Анксиозни поремећаји

Тренутно препознао је став да анксиозни поремећаји - група пријатеља, али у исто време различитим психопатолошких условима. То се огледа у релативно малим променама у основном категоризацији анксиозних поремећаја, који су уведени у четвртом ревизије "Смернице за дијагностику и статистику менталног здравља» (Дијагностички и статистички приручник за менталне поремећаје -, ДСМ) не могу поредити са треће ревизије ДСМ. Према ДСМ-В, у примарним "анксиозни поремећаји" класификује девет држава: панични поремећај са агорафобијом и без агорафобије; агорафобија без паничног поремећаја; специфичне фобије; социјална фобија; опсесивно-компулзивни поремећај; пост-трауматски стресни поремећај; акутног стресног поремећаја и генерализованог анксиозног поремећаја.

[1], [2], [3]

Узроци анксиозни поремећаји

Узроци развоја поремећаја анксиозности су потпуно непознати, и психични и соматски фактори су важни. Многи људи развијају анксиозне поремећаје без јасних окидача. Анксиозност може бити одговор на спољне стресоре, као што су окончање важних односа или опасност по живот. Неке медицинске поремећаје сами узрок аларма, као што хипертиреозе, феохромоцитом, хиперадреноцортицисм, срчане инсуфицијенције, аритмија, астму и хроничну опструктивну болест плућа (ЦОПД) су. Други физички разлози укључују употребу лекова; ефекти глукокортикоида, кокаина, амфетамина и чак кофеина могу имитирају поремећаје анксиозности. Укидање алкохола, седатива и неких забрањених психоактивних супстанци такође може бити проблематично.

[4], [5]

Патогенеза

Свака особа периодично доживљава страх и анксиозност. Страх је емоционални, соматски и понашање од одговора на директно препознатљиву спољашњу претњу (на примјер, напад или ризик од удеса у аутомобилу). Анксиозност је непријатна емоционална стања нервозе и анксиозности; његови узроци нису толико очигледни као у страху.

Анксиозност је мање повезана са временом са претњом, може предвидети пријетњу или задржати, након што опасност нестане или се манифестује у одсуству одређене пријетње. Анксиозност је често праћена соматским промјенама и понашањем сличним ономе од страха.

Одређени степен анксиозности је прилагодљив, омогућава вам да припремите и побољшате ниво функционисања тела, што омогућава особи да буде пажљивија у потенцијално опасним ситуацијама. Међутим, превазилажење одређеног нивоа, анксиозност узрокује кварове и изразито невоље. У таквој ситуацији, анксиозност је неповољна и посматра се као поремећај.

Анксиозност се јавља са различитим менталним и физичким болестима, али са неким од њих доминантан симптом. Анксиозни поремећаји су чешћи од других типова менталне патологије. Међутим, понекад се не препознају и, као последица тога, нису третирани. Хронична неспособна анксиозност која остаје нездрављена може погоршати или спречити лечење одређеног броја соматских обољења.

У медицинској литератури израз "анксиозност" се схвата као страх или страх који је прекомеран у односу на одређену животну ситуацију. Тако, екстремни степен страха или бриге су дефинисани као "патолошка анксиозности" ако су неадекватни нивоа људског развоја - на пример, страх од напуштања куће у вишим, или личним животним околностима - на пример, страх од губитка посла у лице носи са собом. Клиничке студије задњих 30 година праћене су сталним побољшањем појма носолошке структуре анксиозних поремећаја. На почетку разумевања КСКС века анксиозних поремећаја био је прилично нејасан, али на крају место анксиозних поремећаја у различитим других менталних поремећаја је јасније дефинисана, делимично под утицајем фармацеутских студија.

[6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Симптоми анксиозни поремећаји

Анксиозност може доћи изненада, као паника, или постепено расти током неколико минута, сати и чак и дана. Анксиозност може трајати од неколико секунди до неколико година, дуже трајање је типичније за поремећаје анксиозности. Анксиозност варира од суптилне анксиозности до панике.

Анксиозни поремећаји могу бити праћени депресијом и постоје истовремено, или се депресија може развити први, а симптоми поремећаја анксиозности могу се касније појавити.

Одлука о томе да ли је анксиозност тако доминантна и изражена, што представља поремећај, одређује се бројним факторима. Љекар оцјењује степен до којег утврђују дијагнозу. Прије свега, лекар мора на основу анамнезе, физичког прегледа и одговарајућих лабораторијских испитивања открити да ли је узнемиреност резултат физичке болести или употребе психоактивних супстанци. Такође је неопходно утврдити да ли је анксиозност симптом још једног менталног поремећаја. Ако не постоје други узроци узнемирености, ако узнемиреност узрокује значајне поремећаје и поремећа функционисање, не пролази спонтано за неколико дана, онда постоји вероватноћа да је поремећај анксиозности који захтева лечење.

[15], [16], [17]

Дијагностика анксиозни поремећаји

Дијагноза специфичног поремећаја анксиозности заснована је на карактеристичним симптомима и знацима. Присуство породичне историје поремећаја анксиозности (осим код акутног и пост-трауматског стресног поремећаја) помаже у дијагнози, јер неки пацијенти имају генетску предиспозицију за анксиозних поремећаја исти као породице, као и општу предиспозицију за анксиозне поремећаје. Међутим, неки пацијенти могу појавити истог поремећаја као и њихових породица, кроз механизам да уче из образаца понашања.

[18], [19],

Третман анксиозни поремећаји

Посебно треба нагласити важност дијагнозе коморбидних стања. На пример, пацијенти са поремећајима анксиозности често доживљавају депресију, само када је препознат и коригован, третман ће бити успешан. Поред тога, поремећаји анксиозности често су компликовани формирањем зависности од психотропних лекова, што захтева посебан приступ лечењу. Још један пример: у једноставном генерализовани анксиозни поремећај лек избора може бити бензодиазепина, али они нису ефикасни ако се генерализовани анксиозни поремећај у комбинацији са великом депресијом, а нису препоручује код пацијената који злоупотребљавају психотропне супстанце.

Избор лечења поремећаја анксиозности захтева такође узимање у обзир соматског статуса пацијента. Сви пацијенти са скорашњом анксиозношћу треба да подвргну темељном физичком прегледу ради идентификације знакова соматских или неуролошких болести које могу изазвати симптоме поремећаја анксиозности. Важно је да избор терапије пажљиво прикупља историју лекова које пацијент тренутно узима и које је узимао у прошлости. Ако сумњате у злоупотребу психотропних лекова, потребан вам је лабораторијски тест. Обично не постоји потреба за консултацијом неуролога, али неуролошки преглед захтева темељни неуролошки преглед код идентификације симптома.

Селективни инхибитори поновног узимања серотонина

Селективни инхибитори поновног преузимања серотонина представљају јединствену класу лекова. Прије њиховог настанка 1980-их, потрага за новим лековима за лечење анксиозности, као и већина других менталних поремећаја, изведена је емпиријски - на основу случајних клиничких опсервација. Психотропни лекови развијени пре него што су ССРИ оперисали на многим неуротрансмитерским системима. Напротив, ССРИ су створене тако да селективно дјелују само на зони пресинаптичног поновног преузимања серотонина у завршетку серотонергијских неурона. Овакав избор био је унапред утврђен опсервацијама које су показале да је заједничка својина лекова који су ефикасни у анксиозности и депресији способност да спречи поновно узимање серотонина у мозгу.

Ефикасност ССРИ у терапији анксиозности и депресије показала је важну улогу серотонина у патогенези ових стања. То је довело до стварања нових модела менталних поремећаја у лабораторијским животињама и давао нови смер генетичким истраживањима код људи. Ефикасност ССРИ у широком спектру менталних поремећаја такође је подстакла тражење сличности и разлике у неурохемијским основама анксиозности и депресивних поремећаја. У клиничкој пракси, ССРИ су стекли велику популарност, пошто комбинују високу ефикасност са различитим менталним поремећајима са добром преносивошћу и сигурношћу.

Тренутно постоји пет лекова повезаних са ССРИ: флуоксетин, сертралин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам. Шести лек, зимелидин, повучен је, пошто је било неколико случајева Гуиллаин-Барре синдрома забележено у односу на његову позадину. Ово поглавље даје општи опис свих пет лекова као једне групе, појединачне разлике у лековима наглашене су само када су клинички значајне.

Неколико великих, рандомизованих контролисаних клиничких испитивања показало је ефикасност ССРИ-а у лечењу акутних епизода различитих врста анксиозних поремећаја. Ако не узмемо у обзир опсесивно-компулзивни поремећај, онда највеће искуство са употребом ССРИ-а акумулира се у паничном поремећају. У овом стању је примећена ефикасност флувоксамина, пароксетина, сертралина, циталопрама. Иако готово да нема података о упоредној ефикасности различитих ССРИ-ова, може се претпоставити да су они једнако ефикасни у паничном поремећају. Разлике између препарата односе се углавном на трајање периода елиминације и способност интеракције са другим лековима. Ова друга карактеристика углавном зависи од разлика у ефекту на хепатичне ензиме који метаболизирају лекове.

Постоји само неколико публикација о ефикасности ССРИ у другим поремећајима анксиозности (поред паничних поремећаја). Два од три мала истраживања показала су ефикасност флувоксамина и сертралина у социјалној фобији, док је пароксетин донио мање дефинитивне резултате. Једна студија показала је ефикасност флуоксетина у ПТСП-у, и показала се ефикасном након повреда цивилног становништва, али не и ветерана ратова. Не постоје публикације о ефикасности ССРИ-ова у изолованом генерализованом анксиозном поремећају. Иако су подаци о ефикасности већине ССРИ-е били акумулирани у паничном поремећају, само за пароксетин овај индикатор одобрава ФДА.

ССРИ су се показали ефикасним у лечењу велике депресије и дистимије, који се често комбинују са паничним поремећајем. Штавише, контролисана клиничка испитивања ССРИ-а у поремећајима анксиозности нису увек искључивала пацијенте са симптомима коморбидних афективних ефеката. Према томе, остаје нејасно које су групе анксиозних ССРИ-а ефикасније: код пацијената са или без коморбидне депресије. Познато је да су ССРИ способни да спрече повратак велике депресије, али само у неколико студија ова особина је проучавана у додатку анксиозних поремећаја. Без обзира на то, ССРИ су прописани за спречавање релапса поремећаја анксиозности током месеци и година, када су се показали ефикасни у лечењу акутних епизода.

Било је неколико директних компаративних студија о ефикасности ССРИ и других лекова који су ефикасни у анксиозним поремећајима. Клиничари често воле ССРИ трициклични антидепресиви, инхибитори МАО и бензодиазепина, јер имају повољнији профил споредних ефеката, они практично не изазивају зависност од дроге, не стварају озбиљну опасност од предозирања.

ССРИ инхибирају поновно узимање серотонина у пресинаптичком окончању. Бројне научне студије потврђују да је овај механизам повезан са њиховим антидепресивним ефектом. Посебно је показано да лекови који инхибирају поновну употребу серотонина су ефикасни на моделима депресије код животиња. Резултати студија о моделима анксиозности животиња су били варијабилнији, али то се може приписати неадекватности самог модела. На пример, остаје нејасно да ли експеримент са стварањем конфликтне ситуације "избјегавања приступа" може послужити као модел паничних поремећаја.

Опште је познато да је блокада поновног узимања серотонина у срцу терапеутског ефекта ССРИ, али остаје нејасно како овај неурохемијски механизам доводи до клиничког побољшања. Стога, терапеутски ефекат ССРИ-ова, како у експерименталним животињама, тако и код људи, појављује се тек после много дана. Очигледно, то се не може директно објаснити блокадом обрнутог хватања, која се одмах развија. Претпоставља се да је уз дуготрајну примену лека побољшан ефекат серотонергијских неурона шупљих нуклеуса на префронтални кортекс и лимбичке структуре. Али како се ово односи на смањење анксиозности и депресивних поремећаја код људи, остаје непознато.

Главна предност ССРИ-а у односу на друге дроге је повољнији профил нежељених ефеката. Посебно је важно да ССРИ имају минималан утицај на кардиоваскуларни систем. Насупрот томе, трициклични антидепресиви могу изазвати абнормалности срчаног проводења и пад крвног притиска. Најчешћи нежељени ефекти ССРИ-а укључују раздражљивост и анксиозност, што може узнемирити спавање (нарочито ако се третман започне са високим дозама), као и главобоља. Често се посматрају и гастроинтестинални поремећаји: мучнина, запртје, дијареја, анорексија. Један од најнеугоднијих аспеката употребе ССРИ-а је то што често узрокују сексуалну дисфункцију оба пола, нарочито - смањење либида и аноргазмије. Ретки нежељени ефекти укључују задржавање уринарног система, знојење, оштећење вида, акатизију, вртоглавицу, замор и оштећење мотора. Као и други антидепресиви, ССРИ могу изазвати манију. Пошто нису извршене директне компаративне студије о ризику од развоја маније са употребом антидепресива различитих група, остаје нејасно да ли су ССРИ-и безбеднији у том погледу или не.

У пракси нема апсолутних контраиндикација за употребу ССРИ. Ипак, они треба комбиновати са опрезом са другим лековима. ССРИ инхибирају активност различитих изоензима цитокрома П450, породице хепатичних ензима који метаболизирају многе лекове. Као резултат, концентрација у крви одређених лекова, ако се прописују заједно са ССРИ-ом, може доћи до токсичних нивоа. На пример, то се дешава када комбинација трицикличних антидепресива флуокетине или сертралин или теофилина халоперидол - фром флувоксамин, фенитоина - флуокетине. Ипак, ССРИ се могу комбиновати са трицикличним антидепресивом, али подвргнуто редовном праћењу концентрације трицикличног лека у крви. У исто време, комбинације ССРИ-а са инхибиторима МАО треба избегавати због ризика од озбиљних нежељених ефеката, као што је серотонински синдром. У сваком случају, пре именовања ССРИ-а, требало би га консултовати у релевантним публикацијама о могућностима њихове интеракције са другим лековима које пацијент узима.

ССРИ не изазивају озбиљне компликације, чак и ако је њихова доза пет или десет пута већа од терапеутске дозе. Иако, у овом случају, одрасли могу бити узбуђени, повраћени, повремено - епилептични напади, а ни један смртни исход у случају превелике дозе само једног ССРИ-а није забиљежен. У исто време описани су два фатална исхода, након примене високих доза флуоксетина (не мање од 1800 мг) у комбинацији са другим лековима.

Азапиронес

Азапирони - класа лекова са високим афинитетом за серотонина 5-ХТ 1 рецепторе налазе на телу иу крајевима серотонергичних неурона, као у дендритима постсинаптичким неурона које контакта серотонинергијским завршецима. Ова група укључује три лекова: буспирон, гепирон, ипсапирон. На лабораторијским моделима анксиозности код животиња, азапирони делују као бензодиазепини, иако је њихов ефекат мање изражен. Очигледно је да је овај ефекат последица чињенице да су парцијални агонисти пресинаптичних 5-ХТ1А рецептора. Ефикасност азапирона је такође приказана у моделима депресије код животиња.

Буспирон је регистрована као лек за лечење генерализованог анксиозног поремећаја. Као иу случају ССРИ-е, ефекат буспирона у генерализованом анксиозном поремећају се манифестује тек после неколико дана сталног уношења. Буспирон није ефикаснији од бензодиазепина код ове болести, иако не функционише брже као и они (Рицкелс ет ал., 1988). Рандомизовано клиничко испитивање показало је ефикасност буспирона чак и код тешке депресије, посебно ако је праћена тешком анксиозношћу; Међутим, ваљаност ових резултата доведена је у питање због великог броја пацијената који су напустили студију. У рандомизираној студији такође је показано да буспирон смањује анксиозност алкохоличара који пате од коморбидног генерализованог анксиозног поремећаја после детоксификације.

Истовремено, за разлику од ССРИ, азапирони су, према неколико студија, били неефективни у паничном поремећају. Иако постоје подаци о могућој ефикасности азапиронона у друштвеној фобији, то није било могуће доказати у контролисаној студији. Према томе, постојећи подаци указују на ефикасност азапирона само са генерализованим поремећајима анксиозности. У овом случају, азапирони се позитивно разликују од бензодиазепина - главног терапијског агенса у овој болести - недостатка толеранције и ризика од зависности од дроге.

Иако је тачка примјене азапирона позната, остаје нејасно како овај механизам доводи до терапијског ефекта. Азапирони могу деловати као делимични агонисти на постсинаптички серотонина 5-ХТ 1 рецепторе и вгиппокампе префронтални кортекс, као пресинапти-цал ауторецептори на серотонергичних неурона тела. Пошто се ефекат азапирона развија у року од неколико дана, чини се да није повезан са њиховим директним дејством на рецепторе. Студије на животињама сугеришу да је анксиолитик ефекат ових лекова је повезана са њиховом утицају на пресинаптичким рецепторе и антидепресивно ефекат - с акцијом на постсинаптичким рецепторе.

Азапирони ретко узрокују нежељене ефекте. Најважније, они не резултирају толеранцијом, зависношћу од дрога, психомоторним и когнитивним нежељеним ефектима, који су карактеристични за бензодиазепине, и са повлачењем, синдромом повлачења. За разлику од трицикличних антидепресива азапирони не негативно утичу на кардиоваскуларни систем. Ипак, када се узимају, могуће су гастроинтестинални поремећаји, главобоља, понекад анксиозност, раздражљивост и поремећај сна. Ови нежељени ефекти ретко су тако изражени да они захтевају прекид лијека. Постоји неколико извјештаја о развоју екстрапирамидалних поремећаја уз примјену азапирона, али су цасуистичке природе.

Азапироне треба комбиновати са опрезом са инхибиторима МАО-а због ризика повећања крвног притиска.

[20], [21], [22], [23], [24],

Трициклични антидепресиви

Као и код већине других лекова који се користе дуже време, терапијски ефекат трицикличних антидепресива у депресије и анксиозности је откривено случајно. Способност ових лекова за смањење депресије је виђена у клиничким испитивањима са психозе, и њиховим корисним ефектима у анксиозни поремећаји - резултат емпиријски покушава различитих лекова у покушају да помогне таквим пацијентима (Царлссон, 1987).

Термин "трициклични антидепресиви" означава општу хемијску структуру лекова. Сви они се састоје од два бензенска прстена, повезана са не-муте прстеном. У зависности од хемијске структуре, трициклични антидепресиви су подељени у неколико група. Стога, једна од група обухвата терцијарне амине (имипрамин, амитриптилин, доксепин и цломипрамине), а други - секундарне амине (десипрамин, нортриптилин, протриптилин иамоксапин). Два секундарна амина (десипрамин и нортриптилин) су деметиловани деривати терцијарних амина (односно имипрамина и амитриптилина). Пошто терцијарни амини делимично метаболише деметилацијом код пацијената који примају амитриптилин и имипрамин, круже у крви као терцијарног и секундарног амина. Трициклични антидепресиви у прошлости сматрани су леком који је изабран за разне анксиозне поремећаје, али се тренутно користе мање чешће. Пад њиховог популарности није због чињенице да су мање ефикасни од нових дрога, већ зато што их боље превазилазе. Трициклични антидепресиви се и даље сматрају веома ефикасним третманом различитих анксиозних поремећаја.

Код паничног поремећаја, посебно се често користе трициклични антидепресиви. Историја њихове примене почела је са клиничким надзором - код пацијената који су узимали трициклична једињења забележена је регресија напада панике. Након тога, бројни истраживачи су уочили ефективност ових лекова у паничном поремећају са и без агорафобије. Првобитно, за лечење напада панике углавном користи имипрамин, али касније контролисане студије су такође показале ефикасност кломипрамина, нортриптилина и други лекови у овој групи. Студија ефективности селективних инхибитора ресорпције серотонина сугерише да терапеутски ефекат зависи утицаја на серотонергичне систем који - трицикличних антидепресива - нарочито изражен у кломипрамина. Међутим, ово је вероватно претјерана претпоставка. ССРИ могу индиректно утицати на норадренергички систем. Заиста, чињеница да дезипрамин, углавном погађа норадренергични пренос је ефикасна за панични поремећај, потврђује да је терапијски ефекат у овом стању могу се добити деловањем и на серотонергичним и норадренергијска система.

У почетним студијама Клеин истакао фармаколошке разлике између паничног поремећаја који одговарају на трицикличних антидепресива, али не на бензодиазепини, и генерализовани анксиозни поремећај у коме бензодиазепин ефикасна, али не трициклични антидепресиви. Недавно је, међутим, важење овог закључка је питање, јер у контролисаној студији ефикасност трицикличних антидепресива и генерализовани анксиозни поремећај је показала. Тако, трициклични антидепресиви могу да се користе у лечењу генерализованог анксиозног поремећаја, нарочито ако сте забринути због могућности зависности од дроге на бензодиазепине.

Иако изведена релативно мало контролисане студије ефикасности лека у ПТСП, објавио је резултате најмање четири студије процењују ефикасност трицикличних антидепресива у ПТСП, али резултати су варијабилни. Једна студија истакао одређену ефикасност амитриптилин, имипрамин друга је утврђено да је неефикасна, у трећем утврђено је да је имипрамин ефикасан као фенелзина. Због недостатка убедљивих клиничких студија, сада је немогуће коначно одредити улогу трицикличних антидепресива у лијечењу ПТСП-а. Због тога што су ССРИ сигурније и боље се толеришу, а поред тога постоје и неки подаци о њиховој ефикасности код ПТСП-а, трициклични антидепресиви препоручују да се ова категорија пацијената одреди само ако су ССРИ-и неефикасни. Штавише, трициклични антидепресиви се не сматрају као лекови избора у лечењу социјалне фобије, и специфичне и обобсенние форме томе, јер постоје јаки докази о ефикасности МАО инхибитора и ССРИ у овом болешћу.

Механизам дјеловања трицикличних антидепресива није јасан до краја. Већина лекова има директан утицај на неколико неуротрансмитерских система, укључујући катехоламинергичну, индоламинергичну и холинергичну. У претклиничким студијама утврђен је њихов ефекат на поновну употребу серотонина и норепинефрина у мозгу. Припрема ове групе у другој мјери блокирају носаче, проводећи обрнуто узимање различитих неуротрансмитера. На примјер, десипрамин има релативно селективан ефекат на поновно узимање норепинефрина, а кломипрамин на поновну употребу серотонина; Остали представници имају већи или мањи утицај на оба типа вектора. Као и код ССРИ, директан утицај трицикличних антидепресива на поновног преузимања неуротрансмитера не може у потпуности објаснити терапеутско дејство лекова који развија током неколико дана или недеља. Одложена природа терапијског ефекта сугерише да је она повезана са спорим процесима у мозгу. Може се претпоставити да је позитиван ефекат трицикличних антидепресива на аларма услед постепене промене у серотонергичне и Катехоламинергичка преноса, промене у другом систему мессенгер и промене у активности генетског апарата.

Употреба трицикличних антидепресива ограничава њихове нежељене ефекте. Најзначајнији од њих повезан је са утицајем на интракардијску проводљивост, која зависи од дозе и доводи до промјена у ЕКГ. У примени ових лекова може тахикардија, пораст у интервалу КТ, блока гране блокаду мења СТ интервал и Т талас По неким проценама, ове промене су чешће код деце него код одраслих. Стога, приликом постављања трицикличних антидепресива, деци треба посебна брига. Трициклични антидепресиви могу такође узроковати ортостатску хипотензију блокирањем постсинаптичког алфа 1-адренергичног рецептора. Ови нежељени ефекти компликују употребу трицикличних антидепресива и чини их много опаснијим у случају превелике дозе од ССРИ.

Други нежељени ефекти трицикличних антидепресива нису толико опасни, али могу бити разлог за одбијање пацијента да узме лек. То укључује холинолитичке ефекте: поспаност, задржавање мокраће, суха уста, запртје и други гастроинтестинални поремећаји, кршење смјештаја; посебно када се јављају уз употребу терцијарних амина. Поред тога, може доћи до повреде когнитивних функција повезаних са блокадом хистаминских рецептора, поремећаја сексуалне функције (аноргасмиа, одложена ејакулација, смањени либидо). Као и ССРИ, трициклични антидепресиви могу изазвати маничне епизоде - остаје непознато да ли сви лекови имају ту особину у истој мери. Међутим, постоје докази да је способност да изазову маничне епизоде заједничко свим лековима ове класе.

Најважније контраиндикације за постављање трицикличних антидепресива су срчана болест или озбиљан ризик од превеликог зрачења. Закључени глауком је мање честа, али не мање озбиљна контраиндикација. Холинолитичка акција води до мидриасе, што повећава интраокуларни притисак код ових пацијената. Иако се трициклични антидепресиви могу користити са глаукомом отвореног угла, препоручљиво је консултовати пацијента са офталмологом. Уз посебну пажњу, трицикличним антидепресивима треба дати старијим особама, чак и ако немају истовремене болести - имају висок ризик од пада узрокованих ортостатичном хипотензијом. Са опрезом поставите ове лекове и децу, узимајући у обзир могући кардиотоксични ефекат, као и адолесценте због релативно високог ризика од превеликог лечења у овој старосној групи.

Када се користе трициклични антидепресиви, треба узети у обзир могућност интеракције са лековима. У комбинацији са лекови инхибирају активност цитохрома П450 (нпр ССРИ), концентрација трициклични антидепресиви може достићи токсичне нивое, чак и при ниским дозама. Комбинација са другим лековима са холинолитичном акцијом може узроковати делириум и задржавање урина. У комбинацији са лекова седативни и хипнотички ефекти (нпр, бензодиазепини или антихистаминици), евентуално инхибиција апсорпције ЦНС функције иу комбинацији са антипсихотика или бета-блокаторима - кардиотоксична еффецт (чак и када користите мале дозе).

Код интоксикације са трицикличним антидепресивима највећа опасност је повезана са оштећењем срчаног спровођења и развојем аритмије која угрожава живот. Разлика између терапијских и токсичних доза је прилично мала (уски терапеутски прозор), а уз употребу 1 г могуће је смртоносно исход. Ова доза је мања од количине лека који пацијент обично траје недељу дана. Уз интоксикацију, ортостатска хипотензија, могу се појавити и манифестације холинолитичке и антихистаминске акције. Ризик токсичних ефеката се повећава комбинацијом трицикличних антидепресива са лековима који смањују крвни притисак, блокирајући холинергични пренос и узрокујући седацију.

Инхибитори моноамина оксидазе

Терапеутски ефекат инхибитора моноаминог оксидазе (МАОИ) откривен је случајно 1950. Године у леку против туберкулозе Ипрониазид. Од тада, МАОИ се успешно користи у лечењу депресивних и анксиозних поремећаја. Због високе ефикасности, чак и код пацијената отпорних на деловање других група дрога, чврсто су у арсеналу средстава за лечење анксиозних поремећаја. Ипак, њихова употреба је ограничена, мада релативно ретка, али потенцијално фатална нежељена дејства.

Моноамин оксидаза је један од главних ензима укључених у метаболичку деградацију катехоламина и индоламина. Једна од изоформи, МАО-А, садржана у гастроинтестиналном тракту, мозгу и јетри, претежно метаболише норепинефрин и серотонин. Анотхер изоформа - МАО-Б садржана у мозгу, јетри и тромбоцитима (али не у гастроинтестиналном тракту), - повољно метаболишу допамина фенилзтиламин и бензиламина. Фенселзин и транилципромин су класификовани као неселективни МАО инхибитори, који инхибирају активност МАО-А и МАО-Б. Сматра се да је инхибиција МАО-А важна у терапији анксиозности и депресивних поремећаја, док се кочење МАО-Б користи у лечењу Паркинсонове болести. Селегилин у малим дозама селективно инхибира активност МАО-Б, у великим дозама инхибира оба облика ензима. Због тога се обично користи за лечење Паркинсонове болести, а не за анксиозност или депресију. Пошто ови лекови везују иреверзибилно Мао опоравка ензимске активности после могуће престанак третмана само синтезом новим молекулима - обично је потребно 1-2 месеци. Нови лек моклобемид је реверзибилан селективни МАО-А инхибитор. С обзиром да после отказивања лекова нема потребе да чекају да се синтетишу нови ензимски молекули, овај лек пружа већи степен слободе приликом избора лечења у резистентним случајевима. Иако је већина студија су фокусиране на процену ефикасности са анксиозности и депресивних поремећаја "старих", неселективно МАОИ, новије рад фокусиран на проучавање клиничких карактеристика новог, повратним МАОИ.

МАОИ је ефикасан у лечењу паничних поремећаја, социјалне фобије, ПТСП-а. У многим случајевима, МАОИ су нарочито ефикасни, на примјер, у одређеним врстама депресије компликоване нападима панике, укључујући и атипичну депресију. Поред тога, МАОИ су ефикасни у социјалној фобији. Најмање четири велике студије показале су да су нарочито корисне у генерализованом облику овог поремећаја.

Пошто МАО у мозгу врши катаболизам биогених амина, инхибитори МАО инхибирају метаболизам неуротрансмитера-моноамина, повећавајући њихову биорасположивост и продужавајући њихову активност. Однос између непосредног ефекта и терапеутског ефекта код поремећаја анксиозности остаје нејасан. Као иу случају ССРИ или трицикличних антидепресива, клинички ефекат МАОИ манифестује се за неколико дана или недеља, док је ензим већ блокиран првом дозом лека. Постоји неколико теорија које објашњавају терапеутски ефекат МАОИ-а. Њихова главна суштина своди се на чињеницу да тренутне промене у доступности неуротрансмитера доводе до адаптивних промјена у експресији гена. Заузврат, то узрокује промјену броја или осјетљивости рецептора, стања пострецепторских сигналних система.

Најозбиљнији нежељени ефекат при употреби МАОИ-а је артеријска хипертензија која произилази из потрошње хране или пића која садржи тирамин (реак "сир"). Нормално, МАО у гастроинтестиналном тракту обавља метаболичку деградацију тирамина, што може изазвати повећање крвног притиска, промовишући ослобађање ендогених катехоламина. Тирамин је присутан у многим прехрамбеним производима и пићима, укључујући месо, сир и вино. Пријем тирамина на позадину блокаде МАО проузрокује озбиљну хипертензивну кризу са знацима симпатичке хиперактивности: грозница, тремор, знојење зноја и могућа претња за живот. Током кризе може доћи до повреда срчаног ритма који угрожава живот. Пацијенти који узимају МАОИ, када се појаве симптоми хипертензивне кризе, одмах треба хоспитализовати у јединици интензивне неге.

Поред овог ретког али опасног нежељеног ефекта, МАОИ могу изазвати и друге компликације које ограничавају њихову употребу, укључујући ортостатичну хипотензију, агитацију, поспаност, повећање телесне тежине, потискивање сексуалних функција. Као и други антидепресиви, МАОИ могу изазвати маничну епизоду код пацијента са одговарајућом предиспозицијом.

МАОИ треба прописати само пацијентима који стриктно прате препоруке доктора за ограничења у исхрани, што је кључ за сигурно лијечење. На пример, ови лекови се обично не препоручују да се прописују пацијентима са израженим когнитивним дефектом и лошим контролисањем њиховог понашања. Спроводити хипертензивну кризу код пацијената који узимају МАОИ, могу бити само производи који садрже тирамин, али и било који лекови са симпатомиметичком активношћу. Опасне последице могу настати као последица интеракције лекова МАОИ са наркотичним аналгетиком, оралне хипогликемије, леводопе. Као и трициклични антидепресиви, МАОИ треба примењивати са опрезом код старијих пацијената због ризика од ортостатске хипотензије.

МАОИ су изузетно токсични у предозирању, а симптоми интоксикације се не морају одмах појавити. То укључује епилептичне нападе, поремећаје срчаног ритма, рабдомиолизу и коагулопатију.

Бензодиазепини

Појава бензодиазепина у 60-им в 20. Веку револуционирала је психофармакологију. Овим називом ова врста лекова се заснива на хемијској структури која је заједничка за све, укључујући и бензенски прстен, повезан са полу-диазепинским прстеном. Појединачне фармаколошке особине бензодиазепина зависе од замена у прстеновима. Пре појављивања бензодиазепина, барбитурати су најчешће коришћени као седативи и хипнотици. Али бензодиазепини су брзо заменили барбитурате, будући да други могу да изазову озбиљну респираторну депресију, а након дуготрајне употребе, синдром опасног повлачења. Пошто су бензодиазепини безбеднији, тренутно барбитурати ретко укључују свакодневну праксу лечења анксиозности и несанице.

Лекари најчешће прописују бензодиазепине да би добили анксиолитички ефекат, који се детектује у релативно ниским дозама, а такође и као хипнотички. Силом анксиолитичког ефекта бензодиазегсхни често подељени у високим потенцијалом (цлоназепам анд алпразолам) и ниског потенцијала (хлордиазепоксид, диазепам и већина других лекова за оралну примену). Индикатори јачине анксиолитичког ефекта не смеју се мешати са параметрима расподјеле лијекова или пола-елијинацијског периода. Снага лека одређује доза неопходна да би се добио одређени ефекат; период полувремења карактерише време потребно за метаболизам и елиминацију лека. Период полувремене расподеле одређује се временом потребним за дистрибуцију у ткивима богатим липидима, као што је мозак, а период полувремења је време потребно за метаболизам. Треба напоменути да многи бензодиазепини формирају клинички активне метаболите. Типично, велики потенцијал за бензодиазепине карактерише релативно кратком периоду полураспределенииа и полу-животом елиминације, иако ова функција је такође карактеристична неких нискоградусних бензодиазепина. Снага лекова је од клиничког значаја. На примјер, у лијечењу паничних поремећаја најчешће се користе бензодиазепини високог потенцијала. Полувреме елиминације период зависи од вероватноће развоја толеранције, зависности и синдром повлачења: када узимати дрогу са више брзу дистрибуцију и елиминацију јавља чешће зависност дроге.

Неколико рандомизованих контролисаних клиничких испитивања показало је ефикасност бензодиазепина са ниским потенцијалом код генерализованих поремећаја анксиозности. Међутим, многе од ових публикација је тешко тумачити, јер су направљене прије увођења ДСМ-ИВ. Пошто је дефиниција генерализованог анксиозног поремећаја претрпела значајне промене, није јасно у којој мјери резултати ранијих клиничких студија примјењивих на то стање чије су границе наведене према модерним критеријумима. Ипак, бензодиазепини се сматрају ефикасним у генерализованом анксиозном поремећају, без обзира на критеријуме на којима се дијагностикује. Што се тиче лечења паничних поремећаја, доступни су најкомплетнији подаци о употреби два бензодиазепина високог потенцијала алпразолама и клоназепама. Три контролисана клиничка испитивања бензодиазепина високог потенцијала у социјалној фобији су спроведена. У једном од њих, клоназепам је имао предност у односу на плацебо, ау другим није било могуће доказати ефикасност, укључујући и методолошке мане које су спречиле одређени закључак. У контролисаном испитивању алпразолама са ПТСП-ом, ефикасност лека није доказана.

Гама-аминобутријска киселина (ГАБА) је најважнији инхибиторни медијатор у мозгу. Постоје најмање две класе рецептора: ГАБА и ГАБКБ. Бензодиазепини дјелују само на рецепторима ГАБА. ГАБА-рецептор је макромолекуларни комплекс који укључује место везивања за бензодиазепине (рецептор бензодиазепина) и лиганд-зависни хлорни канал. Комбинација ГАБА са рецептором доводи до отварања канала, а јонови хлора журе у ћелију, што доводи до његове хиперполаризације и повећања прага ћелијске ексцитације. Многе супстанце, укључујући барбитурате, алкохол, бензодиазепине, активне су активацијом ГАБА рецептора. Бензодиазепини и други лекови делују на различитим местима комплекса ГАБА. Стога, уз истовремени унос, на пример, алкохола и бензодиазепина, њихов ефекат је сумиран, што може довести до смрти. За разлику од тетрицикличних антидепресива и ССРИ-е, терапеутски ефекат бензодиазепина се јавља након прве дозе. Сходно томе, интеракција бензодиазепина са ГАБА рецепторима одређује клинички ефекат. Пошто се бензодиазепински рецептори налазе у читавом мозгу, не могу се открити специјални неуронски системи који пружају анксиолитички ефекат. Недавне студије показују да развој погођеног рефлексног страха пружа лимбичка структура, укључујући и септо-хипокампални комплекс и амигдала.

За разлику од трицикличних антидепресива и инхибитора МАО, бензодиазепини немају озбиљне последице на кардиоваскуларни систем, што их чини неопходан за широк спектар соматских болести повезаних са анксиозношћу. Иако бензодиазепини у умереним дозама могу узроковати респираторну депресију, овај ефекат је мање драматичан него други седативи и хипнотици. Најчешћи нежељени ефекти бензодиазепина повезани су са депресивним ефектом на централни нервни систем. То укључује брз замор, поспаност, оштећену концентрацију, нарочито када узимају високе дозе. Бензодиазепини такође погоршавају когнитивне функције (укључујући меморију, способност учења) и могу изазвати атаксију. Иако бензодиазепини могу повећати депресију, чланови високог потенцијала ове групе могу смањити тежину депресивних симптома. Код деце и пацијената са органским лезијама мозга, бензодиазепини могу изазвати дезинхибицију, коју карактеришу избијања беса, узбуђења, импулзивности. Међутим, главни ограничавајући фактор у употреби бензодиазепина је ризик од физичке зависности и синдрома повлачења. Као и други лекови који оптерећују централни нервни систем, бензодиазепини могу изазвати зависност.

Требало би избјећи постављање бензодиазепина на пацијенте који имају историју зависности од дроге или зависности од дроге. Ако се појави потреба за њима, онда у овој категорији пацијената треба их користити са изузетним опрезом. Органска оштећења мозга с когнитивним оштећењем је такође релативна контраиндикација на постављање бензодиазепина, јер могу изазвати дезинхибирано понашање и погоршати когнитивни дефект. Пошто пацијената са оштећеном функцијом јетре активних метаболита бензодиазепина могу акумулирати, ови лекови треба примењивати са опрезом код старијих, чак и ако немају когнитивно оштећење. Сличне мере предострожности треба поштовати код особа које болују од плућних болести - узети у обзир способност бензодиазепина да смањи дисање. Опасност бензодиазепини у комбинацији са другим агенсима, депресорима ЦНС, као што барбитурати или алкохол, - може довести до озбиљне респираторне депресије фаталне, иако сваки од ових средстава уводи у малом дози.

У поређењу са трицикличних антидепресива и инхибитора МАО, бензодиазепини релативно безбедни у предозирања (ако се прихвате без других лекова), али када се комбинује са другим средствима, ЦНС депрессантс може настати опасност по живот.

[25], [26], [27], [28], [29], [30],

Остали лекови

Лекови описани горе су главна средства за лечење поремећаја анксиозности, али се у неким случајевима понекад користе и друга средства.

Бета-блокатори

Иако се бета-адреноблоцкери користе за различите менталне поремећаје, њихова ефикасност у таквим условима није доказана. Припреме ове групе су неефикасне иу паничним и генерализованим поремећајима анксиозности. Од посебног интереса су подаци о употреби бета блокатора у ПТСП-у, али у овом случају не постоје убедљиви докази за потврђивање њихове ефикасности. Можда је једина утврђена индикација за бета-блокаторе анксиозност перформанси, која се јавља, на примјер, током испитивања или јавног наступа и представља посебан облик социјалне фобије. Главна предност ових лекова у односу на бензодиазепине је минимални ефекат на когнитивне функције. Када се "бета-блокатори" анксиозности "додељују једном, али ако је потребно, могуће је поновити пријем. Најчешће коришћени пропранолол у дози од 10 до 40 мг - требало би да се узме сат времена пре говора. Треба напоменути да ови лекови нису ефикасни у генерализованом облику социјалне фобије.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38]

Алфа-алтренергични рецепторски агонисти

Према једној теорији, хиперактивност плавијих неурона игра важну улогу у патогенези паничног поремећаја и сродних услова анксиозности. Пошто клонидин агониста алфа 2-адренорецептора смањује ексцитабилност неурона плаве тачке, може бити ефикасан у овим поремећајима. Ова претпоставка је потврђена у проучавању симптома повлачења код зависника, који је праћен анксиозношћу и повећаном активношћу неурона плаве тачке. Испоставило се да клонидин у овој држави има позитиван ефекат и може се користити као помоћно средство. Контролисане клиничке студије сугеришу да клонидин може имати умерен ефекат у паничном поремећају, али нежељени ефекти ограничавају његову употребу.

[39], [40], [41], [42], [43], [44], [45], [46]

Антиконвулзанти

Постоји све већи интерес за употребу антиконвулзаната код различитих менталних болести. Најбоље је проучено дејство карбамазепина и валпроинске киселине на биполарни поремећај. Употреба антиконвулзаната код пацијената са биполарним поремећајем подстакнута је експерименталним подацима. Истраживање лабораторијског модела епилепсије код животиња открило је неуробиолошке појаве карактеристичне за биполарни поремећај. Прелиминарни подаци показују да валпројска киселина може бити ефикасна код паничних поремећаја, али овај резултат треба потврдити у рандомизираним клиничким испитивањима. Постоје такође подаци о успешној употреби валпројске киселине код ПТСП. Тренутно валпројска киселина се сматра лечењем треће линије у лечењу анксиозних поремећаја. Индицира се у случају неефикасности других агенаса у присуству могућих знакова биполарног поремећаја.

Остали антидепресиви који утичу на серотонергијски пренос норепинефрина. Тразодон је антидепресив који активира серотонергијски систем, могуће кроз метаболит мета-хлорофенилпиперазина. Иако тразодон није лек за прву линију у већини анксиозних поремећаја, рандомизовано клиничко испитивање показује његову ефикасност у генерализованом анксиозном поремећају. Тразодон нема значајан утицај на срчану проводљивост, али може изазвати ортостатску хипотензију. Приапизам је ретка али значајна нежељена дејност лека.

Тренутно се појавило неколико нових лекова који имају неке особине традиционалних лијекова који се користе у терапији анксиозних поремећаја. То укључује венлафаксин, који блокира поновно узимање серотонина и норепинефрина. Може бити ефикасан у паничним поремећајима, али искуство његове употребе је мало. Нефазодон, структурно близу тразодона и, попут њега, који се метаболише формирањем хлорофенилпиперазина, такође може имати позитиван ефекат код неких анксиозних поремећаја. Прелиминарни подаци показују да ритансерин, антагонист 5-ХТ 2 рецептора, није ефикасан код поремећаја анксиозности. Од осталих серотонергичких лекова који могу имати позитиван ефекат у поремећајима анксиозности, треба поменути Одансетрон, антагонист 5-ХТ3 рецептора. Према прелиминарним подацима, она је ефикасна у генерализованом анксиозном поремећају.

[47], [48], [49], [50]

Експерименталне методе лечења

Фундаментална истраживања паничних поремећаја нам омогућавају да потражимо нове начине лечења овог стања и других анксиозних поремећаја. Заснован на хипотези могућег улогу калцијума зависна механизми у систему другог средства за менталним поремећајима, научници су проучавали ефикасност инозитол за паничног поремећаја, опсесивно-компулсивни поремећај и велике депресије. Иако је једно од малих, контролисаних клиничких испитивања имало позитивне резултате у лечењу паничних поремећаја, ова терапија и даље се сматра експерименталном. На основу података о односу између хипервентилације и церебралног тока крви у паничном поремећају, изведена је студија антагониста калцијума, која је показала неки позитиван ефекат. С обзиром да је инфузија холецистокинина је у стању да изазове нападе панике код пацијената са предиспозицијом за њих, антагонисти рецептора холецистокинин се развијају као потенцијални анти-панике и анксиолитика.

[51], [52]