Алкаптонурија - урођена ензимска патологија

Један од врло ретких метаболичких поремећаја - алкаптонурија - односи се на урођене абнормалности у метаболизму аминокиселине тирозин.

Такође, овај синдром се може назвати недостатком хомогентисат оксидазе, хомогентисинуријом, наследном охронозом или болешћу црног урина. [1]

Епидемиологија

Према статистикама, не постоји више од девет случајева алкаптонурије на 1 милион становника. А у већини европских земаља - један случај на 100-250 хиљада живорођене деце.

Међу европским земљама, изузетак је Словачка (посебно релативно мали северозападни регион), где је преваленција алкаптонурије један случај на 19 хиљада новорођенчади. По свој прилици, то је због чињенице да је међу породицама словачких Рома који тамо живе, степен инбреединга (бракови између рођака) највиши у Европи: 10-14%. [2]

Узроци алкаптонурија

Утврђени су тачни узроци алкаптонурије, као урођеног поремећаја катаболизма (метаболичког распада) ароматичне (хомоцикличне) α-аминокиселине тирозина: ова врста метаболичког поремећаја је последица хомозиготних или сложених хетерозиготних мутација једне од хиљада гена на хромозому 3, тачније, ген ХкГ21 у локусу 3 -к23 на дугом краку хромозома. Овај ген кодира нуклеотидне секвенце ензима јетре хомогентисат-1,2-диоксигеназе  [3](која се назива и оксидаза хомогентизинске киселине или хомогентисат оксидаза), металопротеина који садржи гвожђе потребан за једну од фаза разградње тирозина у телу. [4], [5]

Дакле, алкаптонурија је дефект ензима хомогентисат-1,2-диоксигеназе, тачније резултат њеног генетски утврђеног недостатка или потпуног одсуства. [6]

Као урођена ферментопатија, алкаптонурија се наслеђује као аутосомно рецесивно својство, односно да би се алкаптонурија јавила код деце, оба родитеља морају имати модификован ген за овај ензим, јер сваки од њих преноси детету само по једну копију ген из два доступна.

Према најновијим подацима, постоји више од две стотине варијанти модификације гена ХГД, а најчешће се примећују миссенсе мутације, транслокација и спајање.

Фактори ризика

Једини фактор ризика за развој ове урођене ферментопатије је њена породична историја и наслеђивање две измењене копије гена ХГД, ако родитељи не покажу алкаптонурију (ризик преношења аномалије је 25%), или једну од родитељи имају овај поремећај. [7]

Патогенеза

Најважнија улога тирозина у синтези протеина, производњи хромопротеина - пигмента коже меланина, као и хормона штитне жлезде и катехоламинских неуротрансмитера.

Механизам за регулисање количине тирозина у ћелијама је веома сложен, а тело нормализује свој вишак садржаја цепањем. Процес катаболизма тирозина, као и свих ароматичних аминокиселина, је вишестепени и одвија се у неколико фаза. Штавише, свака фаза метаболичког разлагања тирозина одвија се уз учешће одређеног ензима и формирање интермедијерног једињења.

Дакле, прво се аминокиселина цепа на пара-хидроксифенилпируват, који се претвара у алкапон-2,5-дихидроксифенилацетатну или хомогентисатну киселину. Надаље, алкапон треба претворити у малеоцтену киселину, али то се не дешава. [8]

Патогенеза алкаптонурије се састоји у заустављању биохемијских реакција катаболизма тирозина у фази стварања хомогентисатне киселине: једноставно не постоји неопходан ензим за њено разлагање - хомогентизат оксидаза.

Тело не користи хомогентизинску киселину и може се акумулирати излучивањем кроз бубреге. Осим тога, оксидира се у бензокиноацетат (бензокиноцетна киселина), који, везујући се за молекуле ткива и телесних течности, формира биополимерна једињења обојена попут меланина.

Акумулација ових међупроизвода у ткиву доводи до поремећаја структуре колагена хрскавог ткива, због чега се смањује његова еластичност - са појавом многих клиничких знакова алкаптонурије и развојем компликација. 

Симптоми алкаптонурија

Алкаптонурија код новорођенчади и одојчади манифестује се затамњењем урина. У додиру са ваздухом, боја урина на пеленама, пеленама и доњем вешу постаје тамносмеђа; то је због акумулације и ослобађања хомогентисатне киселине, која се оксидује у бензокиноацетат. [9]

У недостатку других симптома, алкаптонурија код деце у раном добу често се не препознаје благовремено, јер након мокрења урин може потамнити након неколико сати. Према неким извештајима, у условима клиника, откривена је само једна петина деце млађе од 12 месеци која су рођена са овом ферментопатијом. Због тога је веома важно да родитељи обрате пажњу на бригу о беби.

Осим тога, рани знаци укључују пигментацију (плавичасто сиву) склере ока и хрскавице ушних шкољки и носа, често се назива и охроноза. [10]

Временом се појављују и други симптоми:

• јака пигментација коже на јагодицама, пазуху и гениталијама;
• бојење одеће у контакту са знојним деловима тела;
• напади опште слабости;
• промукао глас.

Треба имати на уму да су алкаптонурија и  охроноза , као што је горе напоменуто, синонимни називи за исто кршење катаболизма тирозина.

Болест јаворовог сирупа и алкаптонурија. Урођена болест јаворовог сирупа или леуциноза се такође односи на метаболичке поремећаје, има исту врсту наслеђивања, па се чак и мутације јављају на истом хромозому, али се односе на ген који кодира ензимски комплекс разгранате α-кето киселине дехидрогеназе. Због тога тело не може разградити одређене протеинске компоненте, а посебно аминокиселине леуцин, изолеуцин и валин. У овом стању, урин (и ушни восак) имају сладак мирис; поред тога, у клиничкој слици ове врсте органске ацидемије примећују се хипопигментација, флуктуације крвног притиска, конвулзије, повраћање и дијареја, пад нивоа глукозе у крви, кетоацидоза, халуцинације итд. Стопа морталитета код деце је прилично велика. Висок; код одраслих без лечења, може доћи до коме и смрти због церебралног едема.

Албинизам и алкаптонурија "уједињују" само тирозин. Албинизам , укључујући окулокутани албинизам, узрокован је генетским мутацијама које утичу на производњу пигмента меланина. Урођене промене су забележене у ТИР гену на хромозому 11 (11к14.3), који кодира тирозиназу, ензим који садржи бакар у меланосомима који је неопходан за формирање кожног пигмента на основу продуката метаболизма тирозина. Ова болест је много чешћа од алкаптонурије.

Компликације и посљедице

Последице и компликације алкаптонурије изазване дејством интермедијарних метаболита тирозина - хомогентизинске и бензокино сирћетне киселине - појављују се услед таложења реактивних пигментираних полимера, уништавања колагенских влакана и погоршања стања хрскавице (са смањењем њихове резистенције) до механичког напрезања).

Годинама касније, у одраслом добу, развијају се дегенеративни артритис и остеоартритис великих зглобова (кука, сакроилијакалног и колена); сужавање интервертебралних простора (нарочито лумбалне и торакалне кичме) - са калцификацијом и стварањем остеофита; густина ткива субхондралних коштаних плоча се смањује, а кости испод њих могу проћи патолошко преобликовање са стварањем израслина и деформације. [11]

Може доћи до оштећења срчаних залистака (аортних и митралних) и коронарних артерија, са знацима коронарне болести срца, као и стварања камена у бубрезима и простати, услед исте калцификације. [12], [13]

Дијагностика алкаптонурија

Обично се дијагноза урођених метаболичких поремећаја заснива на проучавању телесних течности.

На основу којих тестова и које реакције се може дијагностиковати алкаптонурија? Потребни су тестови урина - за откривање хомогентизинске киселине и одређивање њеног нивоа (нормално - 20-30 мг дневно, повећано - 3-8 г). Узорак урина се испитује гасном хроматографијом или масеном спектрометријом помоћу течне хроматографије; могућ је скрининг тест на присуство гвожђа хлорида у урину. [14]

Постоји и брза дијагностичка метода - одређивање алкаптона у осушеним мрљама урина на папиру (по интензитету боје).

Приликом разјашњавања дијагнозе, инструментална дијагностика (рендген) укључује идентификацију рендгенских знакова остеоартритиса и других зглобних патологија код пацијената.

Дијагноза се потврђује таквим& молекуларно генетским методама као што је дијагностика наследних болести , као што су генетско тестирање и секвенцирање ДНК. [15]

Диференцијална дијагноза

Диференцијална дијагноза укључује хемохроматозу и акутну инсуфицијенцију јетре новорођенчади, меланинурију, акутну повремену порфирију, хемофагоцитну лимфохистиоцитозу, примарну митохондријалну патологију, реуматоидни артритис, анкилозни спондилитис.

Третман алкаптонурија

Главни начин лечења алкаптонурије је уношење великих доза (најмање 1000 мг дневно) аскорбинске киселине. Код деце ово повећава излучивање хомогентизинске киселине у урину, а код одраслих смањује ниво њеног деривата, бензокино сирћетне киселине, у урину и успорава њено везивање за структуре везивног ткива зглобова и колагена. [16]

У западноевропским клиникама тестира се лек Нитизиноне (Орфалин), лек из групе метаболита који инхибира другу фазу катаболизма тирозина: трансформацију пара-хидроксифенилпирувата у хомогентисатну киселину. Међутим, употреба овог фармаколошког средства доводи до накупљања тирозина и може изазвати озбиљне нуспојаве, укључујући замућење рожнице и фотофобију, крварење из носа и желуца, отказивање јетре, промене у крви итд. Међутим, у Сједињеним Државама, Нитхизиноне је одобрен од стране ФДА за лечење  тирозинемије  И типа. [17], [18]

Као таква, физиотерапија - терапија вјежбама за повећање мишићне снаге и повећање покретљивости зглобова, балнео и пелоидотерапија за ограничавање болова - проводи се за проблеме са зглобовима узроковане алкаптонуријом.

Иако се тирозин не испоручује само храном, већ се и производи у телу, пацијентима са алкаптонуријом се препоручује дијета са ниским садржајем протеина и ограничавање уноса хране богате тирозином, пре свега говедине и свињетине, млечних производа (посебно сирева), махунарки, ораси итд семена.

Превенција

Спречавање генских мутација је немогуће, а за спречавање рођења деце са високим ризиком од урођених поремећаја постоји медицинско и генетско саветовање, које је неопходно пре планиране трудноће оних брачних парова у чијој породичној историји постоје болести наследног карактера природе. [19]

Прогноза

У току алкаптонурије је врло мало смртних случајева, а смрт може бити узрокована озбиљним компликацијама које погађају срце и бубреге. Дакле, за укупан животни век људи са алкаптонуријом, прогноза је повољна.

Али квалитет живота је смањен због интензивних болова у зглобовима или кичми са значајним ограничењем покретљивости, често прогресивним.