЦА за миелоперокидасе)	15-25	45-55
Негативна АНЦА	10-20	10-20

До данас су прикупљени докази да АНЦА не служи само као серолошки маркер за Вегенерову грануломатозу и микроскопски полиангиитис, већ такође игра важну патогенетску улогу.

• Утврђено да АНЦА активираних неутрофила, изазивање њихову адхезију за васкуларни ендотел дегранулацију уз ослобађање протеолитичких ензима, стварање веома активни кисеоник метаболита, што доводи до оштећења зида крвног суда.
• Приказана је способност АНЦА да индукује убрзање неутрофилне апоптозе, која у комбинацији са дефектним клиренсом ових ћелија фагоцита може довести до прогресије некротичних промена у васкуларном зиду.
• Предлаже се да АНЦА интерферира са својим циљевима (протеиназа-3 и мијелопероксидаза) на површину ендотела, што такође доприноси њеној оштећењивости. Ова интеракција може довести до преношењем АНЦА-антигена након ослобадјања цитокина из активираних неутрофила на мембрани ендотелијалних ћелија или протеиназа-3 синтезе ендотелијалних ћелија после стимулације од проинфламаторних цитокина. Последњи два механизма практично доводе до формирања ин ситу у зиду посуде имуних комплекса састоји од Анца антигена и да на први поглед, у супротности са појмом "малоиммунном" природе процеса. Вероватно је да је ниво ових имуних комплекса толико мали да се не могу одредити стандардним имунохистохемијским методама, али довољно је оштетити васкуларни зид. Тренутно су добијени докази који подржавају ову претпоставку.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Патоморфологија Вегенерове грануломатозе

Вегнеров грануломатозис карактерише нецротизинг панангиитис распрострањену Микроваскуларни и мишићне типа артерије. У акутној фази процеса идентификују сегментни фибриноид некрозе зида крвног суда и његовог инфилтрацијом неутрофила. Често постоји феномен кариорекса. Као олакшање акутне инфламације, неутрофили замењују мононуклеарних ћелија некрозом - фиброзе. Обележје Вегнеров грануломатозис нецротизинг гранулома формирање пожељно у органима, комуницира са екстеријером, - у горњим дисајним путевима и плућима. Целлулар састав гранулома је полиморфна: у свежем гранулома доминира неутрофила, лимфоцита, епитхелиоид хистоцитима, џиновских ћелија, које подсећају Пирогов-Лангханс ћелија код сазрева - фибробласта. Свежи грануломи у плућима имају тенденцију да се спајају и преклапају.

Оштећење бубрега је трећи главни знак Вегенеровог грануломатоза, који је забележен код 80-90% пацијената. У деби болести, симптоми бубрежне патологије су присутни код мање од 20% пацијената. Природа бубрежног процеса у вакцулитису повезаном са АНЦА одређује се њиховим патоморфолошким карактеристикама: некротизирајуће упале малих судова у бубрегу се манифестују развојем некротизујућег гломерулонефритиса.

У акутној фази болести, величина бубрега је нормална или благо увећана, њихова површина често има мала крварења; паренхимска бледа, едематозна. На обдукцији у око 20% случајева забележена је папиларна некроза која није клинички дијагностикована.

• Акутну фазу Вегенерове грануломатозе карактерише образац жаришног сегментног некротизујућег гломерулонефритиса с семилунарним живцима. У најтежим случајевима, она означава пораз готово свим гломерула, који се обично открива сегментни некрозу, која покрива индивидуалне капилара петље, мада могуће и укупне некроза Гломеруларна капилара. Број гломерула са семилунаром варира у зависности од тежине процеса од 10 до 100%. По природи аранжмана у гломерулусу, семилуниум може бити сегментни, који заузима мање од 50% обима капсуле или кружног. У 15-50% пацијената са Грануломатосис бубрежних болести Вегенерове, према различитим ауторима, биопсије показују грануломатозни полумесец садржи бројне епитхелиоид и џиновске ћелије. Код неких пацијената, грануломатозне семилуне се комбинују са обичним ћелијским ћелијама. У хроничној фази патолошког процеса забележена је сегментална или дифузна гломерулосклероза, фиброзни семилуниум. У вези са брзом еволуцијом морфолошких промена, феномен гломерулосклерозе може коегистирати са активним гломерулитисом.
• Тубуло-интерстицијске промене у Вегенеровој грануломатози у малом броју пацијената могу бити представљене типичним интерстицијалним грануломима. На аутопсије студији око 20% случајева откривају Васкулитис растуће по васа рецта развоју папиларних некрозе, што је готово немогуће открити помоћу перкутане пункције нефробиопсии и који, очигледно, развијају чешће него се дијагностикује. Хронична фаза процеса карактерише атрофија канала и интерстицијска фиброза. Иммунохистоцхемицал студи не показују имуноглобулина депозите у бродовима и бубрега гломерула, што је карактеристика малоиммунних васкулитис и гломерулонефритис повезане са присуством Анца (тип ИИИ према класификацији Р. Глассоцк, 1997).