Узроци и патогенеза полицистичних јајника

Узрок и патогенеза синдрома полицистичних јајника нису познати. Рана идеја о водећој улози склерозе тунике албугинее у патогенези, која омета овулацију, је одбачена, јер се показало да је њена тежина андроген-зависни симптом.

Једна од главних патогенетских карика синдрома полицистичних јајника, која у великој мери одређује клиничку слику болести, јесте хиперандрогенизам оваријалног порекла, повезан са кршењем гонадотропне функције. Ране студије нивоа андрогена, тачније њихових метаболита у облику укупних и фракционих 17-кетостероида (17-КС), показале су њихово значајно ширење код синдрома полицистичних јајника, од нормалних вредности до умерено повишених. Директно одређивање андрогена у крви (тестостерон - Т, андростендион - А) радиоимунолошком методом открило је њихово стално и поуздано повећање.

Шездесетих година прошлог века, бројни истраживачи су спровели рад на проучавању стероидогенезе у ткиву јајника in vitro. Приликом инкубације пресека јајника полицистичних јајника са обележеним А, В. Б. Махеш и Р. Б. Гринблат су открили прекомерно накупљање дехидропијандростерона (DHEA). Када је А додат у инкубат, брзо се претварао у естрогене, а након додавања хорионског гонадотропина, ниво DHEA се повећавао.

ГФ Ериксон је показао да се и у полицистичним јајницима и у нормалним јајницима прекомерно формирање тестостерона (Т) и андрогена (А) јавља у малим фоликулима који сазревају и нису достигли пречник од 6 мм, пошто у овим фоликулима гранулозне ћелије још нису достигле зрелост и ароматазна активност се није испољила. Према Фолковој бицелуларној теорији, естрогени се синтетишу у две фазе у две групе ћелија: у theca interna folliculi синтеза се врши углавном до нивоа тестостерона и А, а њихова ароматизација у естрогене (Е2 и Е1) се одвија у гранулози. Према ГФ Ериксону и др., у великим фоликулима здравих жена и жена са полицистичним јајницима, гранулозне ћелије имају исту ароматазну активност и ароматизују Т и А у Е2 и Е1 у једнаким количинама. Ароматазна активност гранулозних ћелија је под контролом хипофизног ФСХ. Поред тога, К. Савард, Б. Ф. Рајс су показали да је и код здравих и код полицистичних јајника тестостерон јединствени производ строме, а код њене хиперплазије као резултата хиперстимулације лутеинизујућег хормона, вишак тестостерона у крви је сасвим разумљив. Додатни извор андрогена у женском телу може бити периферни метаболизам.

Већина истраживача код синдрома полицистичних јајника налази повишене нивое лутеинизујућег хормона, одсуство његовог овулаторног врха, нормалне или смањене нивое ФСХ. У овом случају, однос ЛХ/ФСХ је увек поремећен у правцу превласти лутеинизујућег хормона. Поремећај гонадотропне регулације није ограничен само на ниво хипоталамус-хипофизног система. А. Д. Добрачева је открила поремећај интраоваријалне интеракције лутеинизујућег хормона са рецептором, тј. у првој фази гонадотропне регулације. Утврђена је корелација између нивоа оваријалног Т и карактеристика везивања обележеног лутеинизујућег хормона у интерстицијалном ткиву јајника. Међутим, повишени нивои ЛХ можда нису повезани са примарним хипоталамичким поремећајима, већ су узроковани примарним хиперандрогенизмом.

Дакле, није сам хиперандрогенизам тај који доводи до повећања нивоа лутеинизујућег хормона, већ вишак Е2 настао као резултат периферног метаболизма (посебно у масном ткиву) андрогена у естрогене (А-Е1). Естрон (Е1) сензибилизује хипофизу на ЛХ-РХ, што резултира повећаним лучењем лутеинизујућег хормона.

Овулаторни врх овог другог је одсутан. Сензибилизација хипофизе на ЛХ-РХ потврђује се тестом са лутеинизујућим хормоном 100 мцг интравенозно, који открива хиперергични одговор лутеинизујућег хормона, али не и ФСХ. Висок ниво лутеинизујућег хормона изазива хиперплазију строме јајника, што доводи до повећане синтезе оваријалних андрогена. Поред тога, тека интерна фоликули у условима ановулације и недовољне зрелости гранулозних ћелија је такође извор андрогена.

Механизам може бити покренут у препубертетском периоду, адренархеу, када долази до повећања надбубрежних андрогена независно од секреције АЦТХ, јер у овом тренутку нема паралелног повећања секреције кортизола. Повећани нивои андрогена могу довести до повећања естрагландуларне производње естрогена, што ће заузврат изазвати повећање ЛХ/ФСХ. Андрогена основа овог синдрома се затим помера са надбубрежне на јајнике.

Улога надбубрежних жлезда у патогенези синдрома полицистичних јајника није ограничена само на период адренархе. Бројни покушаји да се јасно диференцира адренални и оваријални допринос андрогена коришћењем тестова супресије и стимулације, селективне катетеризације оваријалних и надбубрежних вена нису дали никакве резултате. Приближно 20% пацијената са синдромом полицистичних јајника има повећан ниво излучивања 17-КС, али треба нагласити да овај индикатор углавном одражава садржај ДХЕА и А, а не тестостерона.

ДХЕА и његов сулфат су главни надбубрежни андрогени. Њихова супресија дексаметазоном код пацијената са синдромом полицистичних јајника указује на адреналну генезу хиперандрогенизма. Нивои Т (тестостерона), А и 17-ОХ-прогестерона су слабо сузбијени дексаметазоном, што указује на њихово оваријално порекло. Ове студије сугеришу, али не утврђују тачно, да је хиперандрогенизам код пацијената са синдромом полицистичних јајника мешовит - адренални и оваријални. Код неких пацијената са синдромом полицистичних јајника откривена је адренална хиперплазија. МЛ Левентал указује да значајно лучење андрогена од стране полицистичних јајника може довести до делимичне блокаде ензимског система лип-хидроксилазе код пацијената са синдромом полицистичних јајника. Ови налази се заснивају на већем повећању дехидроепиандростерона (ДХЕА), 17-прегненолона, прогестерона и 17-ОХ-прогестерона код пацијената са овим синдромом као одговор на продужену стимулацију АЦТХ. Многи аутори закључују да се комбиновани хиперандрогенизам - оваријални и адренални - јавља код синдрома полицистичних јајника.

Још једна важна патогенетска веза у вирилизацији код жена је промена у везивању андрогена помоћу глобулина који везује тестостерон-естрадиол (ТЕБГ). Хормони се преносе од извора до одредишта у везаном облику. ТЕБГ се синтетише у јетри, његова релативна молекулска тежина је око 100.000. Највећи капацитет везивања ТЕБГ-а је утврђен за ДНТ (три пута већи него за Т, и 9 пута већи него за Е2). А и ДХЕА се не везују за ТЕБГ. Концентрација глобулина који везује тестостерон-естрадиол у плазми одраслих жена је 2 пута већа него код мушкараца. Ова разлика је последица чињенице да је његова производња стимулисана естрогенима, а сузбијена андрогенима. Стога, жене са хиперандрогенизмом имају нижу концентрацију ТЕБГ-а него здраве жене. Степен биолошке активности андрогена одређен је нивоом слободних стероида (стероиди везани за ТЕБГ су биолошки неактивни).

Треба запамтити да вишак глукокортикоида, вишак СТХ и недостатак тироидних хормона такође доводе до смањења концентрације овог глобулина.

Тироидни хормони су једини хормони, осим Е2, који стимулишу производњу ТЕСГ-а.

Последњих година је утврђено да пацијенти са полицистичним јајницима имају хиперпролактинемију у 20-60% случајева, што указује на допаминергичке абнормалности у хипоталамус-хипофизно-јајном систему. Постоји мишљење да високи нивои пролактина могу појачати адренални хиперандрогенизам. М. Е. Квигли је пронашао нагли пад повишених нивоа ЛХ након примене допамина (ДА), тј. код пацијенткиња са полицистичним јајницима је утврђена повећана осетљивост лутеинизујућег хормона на инхибиторни ефекат ДА. Добијени подаци указују на то да повећање нивоа ЛХ може бити повезано са нижим ендогеним допаминергичким ефектом на секрецију лутеинизујућег хормона код пацијената са синдромом полицистичних јајника. Недавне студије су показале да прекомерна производња бета-ендорфина може играти улогу у патогенези синдрома полицистичних јајника, посебно у присуству тријаде: аменореја - гојазност - хиперандрогенизам.

Како је истакао СС Ц. Јен, било је извештаја да се синдром може манифестовати као болест наслеђена на доминантан начин и повезана са X хромозомом. Код неких пацијената је примећен нестанак дугог крака X хромозома, мозаицизам. Међутим, већина пацијената са синдромом полицистичних јајника има нормалан кариотип 46/XX.

Од посебног интереса је подгрупа пацијената са синдромом полицистичних јајника у породицама са оваријалном хипертекозом (текоматозом), коју је често тешко клинички разликовати од синдрома полицистичних јајника. Фамилијски облици ове болести указују на генетске поремећаје. Истовремено, последњих година је идентификована улога инсулина у патогенези текоматозе. Р. Л. Барбијери је показао да постоји блиска веза између хиперандрогенизма и хиперинсулинемије. Инсулин може бити укључен у оваријалну стероидогенезу код људи. У инкубатима оваријалне строме од здравих жена, ЛХ плус инсулин су деловали као агонисти, стимулишући производњу А и Т.

Патолошка анатомија. Код већине жена са Штајн-Левенталовим синдромом, јајници задржавају свој нормалан јајолики облик. Само код малог броја пацијенткиња добијају необичан облик „кобасице“. Већи су од јајника здравих жена истих година: код жена млађих од 30 година, запремина јајника је повећана за 1,5-3 пута, а код пацијенткиња старијих од ове старости - за 4-10 пута. Највећи јајници су код жена са стромалном текоматозом јајника. Увећање је билатерално, симетрично, ретко једнострано или асиметрично. Код малог броја пацијенткиња, јајници не прелазе норму по величини. Њихова површина је глатка, седефаста, често са израженим васкуларним узорком. Ови јајници се одликују неуобичајеном густином. Пресек открива променљив број цистично измењених фоликула, пречника од 0,2 до 1 цм. Код стромалне текоматозе јајника, цистично измењени фоликули су мали, бројни и распоређени у облику огрлице испод капсуле. Њихова шупљина је испуњена провидним, понекад хеморагичним садржајем. Кортекс је проширен. Његови најдубљи слојеви су жућкасти. У другим случајевима синдрома полицистичних јајника, ткиво јајника је белог мермера.

Хистолошки, карактеристично је задебљање и склероза протеинске љуске и површинског дела кортекса. Дебљина капсуле може достићи 500-600 nm, што је 10-15 пута веће од нормалног. У кортексу је у већини случајева очуван број примордијалних фоликула карактеристичан за старост. Такође се срећу фоликули у различитим фазама сазревања. Антрални фоликули су најчешће подложни цистичној атрезији. Неки сазревајући фоликули, попут цистично измењених, такође пролазе кроз фазу фиброзне атрезије, али ређе него код здравих жена. Већина цистично атрезичних фоликула перзистира. Тако се јајници пацијената са Штајн-Левенталовим синдромом разликују првенствено од јајника здравих жена и од полицистичних јајника других етиологија. Перзистенција цистичних фоликула узрокује, уз хипертрофију кортекса и задебљање протеинске љуске, повећање масе и величине јајника. Цистични фоликули се разликују по величини и морфолошким карактеристикама своје унутрашње љуске (theca externa). Код више од половине пацијената, укључујући и оне са стромалном текоматозом, неки од цистичних фоликула имају недовољно диференцирану теку интерну, формирану од ћелија сличних фибробластима које подсећају на ћелије спољашње љуске (theca externa) фоликула. Међутим, за разлику од ових других, оне су донекле увећане, са јаснијим границама. Ове ћелије су смештене са својом дугом осом нормалном на шупљину фоликула, за разлику од ћелија спољашње љуске. Међу њима постоји неколико хипертрофираних епителоидних текалних ћелија.

Друга врста унутрашње љуске је нетакнута, као код зрелих фоликула, формирана од 3-6, понекад 6-8 редова округло-полигоналних текалних ћелија. Цистични фоликули са овом врстом унутрашње љуске најчешће се налазе код пацијената са хиперандрогенизмом надбубрежног порекла, иако су присутни у различитим количинама код свих пацијената.

У процесу цистичне атрезије, унутрашња тека често подлеже атрофији и замењује је или хијалинизованим везивним ткивом или ћелијама околне „строме“ јајника. Такви фоликули се налазе у различитим количинама код свих пацијената. Изражена хиперплазија унутрашње облоге цистичних фоликула, која узрокује њену хипертрофију, јавља се само код пацијената са стромалном текоматозом јајника. Такву унутрашњу теку формира 6-8-12 редова великих епителиоидних ћелија са светлом пенастом цитоплазмом и великим једрима. Такве ћелије су распоређене у стубовима који подсећају на стубове фасцикуларне зоне надбубрежне коре. У јајницима са стромалном текоматозом, хипертрофирана унутрашња тека перзистира чак и у фиброзној атрезији фоликула.

Рана атрезија сазревајућих фоликула је разлог за одсуство оних спремних за овулацију, као резултат тога, жута и бела тела су изузетно ретка. Али ако дође до спонтане овулације, формира се жуто тело, чији се обрнути развој одвија спорије него код здравих жена. Често, жута тела која су претрпела непотпуну инволуцију перзистирају дуго времена, као и бела тела. Употреба кломифена, гонадотропина, стероида и других лекова за лечење Штајн-Левенталовог синдрома и за стимулацију овулације често је праћена вишеструком овулацијом и формирањем циста жутих тела. Стога се последњих година жута тела и/или цисте жутих тела прилично често налазе у ресетованом ткиву јајника пацијената са Штајн-Левенталовим синдромом (полицистични јајници). У овом случају, задебљана и склерозирана протеинска љуска не омета овулацију.

Интерстицијално ткиво коре јајника код Штајн-Левенталовог синдрома (полицистични јајници) је масивније него у јајницима здравих жена. Пролиферативне промене које узрокују његов прекомерни развој очигледно се јављају у раним фазама болести. Само код јајника са стромалном текоматозом постоји стална повећана пролиферација ћелија интерстицијалног ткива, што резултира нодуларном или дифузном кортикалном стромалном хиперплазијом. Управо то узрокује значајно повећање величине јајника код пацијената са стромалном текоматозом. Такође показују трансформацију ћелија интерстицијалног ткива у епителиоидне, сличне текалним ћелијама, и акумулацију липида у њиховој цитоплазми, укључујући холестерол у слободном и везаном облику. Такве полигоналне ћелије са цитоплазмом вакуолисаном у различитом степену су расуте појединачно или у гнездима међу вретенастим ћелијама интерстицијалног ткива, формирајући жаришта текоматозе различитих величина. Обиље цитоплазматских липида узрокује жућкасту боју подручја текоматозе.

Интерстицијално ткиво је такође подложно атрофичним и склеротичним променама, које су углавном фокалне природе.

У процесу цистичне атрезије, фоликуларни епител дегенерише и ексфолира, услед чега је већина таквих фоликула лишена гранулозног слоја. Изузетак су цистични фоликули са недовољно диференцираном унутрашњом мембраном: они увек задржавају до 2-3 реда фоликуларних ћелија.

Према хистохемијским студијама М. Е. Бронстеина и др. (1967, 1968), исти ензими који обезбеђују биосинтезу стероида налазе се у јајницима пацијената са Штајн-Левенталовим синдромом као и у јајницима здравих жена, наиме 3-бета-оксистероид дехидрогеназа, НАД- и НАДП-тетразолијум редуктазе, глукоза-6-фосфат дехидрогеназа, алкил дехидрогеназа итд. Њихова активност је сасвим упоредива са активношћу одговарајућих ензима у јајницима здравих жена.

Дакле, хиперпродукција андрогена оваријалног порекла примећена код Штајн-Левенталовог синдрома (полицистични јајници) узрокована је првенствено присуством вишка ћелија које производе андрогене у јајницима због њихове перзистенције у цистичној и фиброзној атрезији фоликула. Стромалне текалне ћелије текоматозних жаришта значајно доприносе хиперпродукцији андрогена од стране ткива јајника, што је такође имунохистохемијски доказано. Склеротске промене примећене у јајницима пацијената са Штајн-Левенталовим синдромом (склероза тунике албугинее, интерстицијалног ткива, васкуларних зидова) су секундарне. Оне, као и варикозне манифестације болести, узроковане су хиперандрогенизмом и представљају његову манифестацију.