Цистична фиброза код деце: дијагноза

Дијагноза цистичне фиброзе код деце заснива се на два обавезна стуба. Први стуб је клиничка ситуација која чини болест вероватном: типични симптоми, породична историја или позитиван неонатални скрининг тест. Други стуб је објективни доказ дисфункције CFTR-а, најчешће тестом зноја, а ако је потребно, и генетским и функционалним тестирањем. [1]

Тестирање зноја са квантитативним одређивањем хлорида остаје златни стандард. Важно је јасно рећи: ни анализа натријума у зноју, ни проводљивост зноја, ни брзи кожни тестови не треба да се користе као једина дијагностичка метода, јер су превише подложни грешкама. [2]

Генетско тестирање CFTR гена не замењује тест знојења, али значајно побољшава дијагностичку тачност и помаже у разумевању прогнозе и стратегија лечења, укључујући могућност коришћења специфичних терапијских опција. Тренутне смернице наглашавају да тестирање генотипа треба извршити код свих пацијената са потврђеном цистичном фиброзом, а са средњим резултатима постаје кључно за разјашњење статуса. [3]

Посебна категорија су деца са неонаталним скринингом са нејасним исходом. Неке земље користе термин метаболички синдром повезан са CFTR-ом, док друге користе термин CF скрининг-позитивна неубедљива дијагноза. Значење је исто: потребни су поновљени тест зноја, даље генетско тестирање и специјалистичко праћење, јер мали део деце на крају развије цистичну фиброзу. [4]

Табела 1. Дијагноза цистичне фиброзе: шта се мора доказати

Компонента	Шта се сматра доказом?	Примери	Коментар
Клинички контекст	симптоми, породична историја или позитиван скрининг	хронични кашаљ и бронхиектазије, меконијумски илеус, стеатореја, заостајање у расту, позитиван неонатални скрининг	без овога, гранична вредност случајног теста не једнака је дијагнози
Дисфункција CFTR-а	тест знојења или типичан профил функционалног теста поткрепљен генетиком	хлорид у зноју 60 mmol/L или више, или типична разлика назалних потенцијала, или мерење цревне струје са нејасним тестом зноја	Тестирање зноја је приоритет; функционални тестови помажу у контроверзним случајевима

[5]

Кога треба прегледати: клинички знаци и неонатални скрининг

Цистична фиброза се може манифестовати у различитим узрастима, тако да је неопходна широка дијагностичка процена. Код новорођенчади су чести меконијумски илеус, продужена жутица, значајан губитак тежине и дехидрација са кризама соли. Код малишана и предшколске деце чешће су честе респираторне инфекције, упорни влажни кашаљ, звиждање у грудима, слабо повећање телесне тежине и знаци малапсорпције. [6]

Код школске деце и адолесцената, цистична фиброза се понекад дијагностикује касно, када бронхиектазије, хронични синуситис, назални полипи, поновљене епизоде панкреатитиса са очуваном функцијом панкреаса или дуготрајни проблеми са исхраном постану изражени. У овој групи је посебно важно запамтити правило: негативан неонатални скрининг не искључује цистичну фиброзу ако клиничка слика постане убедљива. [7]

Неонатални скрининг обично подразумева мерење имунореактивног трипсиногена (ИРТ) из узорка крви, а затим, у зависности од програма, може се додати генетски тест. Позитиван резултат скрининга није дијагноза: он само указује на повећану вероватноћу и потребу за потврдом. [8]

Кључно практично разматрање је време потврде. Ако је скрининг позитиван, препоручује се тест знојења што је пре могуће након 10 дана живота, идеално у року од 4 недеље, како би се избегло губљење времена на рано праћење и лечење. [9]

Табела 2. Разлози за сумњу на цистичну фиброзу код детета

Узраст	Симптоми и налази који су посебно значајни	Шта ово често одражава
0-1 месец	меконијумски илеус, озбиљан губитак тежине, дехидрација, кризе соли	тешка дисфункција CFTR-а у цревима и знојним жлездама
1-12 месеци	лоше добијање на тежини, масна столица, чести бронхитис, упоран кашаљ	малапсорпција и рано оштећење дисајних путева
1-6 година	упорни влажни кашаљ, рекурентна пнеумонија, хронични синуситис, успоравање раста	хронична инфекција и запаљење респираторног тракта
7-18 година	бронхиектазије, назални полипи, рекурентни панкреатитис, дуготрајни проблеми са исхраном	касно препознавање или блажи фенотип

[10]

Тест знојења: како се дијагноза потврђује и како се резултати тумаче

Тест знојења мери концентрацију хлорида у зноју стимулисаном пилокарпином и представља примарни лабораторијски тест за дисфункцију CFTR-а. Кључно је да се ради о квантитативном тесту хлорида који се изводи према стандардним, а не сурогатним методама као што је проводљивост. [11]

Тумачење резултата је сада стандардизовано. Ниво хлорида у зноју мањи од 30 mmol/L чини цистичну фиброзу мало вероватном, 30-59 mmol/L се сматра средњим нивоом, а 60 mmol/L или више је дијагностички ниво с обзиром на клинички контекст. Позитиван резултат треба потврдити понављањем теста другог дана или независном методом, као што је генетско тестирање. [12]

Одојчад имају технички проблем: понекад је немогуће сакупити довољну количину зноја, па лабораторија враћа резултат „количина није довољна“. Смернице наглашавају важност спровођења теста у центрима који редовно обављају тестове зноја и прате учесталост резултата „количина није довољна“, јер су техничке грешке чешће код одојчади. [13]

Међувредности захтевају посебан приступ: поновљено тестирање зноја у наредних 1-2 месеца, проширена генетска евалуација CFTR-а и, ако је потребно, додатно функционално тестирање. Ова стратегија је неопходна јер се међувредности могу наћи и код појединачних варијанти цистичне фиброзе и код стања повезаних са делимичном дисфункцијом CFTR-а. [14]

Табела 3. Тест знојења: прагови и практичне акције

Хлориди у зноју	Тумачење	Шта даље радити
мање од 30 ммол по литру	цистична фиброза је мало вероватна	У случају јаких клиничких симптома, не престајте са претрагом: CFTR генетика и процена алтернативних узрока
30-59 ммол по литру	зона неизвесности	поновљени тест знојења, проширена CFTR генетика, преглед CFTR функционалног тестирања
60 ммол по литру и више	у складу са цистичном фиброзом с обзиром на контекст	потврдити понављањем или независном методом, организовати преглед од стране органа и упућивање у специјализовани центар

[15]

Табела 4. Уобичајени узроци нетачних резултата теста знојења

Ситуација	Ризик	Практично значење
недовољна количина зноја код новорођенчета	количина није довољна и потврда кашње	поновити у експерименталном центру, оптимизовати старост и тежину за тест
користећи проводљивост као једини тест	лажно самопоуздање	проводљивост може бити корисна као скрининг тест, али не пружа дијагнозу
кршење техника сакупљања и транспорта	лажно повишене или лажно нормалне вредности	Квалитет поступка одређује прецизност; важан је центар са редовном праксом.

[16]

Генетско тестирање CFTR-а: Шта потврђује цистичну фиброзу, а шта вас оставља неизвесним

Генетска дијагностика се бави питањем које варијанте гена регулатора трансмембранске проводљивости цистичне фиброзе (CFTR) су присутне код детета и да ли су узрочне. Тренутне препоруке се ослањају на класификацију варијанти према њиховом клиничком значају, укључујући базе података које редовно ажурирају статус варијанти. [17]

Проналажење две CFTR варијанте за које се зна да изазивају цистичну фиброзу на различитим хромозомима сматра се јаким аргументом у корист дијагнозе, посебно у присуству симптома или позитивног скрининг теста. Међутим, тестирање зноја остаје важно као функционална потврда и као начин да се избегну погрешна тумачења ретких варијанти. [18]

Ако се идентификује једна узрочна варијанта или варијанте неизвесног клиничког значаја, генетска дијагноза се не сматра затвореном. Ово је типична ситуација за децу након неонаталног скрининга, када је потребан поновљени тест знојења, а понекад и функционално тестирање CFTR-а, а дете се прати као случај нејасне дијагнозе. [19]

Важно је запамтити супротно: одсуство две идентификоване узрочне варијанте не искључује цистичну фиброзу. Разлози укључују ограничења панела, сложене преуређења, ретке варијанте у различитим етничким групама и тешкоће у тумачењу. Стога, са убедљивим клиничким карактеристикама и атипичним резултатима теста знојења, потребна је опсежна генетска анализа. [20]

Табела 5. Како читати генетски резултат CFTR-а у комбинацији са клиничким налазима и тестом знојења

Клинички контекст	Тест знојења	Генетика CFTR-а	Највероватније тумачење
постоје симптоми или позитиван скрининг	60 ммол по литру и више	било који подаци	Цистична фиброза је веома вероватна, потребна је потврда и започињање лечења
постоје симптоми или позитиван скрининг	30-59 ммол по литру	2 узрочне опције	Цистична фиброза је вероватна, потврђена према критеријумима центра
постоје симптоми	мање од 30 ммол по литру	2 узрочне варијанте или ретке варијанте	Цистична фиброза са атипичним профилом је могућа; потребна је стручна процена и функционални тестови.
скрининг је позитиван, нема симптома	30-59 ммол по литру	1 или 0 узрочних варијанти	нејасна дијагноза након скрининга, посматрања и потребних поновљених тестова
Клиника је сумњива	мање од 30 ммол по литру	Опција 1	чешће ношење, потражите друге узроке симптома

[21]

Шта урадити када је дијагноза нејасна: CFTR функционални тестови и критеријуми за упућивање

Ако клинички налази и скрининг указују на цистичну фиброзу, али тестови зноја су у средњем распону или генетика не даје убедљив одговор, користе се функционалне методе које процењују функцију CFTR-а у ткивима. Препоруке најчешће помињу разлику назалних потенцијала и мерење цревног протока. [22]

Назална потенцијална разлика одражава транспорт јона у носном епителу, док мерење цревне струје процењује електрофизиолошки одговор цревног епитела. Обе методе захтевају високу стандардизацију и искусану лабораторију, па се обично изводе у специјализованим центрима где је цена дијагностичке грешке висока. [23]

Европски стандарди наглашавају да чак и уз позитиван тест знојења, CFTR генотип треба разјаснити, а у интермедијарној зони је неопходан детаљнији преглед, укључујући генетику. Штавише, мерење проводљивости зноја не може бити једина дијагностичка метода, иако нормалне вредности проводљивости могу помоћи у искључивању дијагнозе током почетне евалуације. [24]

Посебан практични задатак у случају нејасне дијагнозе јесте да се не одлаже праћење стања детета. Ако се дете класификује као дете са нејасном дијагнозом након скрининга, препоруке укључују поновљене процене, поновљено тестирање зноја у стручном центру и клиничко праћење како би се благовремено открила појава симптома код мањине деце. [25]

Табела 6. Када и зашто су потребни CFTR функционални тестови

Ситуација	Зашто тестирање зноја и генски панели нису довољни	Који тест се чешће разматра?	Циљ
2 теста знојења 30-59 ммол по литру	зона неизвесности остаје	мерење назалне потенцијалне разлике или цревне струје	доказати или искључити клинички значајну дисфункцију CFTR-а
изражени клинички симптоми са хлоридом мањим од 30 ммол по литру	могући атипични фенотип	Функционално тестирање CFTR-а плус напредна генетика	избегавајте лажно искључивање цистичне фиброзе
скрининг је позитиван, фенотип је минималан	ризик од погрешног означавања дијагнозе	поновити тест знојења и, ако је потребно, функционалне тестове	исправно рутирање и прогноза

[26]

Пост-потврдни преглед: шта је укључено у минималну дијагностичку обраду органа?

Када се цистична фиброза потврди, дијагноза се не завршава. Следећи корак је процена оштећења основних органа, јер је цистична фиброза мултисистемска, а рано откривање проблема утиче на лечење. Стандарди наглашавају потребу за упућивањем у специјализовани центар и брзим обавештавањем породице о резултатима и плану. [27]

За респираторни систем, обично се процењује клиничка слика, плућна функција код деце одговарајућег узраста и респираторна микробиологија. Циљ није само да се потврди присуство хроничне упале, већ и да се идентификује почетна тачка пре развоја перзистентне колонизације типичним патогенима. [28]

За гастроинтестинални тракт и исхрану, егзокрина панкреасна инсуфицијенција је кључно питање. Најчешће коришћени скрининг тест је фекална панкреатична еластаза 1, а смернице наглашавају да евалуацију треба обавити у време дијагнозе цистичне фиброзе. [29]

Такође се процењују нутритивни статус, витамини растворљиви у мастима, тестови функције јетре и, ако је назначено, друге компликације. Чак и ако дете изгледа релативно добро при дијагнози, ови параметри су важни за рану превенцију недостатака и за праћење. [30]

Табела 7. Дијагностички минимум након потврде цистичне фиброзе

Систем	Шта се процењује?	Зашто је ово неопходно?	Како се одлука често завршава?
Респираторни	Клиничка слика, респираторна функција према старости, микробиологија	да се забележи тежина и ризик од хроничне инфекције	план инхалационе терапије и праћења
Исхрана и раст	тежина, висина, индекс телесне масе, динамика	ризик од успоравања раста и исходи	нутритивна подршка
Панкреас	фекална панкреатична еластаза 1	идентификовати егзокрину инсуфицијенцију	терапија замене ензима према индикацијама
Јетра	ензими јетре, клиничка слика холестазе	рано откривање компликација јетре	праћење и корекција фактора ризика
Електролити	епизоде кризе соли, дехидрација	превенција компликација по врућем времену и инфекција	индивидуалне препоруке за со и пиће

[31]

Диференцијална дијагноза и типичне грешке које доводе до касне дијагнозе

Прва уобичајена грешка је покушај да се хронични кашаљ и лоше повећање телесне тежине припишу искључиво алергијама или честим вирусима, без извођења теста знојења. Смернице јасно наглашавају да је, ако су присутни симптоми цистичне фиброзе, тест знојења индикован без обзира на резултате неонаталног скрининга. [32]

Друга грешка је ослањање на неважеће лабораторијске сурогате: проводљивост зноја или мерење натријума уместо хлорида као јединог дијагностичког теста. Такви приступи могу довести до погрешних закључака, па стандарди посебно наводе да ове методе саме по себи нису погодне за дијагнозу. [33]

Трећа грешка је погрешно тумачење средњих вредности хлорида у зноју као искључења цистичне фиброзе без поновљеног тестирања и даљег генетског тестирања. Средње вредности захтевају даља појашњења јер се могу јавити са клинички значајном дисфункцијом CFTR-а. [34]

Четврта грешка је фокусирање на један резултат генетског панела. Панел можда не укључује ретке варијанте, а тумачење неких варијанти се мења како се подаци акумулирају. Стога, ако су клинички симптоми и тестирање недоследни, потребно је проширити генетско тестирање и, ако је потребно, укључити функционално CFTR тестирање. [35]

Табела 8. Уобичајене болести које могу имитирати цистичну фиброзу код деце

Шта је слично	Могућа алтернатива	Која је разлика између приступа?	Шта помаже у разликовању
хронични влажни кашаљ и синуситис	примарна цилијарна дискинезија	различит генетски и функционални профил	тест знојења, профил инфекције, специјализовани тестови
бронхоопструкција и хрипање	бронхијална астма	реакција на бронходилататоре и друге врсте упала	без малапсорпције, других маркера
лоше добијање на тежини и дијареја	целијакија, инфламаторна болест црева	серологија и ендоскопија према индикацијама	одсуство доказане CFTR дисфункције
егзокрина панкреасна инсуфицијенција	Швахманов Дајмондов синдром и други узроци	други спектар хематолошких знакова	генетика и профил функције панкреаса
честе инфекције	имунодефицијенција	потребан је имунолошки пут	имунограм и клинички профил

[36]

Практични алгоритам: од сумње до потврде

Дијагностички процес је згодно структуриран како би се избегло губљење времена. Прво се утврђује основа за сумњу: симптоми, породична историја или позитиван резултат неонаталног скрининга. Затим се изводи стандардни тест знојења, јер је то најбржи и најинформативнији први корак. [37]

Ако је хлорид у зноју 60 mmol/L или више, дијагноза цистичне фиброзе може се поставити на основу клиничког контекста, али резултат треба потврдити поновљеним тестирањем или независном методом. Ако је хлорид мањи од 30 mmol/L, цистична фиброза је мало вероватна, али ако је клинички значајна, потребна су даља испитивања како би се избегло превиђање атипичних варијанти. [38]

Средњи распон од 30–59 mmol/L захтева поновљено тестирање и проширену генетику CFTR-а. Ако неизвесност и даље постоји, додаје се функционално CFTR тестирање у специјализованом центру и праћење у случају нејасне дијагнозе након скрининга. [39]

Након потврде, врши се почетна процена органа и компликација, укључујући респираторни преглед и процену функције панкреаса помоћу фекалне еластазе 1. Ово није формалност, већ да би се правилно започело лечење и праћење. [40]

Табела 9. Корак-по-корак дијагностички пут за цистичну фиброзу код деце

Корак	Акција	Резултат корака	Шта је следеће?
1	утврдити основ сумње	постоје симптоми, породична историја или позитиван скрининг	тест знојења
2	урадите тест знојног хлорида	добијена вредност и процењен квалитет	тумачење по праговима
3	спровести CFTR генетику	варијанте и њихова класа су идентификоване	потврда или појашњење
4	Ако није јасно, додајте CFTR функционалне тестове	Дисфункција CFTR-а доказана или искључена	коначна класификација случаја
5	Након потврде, процените органе	почетни индикатори су познати	план управљања и праћења

[41]