Узроци и патогенеза примарног хипералдостеронизма

Разликују се следећи етиопатогенетски и клиничко-морфолошки знаци примарног хипералдостеронизма (Е.Г. Биглиери, Ј.Д. Бакстер, модификација).

1. Аденом надбубрежне коре који производи алдостерон - алдостером (Конов синдром).
2. Билатерална хиперплазија или аденоматоза надбубрежне коре.
   • Идиопатски хипералдостеронизам (непотиснута прекомерна производња алдостерона).
   • Неспецификовани хипералдостеронизам (селективно сузбијена производња алдостерона).
   • Хипералдостеронизам сузбијен глукокортикоидима.
3. Аденом који производи алдостерон, сузбија глукокортикоидима.
4. Карцином надбубрежне коре.
5. Екстраадренални хипералдостеронизам (јајници, црева, штитна жлезда).

Заједничко за све облике примарног хипералдостеронизма је ниска активност ренина у плазми (PRA), а различити су степен и природа његове независности, односно способност да се стимулише као резултат различитих регулаторних ефеката. Производња алдостерона као одговор на стимулацију или супресију је такође диференцирана. „Аутономија“ хиперсекреције алдостерона је најсавршенија код алдостерома (Конов синдром). Примарни хипералдостеронизам код билатералне хиперплазије коре надбубрежне жлезде је сложена, хетерогена група; патогенеза његових појединачних варијанти није у многим аспектима разјашњена.

Идиопатски хипералдостеронизам (ИХ) карактерише релативна независност секреције алдостерона. Дакле, значајно повећање интраваскуларног волумена (примена 2 л изотоничног раствора натријума током 2 сата) не смањује ниво алдостерона, а дијета са ниским садржајем натријума (10 ммол/24 сата) и употреба активних салуретика не стимулишу АРП. Уз то, промена положаја тела и ортостатско оптерећење (ходање од 4 сата), као и директни ефекти на надбубрежне жлезде са АЦТХ, калијумом и, посебно, ангиотензином II повећавају секрецију алдостерона, а у неким случајевима и АРП. Већина пацијената са идиопатским хипералдостеронизмом не реагује на примену ДОКСА смањењем секреције алдостерона (несупресовани хипералдостеронизам), али мали део њих задржава нормалан одговор на индиректно повећање интраваскуларног волумена, а примена лека смањује ниво алдостерона („неодређени“ алдостеронизам). Могуће је да је релативна аутономија билатералне хиперплазије, посебно аденоматозе коре надбубрежне жлезде, резултат претходне продужене стимулације. Отуда валидност концепта као што је „секундарно-примарни“ хипералдостеронизам. Постоји низ хипотеза у вези са извором стимулације. Утицај који потиче из самих надбубрежних жлезда, посебно из сржи, није искључен. Извештава се о изолацији из крви пацијената са идиопатским алдостеронизмом фактора који стимулише алдостерон, за који се наводно синтетише у средњем режњу хипофизе, која производи значајну количину пептидних деривата и проопиомеланокортина - ПОМС. Њихов ефекат стимулације алдостерона је експериментално доказан. ПОМС је такође прекурсор АЦТХ који се синтетише у предњем режњу. Међутим, ако је ниво ПОМС у оба режња подједнако стимулисан фактором који ослобађа кортикотропин, онда је осетљивост механизма негативне повратне спреге при примени глукокортикоида значајно нижа са стране хормонске производње средњег режња. Иако ови подаци у почетку приближавају АЦТХ и хипотетички алдостерон-стимулишући фактор средњег режња хипофизе, они указују на различите путеве њихове регулације. Такође је познато да допамин и његови агонисти, који инхибирају синтезу алдостерона, много активније сузбијају хормонску производњу средњег режња него предњег режња. Уз експерименталне податке о учешћу средњег режња хипофизе у патогенези идиопатског хипералдостеронизма, постоје и клинички докази.

Постојање глукокортикоидно зависног примарног хипералдостеронизма први су показали Сатерланд и др. 1966. године. Овај ретки облик билатералне хиперплазије надбубрежне коре, који има све главне клиничке и биохемијске карактеристике примарног хипералдостеронизма, укључујући низак АРП, јавља се претежно код мушкараца, често је наследан, понекад се прати у три генерације и преноси се као аутозомно доминантна особина. Одсуство апсолутне везе између АЦТХ и секреције алдостерона ствара многе нејасноће у патогенези овог облика, јер показује стварност контроле секреције алдостерона помоћу АЦТХ. Увођење овог другог узрокује повећање, а употреба глукокортикоида - смањење нивоа алдостерона код пацијената са глукокортикоидно зависним алдостеронизмом. Познати су и глукокортикоидно независни облици аденома надбубрежне коре који производе алдостерон.

Дејство алдостерона код примарног хипералдостеронизму манифестује се његовим специфичним утицајем на транспорт јона натријума и калијума. Везивањем за рецепторе који се налазе у многим секреторним органима и ткивима (бубрежне тубуле, знојне и пљувачне жлезде, цревна слузокожа), алдостерон контролише и спроводи механизам катјонске размене. У овом случају, ниво секреције и излучивања калијума је одређен и ограничен запремином реапсорбованог натријума. Хиперпродукција алдостерона, повећавајући реапсорпцију натријума, индукује губитак калијума, који у свом патофизиолошком дејству преклапа дејство реапсорбованог натријума и формира комплекс метаболичких поремећаја који леже у основи клиничке слике примарног хипералдостеронизма.

Општи губитак калијума са исцрпљивањем његових интрацелуларних резерви доводи до универзалне хипокалемије, а излучивање хлора и замена калијума унутар ћелија натријумом и водоником доприносе развоју интрацелуларне ацидозе и хипокалемичке, хипохлоремијске екстрацелуларне алкалозе.

Недостатак калијума изазива функционалне и структурне поремећаје у органима и ткивима: дисталним бубрежним тубулама, глатким и попречно-пругастим мишићима, као и централном и периферном нервном систему. Патолошки ефекат хипокалемије на неуромускуларну ексцитабилност погоршава се хипомагнезијемијом услед инхибиције реапсорпције магнезијума. Супресијом секреције инсулина, хипокалемија смањује толеранцију на угљене хидрате, а утицајем на епител бубрежних тубула чини их отпорним на дејство АДХ. У овом случају, оштећен је низ бубрежних функција, пре свега смањена је њихова концентрациона способност. Задржавање натријума изазива хиперволемију, сузбија производњу ренина и ангиотензина II, повећава осетљивост васкуларног зида на различите ендогене пресорне факторе и на крају доприноси развоју артеријске хипертензије. Код примарног хипералдостеронизма изазваног и аденомом и хиперплазијом коре надбубрежне жлезде, ниво глукокортикоида, по правилу, не прелази норму чак ни у случајевима када морфолошки супстрат хиперсекреције алдостерона укључује не само елементе гломеруларне зоне, већ и фасцикуларну зону. Другачија слика се примећује код карцинома, које карактерише мешовити интензивни хиперкортицизам, а варијабилност клиничког синдрома је одређена превлашћу одређених хормона (глуко- или минералокортикоиди, андрогени). Уз то, прави примарни хипералдостеронизам може бити узрокован високо диференцираним раком надбубрежне коре са нормалном производњом глукокортикоида.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Патолошка анатомија

Морфолошки се разликује најмање 6 морфолошких варијанти хипералдостеронизма са ниским нивоима ренина:

1. са аденомом надбубрежне коре у комбинацији са атрофијом околног кортекса;
2. са аденомом надбубрежног кортекса у комбинацији са хиперплазијом елемената гломеруларних и/или фасцикуларних и ретикуларних зона;
3. због примарног рака надбубрежне коре;
4. са вишеструком аденоматозом кортекса;
5. са изолованом дифузном или фокалном хиперплазијом гломеруларне зоне;
6. са нодуларном дифузно-нодуларном или дифузном хиперплазијом свих зона кортекса.

Аденоми, заузврат, имају разноврсне структуре, као и промене у околном ткиву надбубрежне жлезде. Промене у надбубрежним жлездама пацијената са ненеопластичним облицима хипералдостеронизма са ниским садржајем ренина своде се на дифузну или дифузно-нодуларну хиперплазију једне, две или свих зона кортекса и/или на изражене феномене аденоматозе, код којих је фокална хиперплазија праћена хипертрофијом ћелија и њихових језгара, повећањем односа нуклеар-плазма, повећаном оксифилијом цитоплазме и смањењем садржаја липида у њој. Хистохемијски, ове ћелије карактерише висока активност ензима стероидогенезе и смањење садржаја цитоплазматских липида углавном због холестеролских естара. Нодуларне формације се најчешће формирају у фасцикуларној зони, углавном од елемената њених спољашњих делова, који формирају псеудоацинарне или алвеоларне структуре. Али ћелије у нодуларним формацијама имају исту функционалну активност као и ћелије околног кортекса. Хиперпластичне промене доводе до 2-3 пута већег повећања масе надбубрежне жлезде и хиперсекреције алиостерона од стране обе надбубрежне жлезде. Ово се примећује код више од 30% пацијената са хипералдостеронизмом и ниским АРП. Узрок такве патологије може бити алдостерон-стимулишући фактор хипофизног порекла изолован код бројних пацијената са примарним хипералдостеронизмом, иако за то нема чврстих доказа.