Лекови и јетра

Интеракција између лекова и јетре може се подијелити на три аспекта:

1. ефекат болести јетре на метаболизам лекова,
2. токсични ефекти лекова на јетру и
3. метаболизам лекова у јетри. Број могућих интеракција је огроман.

[1], [2], [3], [4]

Ефекат болести јетре на метаболизам лекова

Болести јетре могу сложено утицати на излучивање, биотрансформацију и фармакокинетику лековитих супстанци. Ови ефекти су укључени разни Патогенетски фактора: интестинална ресорпција, везивање за протеине плазме, коефицијент елиминација јетри и Интрахепатиц портосистемиц протока ранжирна крви, секрецију жучи, гепатоентералнаиа циркулацију и реналног клиренса. Крајњи резултат деловања лека је непредвидив и није у корелацији са природом оштећења јетре и њене озбиљности или резултатима лабораторијских тестова јетре. Стога, не постоје општи прописи који регулишу промену дозе лијекова код пацијената са обољењем јетре.

Клинички ефекат може се променити без обзира на биолошку доступност лека, посебно код хроничне болести јетре; на пример, осетљивост мозга на опијате и седативе се често повећава код пацијената са хроничном обољењем јетре; тако да довољно мале дозе ових лекова могу убрзати развој енцефалопатије код пацијената са цирозом. Механизам овог ефекта може бити узрокован промјенама у рецепторима лијековима у мозгу.

Оштећење јетре узроковано лековима

У срцу оштећења јетре узрокованих лековима, постоје различити механизми, сложени и често недовољни. Неки лекови имају директан токсични ефекат, када се примењују, токсични ефекти се јављају често, њихов ефекат почиње за неколико сати након ингестије и зависи од дозе. Остали лекови ретко доводе до оштећења, а само код подложних појединаца; по правилу, оштећење јетре долази у року од неколико седмица након узимања лијека, али се понекад може одложити неколико мјесеци. Ове лезије не зависе од дозе. Такве реакције ретко су алергичне; тачније, оне одговарају феномену идиосинкразије. Разлика између директне токсичности и идиосинкразије можда није увек јасна; На пример, неки лекови, чији је токсични ефекат први пут повезани са повећаном осетљивошћу, могу оштетити ћелијске мембране услед директних токсичних ефеката средњих метаболита.

Иако тренутно не постоји систем класификације оштећења јетре узрокованих лековима, акутним реакцијама (хепатоцелуларна некроза), холестазом (са или без упале) и мјешовитим реакцијама. Неки лекови могу изазвати хронично оштећење, што у ретким случајевима доводи до раста тумора.

Честе реакције хепатотоксичних лекова

Лек	Реакција
Парацетамол	Акутна директна хепатоцелуларна токсичност; хронична токсичност
Алопуринол	Разне акутне реакције
Печурки бели гребе (Аманита)	Акутна директна хепатоцелуларна токсичност
Аминосалицилна киселина	Разне акутне реакције
Амиодарон	Хронична токсичност
Антибиотици	Разне акутне реакције
Антинеопластични агенси	Мешане акутне реакције
Деривати арсена	Хронична токсичност
Аспирин	Разне акутне реакције
Ц-17-алкиловани стероиди	Акутна холестаза, стероидни тип
Хлорампропамид	Акутна холестаза, врста фенотиазина
Диклофенак	Акутна идиосинкратна хепатоцелуларна токсичност
Еритромицински естолат	Акутна холестаза, врста фенотиазина
Халотан (анестетички агенс)	Акутна идиосинкратна хепатоцелуларна токсичност
Хепатски антитуморски лекови за интраартеријалну примену	Хронична токсичност
Инхибитори ХМГЦОоА редуктазе	Разне акутне реакције
Хидрокарбонати	Акутна директна хепатоцелуларна токсичност
Индометацин	Акутна идиосинкратна хепатоцелуларна токсичност
Гвожђе	Акутна директна хепатоцелуларна токсичност
Исониазид	Акутна идиосинкратна хепатоцелуларна токсичност; хронична токсичност
Метотрексат	Хронична токсичност
Метилдопа	Акутна идиосинкратна хепатоцелуларна токсичност; хронична токсичност
Метилестостерон	Акутна холестаза, стероидни тип
Инхибитори моноаминске оксидазе	Акутна идиосинкратна хепатоцелуларна токсичност; хронична токсичност
Никотинска киселина	Хронична токсичност
Нитрофурантоин	Хронична токсичност
Фенотиазини (нпр. Хлорпромазин)	Акутна холестаза, врста фенотиазина; хронична токсичност
Фенилбутазон	Акутна холестаза, врста фенотиазина
Фенитоин	Акутна идиосинкратна хепатоцелуларна токсичност
Фосфор	Акутна директна хепатоцелуларна токсичност
Пропилтиоурацил	Акутна идиосинкратна хепатоцелуларна токсичност
Куинидине	Мешане акутне реакције
Сульфонами	Мешане акутне реакције
Тетрациклин, високе дозе у / у	Акутна директна хепатоцелуларна токсичност
Трициклични антидепресиви	Акутна холестаза, врста фенотиазина
Валпроат	Разне акутне реакције
Витамин А	Хронична токсичност
Орални контрацептиви	Акутна холестаза, стероидни тип

Хепатоцелуларна некроза

Према механизму развоја, хепатоцелуларна некроза може бити повезана са директним токсичним дејством и идиосинкразијом, иако је ова разлика донекле вештачка. Главна карактеристика је повећање нивоа аминотрансфераза, често до изузетно високих вредности. Пацијенти са благом или умереном хепатоцелуларном некрозом могу развити клиничке манифестације хепатитиса (нпр. Жутице, слабост). Тешка некроза може се десити као фулминантни хепатитис (нпр. Отказивање јетре, портосистемска енцефалопатија).

Директна токсичност. Већина лекова који имају директан хепатотоксични ефекат узрокују дозекцију некрозе јетре; други органи (на пример, бубрези) су често погођени.

Директно хепатотоксично оштећење приликом примене прописаних лекова може се спречити или минимизирати ако се строго поштују препоруке у вези са максималним дозама лека и прати стање пацијента. Тровање са директним хепатотоксинама (нпр. Парацетамол, препарати гвожђа, бледи гребен) често доводи до гастроентеритиса неколико сати. Међутим, оштећење јетре може настати тек након 1-4 дана. Коришћење кокаина понекад узрокује акутну хепатоцелуларну некрозо - вероватно због развоја хепатоцелуларне исхемије.

Идиосинцраси. Лекови могу узроковати акутну хепатоцелуларну некрозо, која је чак и хистолошки тешко разликовати од виралног хепатитиса. Механизми његовог развоја нису потпуно јасни и вероватно се разликују за различите припреме. Најотворенији изоназид и халотан.

Механизам развоја ретка халотана изазваног хепатитисом је нејасан, али може укључивати формирање активних интермедијара, ћелијске хипоксије, липидне пероксидације и аутоимунског оштећења. Фактори ризика укључују гојазност (можда због депозиције халотанских метаболита у масном ткиву) и поновљене анестезије у релативно кратком временском периоду. Хепатитис се обично развија за неколико дана (до 2 недеље) након примене лека, манифестованог грозницом; ток хепатитиса је често озбиљан. Понекад постоји еозинофилија или осип на кожи. Смртност достиже 20-40% у случају тешке жутице, али преживели пацијенти обично опорављају у потпуности. Метоксифуран и енфлуран - слични халотанским анестетици - могу изазвати исти синдром.

Цхолестасис

Многи лекови изазивају углавном реакцију холестаза. Патогенеза није у потпуности схваћена, али барем клинички и хистолошки разликују се два облика холестаза: фенотиазин и стероидни типови. Дијагностички преглед, по правилу, укључује неинвазивну инструменталну студију која искључује билијарну опструкцију. Даља истраживања (на примјер, магнетна резонанца холангиопанкреатографија, ЕРЦПХ, биопсија јетре) неопходна је само са очувањем холестазе, упркос повлачењу лијека.

Тип фенолиазина холестаза је перипортална инфламаторна реакција. Имунолошки механизми потврдјују такве промене као периодична еозинофилија или друге манифестације преосјетљивости, али и могућа токсична оштећења јетре. Ова врста холестаза се јавља код приближно 1% пацијената који узимају хлорпромазин, а ријетко уз употребу других фенотхиазина. Холестаза је, по правилу, акутна и праћена је грозницом и високим нивоима аминотрансфераза и алкалне фосфатазе. Диференцијална дијагноза холестазе и екстрахепатичне опструкције може бити тешка, чак и на основу биопсије јетре. Укидање лека обично доводи до потпуне резолуције процеса, мада у ретким случајевима постоји могућност прогресије хроничне холестазе са фиброзом. Слични у клиничким манифестацијама холестаза су трициклични антидепресиви, хлорпропамид, фенилбутазон, еритромицин естолат и многи други; али могућност хроничног оштећења јетре није у потпуности утврђена.

Стероидни тип холестаза је више резултат повећања физиолошког ефекта полних хормона на формацији жучи него имунолошка осјетљивост или цитотоксично дејство на ћелијске мембране. Оштећења изливних канала, дисфункције микрофиламента, промене у течности мембране и генетских фактора могу бити важне. Хепатоцелуларна запаљења могу бити мала или непостојећа. Инциденца варира од земље до земље, у просеку 1-2% код жена које узимају оралне контрацептиве. Карактеристичан постепени асимптоматски почетак развоја холестаза. Ниво алкалне фосфатазе, аминотрансферазе али нивои обично нису врло висока, а биопсија јетре показује само жучи стазу у централним зонама са малим портал или хепатоцелуларног лезије. У већини случајева, после прекида лијека, долази до потпуног обрнутог развоја холестаза, али може доћи до дужег трајања.

Холестаза током трудноће је уско повезана са холестазом изазваној стероидним лијековима. Жене са холестазом трудноће могу касније развити холестазу када се користе орални контрацептиви и обрнуто.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Разне акутне реакције

Неки лекови узрокују мијешане облике дисфункције јетре, грануломатске реакције (нпр. Кинидин, алопуринол, сулфонамиди) или разне оштећења јетре које је тешко класифицирати. Инхибитори ХМГЦоА редуктазе (статини) узрокују субклиничка повећања нивоа аминотрансферазе у 1-2% пацијената, иако је клинички тешко оштећење јетре ретко. Многа антинеопластична средства такође узрокују оштећење јетре; механизми оштећења јетре су различити.

[12], [13], [14], [15], [16],

Хронична обољења јетре

Одређени лекови могу изазвати хронично оштећење јетре. Исониазид, метилдопа и нитрофурантоин могу изазвати хронични хепатитис. У одсуству фиброзе обично се јавља повратни развој. Болест може почети акутно или неприметно. Може доћи до прогресије са развојем цирозе јетре. У ретким случајевима јавља хистолошки као хроничног хепатитиса са мултиплом склерозом, пацијенти примају дугорочну парацетамол на ниским дозама, попут 3 грама дневно, мада обично користе веће дозе. Људи који злоупотребљавају алкохол су склони хроничног оштећења јетре, могућност коју треба имати на уму када се случајно открива необично висок ниво трансаминаза, посебно АЦТ (подизање ретко прелази 300 МЕ са само алкохолног хепатитиса). Амиодарон понекад узрокује хронично оштећење јетре код Маллори-ових тела и хистолошке знакове који подсећају на алкохолно обољење јетре; патогенеза се заснива на фосфолипидози ћелијских мембрана.

Синдром сличан склерозном холангитису може се развити са интраартеријалном хепатичком хемотерапијом, нарочито са флоксуридином. Пацијенти који примају дуготрајну МТКС (обично у псоријаза или реуматоидни артритис) може неприметно развијати прогресивну фиброзу јетре, посебно са злоупотребом алкохола или дневни унос лека; функционални тестови јетре су често неинформативни, а биопсија јетре је неопходна. Иако фиброзе индуковане метотрексата, клинички ретке, већина власти препоручују биопсију јетре ако укупна доза достигне 1.5-2 г, а понекад после третмана примарног обољења. Ливер фиброза без цирозе која може довести до порталне хипертензије може бити последица употребе препарата који садрже арсен, превелике дозе витамина А (нпр више од 15 000 лУ / дан током неколико месеци) или никотинску киселину. У многим тропским и субтропским земљама се сматра да хронична обољења јетре и хепатоцелуларни карцином резултирају у исхрани хране која садржи афлатоксине.

Осим појављивања холестаза, орални контрацептиви могу понекад узроковати и бенигне аденоме јетре; у врло ретким случајевима јавља се хепатоцелуларни карцином. Аденоми се јављају обично субклинички, али могу бити компликовани изненадним интраперитонеалном руптуром и крварењем које захтевају хитну лапаротомију. Већина аденомова је асимптоматска и дијагностикује се случајно током инструменталног прегледа. Будући да орални контрацептиви узрокују хиперкоагулацију, они повећавају ризик од хепатичног вена тромбозе (Бадд-Цхиари синдром). Употреба ових лекова такође повећава ризик од жучних каменца, с обзиром на повећање литогености жучи.

[17], [18], [19], [20]

Дијагноза и третман ефеката лекова на јетру

Хепатотоксичност узрокована лековима може се претпоставити ако пацијент има необичне клиничке манифестације обољења јетре (на пример, мешани или атипични знаци холестаза и хепатитиса); са хепатитисом или холестазом, ако су искључени главни узроци; када се лечи леком са познатом хепатотоксичном функцијом, чак иу одсуству симптома или знакова; или ако хистолошке промене које указују на етиологију лијека налазе се у биопсији јетре. Развој хемолитичке жутице коју узрокује лек може указати на хепатотоксичност, али у таквим случајевима се код хипервилибинемије посматра због индиректног билирубина уз нормалне резултате других функционалних тестова јетре.

Ниједан дијагностички тест не може потврдити да оштећење јетре изазива лек. Дијагноза захтева искључење других могућих узрока (нпр инструмент испитивање искључити жучи опструкција са симптомима холестазе; серолошке дијагнозе за откривање хепатитиса) и временске односа примене лека и развој хепатотоксичности. Поновно појаве клиничких манифестација токсичности јетре након наставка лека је најважнији признање, али због опасности од озбиљног оштећења јетре у случајевима сумње на хепатотоксичности дроге обично није поново додељен. Понекад је потребна биопсија да се искључе други услови за лечење. Ако дијагноза након прегледа остаје нејасна, можете отказати лек, који ће помоћи у успостављању дијагнозе и имаће терапеутски ефекат.

За неке лекове који имају директну хепатотоксичност (нпр. Парацетамол), концентрација лека у крви се може одредити да би се проценила вероватноћа оштећења јетре. Међутим, ако се тестови не изврше одмах, концентрација лека може да се смањи. Бројни препарати биљног поријекла без рецепта узрокују токсична оштећења јетре; код пацијената са обољењем јетре нејасне етиологије, анамнезу треба прикупити у вези са употребом таквих лијекова.

Лечење оштећења дрогом јетре је углавном у повлачењу лијека и мјерама терапије одржавања.

[21], [22], [23], [24]