Наследни фосфатни дијабетес (отпоран на витамин Д, хипофосфатемија, рахитис)

Наследни фосфатни дијабетес је хетерогена група наследних поремећаја који укључују метаболизам фосфата и витамина D. Хипофосфатемијски рахитис је поремећај који карактерише хипофосфатемија, малапсорпција калцијума и рахитис отпоран на витамин D или остеомалација. Симптоми укључују бол у костима, преломе и застој у расту. Дијагноза се поставља мерењем серумског фосфата, алкалне фосфатазе и 1,25-дихидроксивитамина D3. Лечење укључује орални фосфат и калцитриол.

[ 1 ], [ 2 ]

Узроци и патогенеза фосфатног дијабетеса

Фамилијарни хипофосфатемијски рахитис се наслеђује на X-везани доминантни начин. Случајеви спорадично стеченог хипофосфатемијског рахитиса понекад су повезани са бенигним мезенхималним туморима (онкогени рахитис).

Болест се заснива на смањеној реапсорпцији фосфата у проксималним тубулама, што доводи до хипофосфатемије. Овај дефект је последица циркулације фактора и повезан је са примарним абнормалностима у функцији остеобласта. Такође је дошло до смањене цревне апсорпције калцијума и фосфата. Оштећење минерализације костију је више последица ниског нивоа фосфата и дисфункције остеобласта него ниског нивоа калцијума и повишеног нивоа паратироидног хормона код рахитиса са недостатком калцијума. Пошто су нивои 1,25-дихидроксихолекалциферола (1,25-дихидроксивитамина Д) нормални или благо смањени, може се посумњати на дефект у формирању активних облика витамина Д; хипофосфатемија би нормално требало да изазове повишене нивое 1,25-дихидроксивитамина Д.

Хипофосфатемијски рахитис (фосфатни дијабетес) се развија због смањене реапсорпције фосфата у проксималним тубулама. Ова тубуларна дисфункција се примећује изоловано, тип наслеђивања је доминантан, повезан са X хромозомом. Поред тога, фосфатни дијабетес је једна од компоненти Фанконијевог синдрома.

Паранеопластични фосфатни дијабетес је узрокован производњом фактора сличног паратироидном хормону од стране туморских ћелија.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Симптоми фосфатног дијабетеса

Хипофосфатемијски рахитис се манифестује низом поремећаја, од асимптоматске хипофосфатемије до застоја у развоју и ниског раста, до клиничких карактеристика тешког рахитиса или остеомалације. Манифестације код деце су обично другачије након што почну да ходају, са кривим ногама и другим деформитетима костију, псеудофрактурама, боловима у костима и ниским растом. Коштани израсли на местима причвршћивања мишића могу ограничити кретање. Рахитичне промене у кичми или карличним костима, дефекти зубне глеђи и спазмофилија, које се развијају код рахитиса услед недостатка витамина Д, ретко се примећују код хипофосфатемијског рахитиса.

Пацијенти треба да имају нивое серумског калцијума, фосфата, алкалне фосфатазе, 1,25-дихидроксивитамина D и GPT, као и излучивање фосфата урином. Код хипофосфатемијског рахитиса, нивои серумских фосфата су ниски, али је излучивање урином високо. Нивои серумског калцијума и PTH су нормални, али је алкална фосфатаза често повишена. Код рахитиса са недостатком калцијума, присутна је хипокалцемија, хипофосфатемија је одсутна или блага, а излучивање фосфата урином није повишено.

Хипофосфатемија се открива већ код новорођенчета. У 1.-2. години живота развијају се клинички симптоми болести: заостајање у расту, изражене деформације доњих екстремитета. Мишићна слабост је умерена или одсутна. Карактеристични су несразмерно кратки екстремитети. Остеомалација се постепено развија код одраслих.

До данас су описане 4 врсте наследних поремећаја код хипофосфатемијског рахитиса.

Тип I - X-везана хипофосфатемија - рахитис отпоран на витамин Д (хипофосфатемијска тубулопатија, фамилијарна хипофосфатемија, наследни фосфатни бубрежни дијабетес, бубрежни фосфатни дијабетес, фамилијарна перзистентна фосфатна дијабетес, бубрежни тубуларни рахитис, Олбрајт-Батлер-Блумбергов синдром) - болест узрокована смањеном реапсорпцијом фосфата у проксималним тубулама бубрега и манифестује се хиперфосфатуријом, хипофосфатемијом и развојем промена сличних рахитису отпорних на нормалне дозе витамина Д.

Претпоставља се да је код X-везаног хипофосфатемијског рахитиса поремећена регулација активности 1-а-хидроксилазе фосфатом, што указује на дефект у синтези метаболита витамина D 1,25(OH)2D3. Концентрација 1,25(OH)2D3 код пацијената је неадекватно смањена за постојећи степен хипофосфатемије.

Болест се манифестује пре друге године живота. Најкарактеристичнији знаци су:

• успоравање раста, здепастост, велика мишићна снага; нема хипоплазије глеђи код сталних зуба, али долази до ширења пулпног простора; алопеција;
• хипофосфатемија и хиперфосфатурија са нормалним нивоом калцијума у крви и повећаном активношћу алкалне фосфатазе;
• изражене деформације ногу (са почетком ходања);
• Рентгенске промене у костима сличне рахитису - широке дијафизе са задебљањем кортикалног слоја, груби трабекуларни образац, остеопороза, вагусна деформација доњих екстремитета, одложено формирање скелета; повећан је укупни садржај калцијума у скелету.

Нису примећени поремећаји ацидобазне равнотеже и садржаја електролита у плазми. Ниво паратироидног хормона у крви је нормалан. Ниво неорганског фосфора у серуму крви је смањен на 0,64 ммол/л и мање (при норми од 1,29-2,26 мол/л). Садржај калцијума у серуму крви је нормалан.

Реапсорпција фосфата у бубрезима се смањује на 20-30% или мање, излучивање фосфора урином се повећава на 5 г/дан; активност алкалне фосфатазе је повећана (2-4 пута у поређењу са нормом). Хипераминоацидурија и глукозурија нису типичне. Излучивање калцијума је непромењено.

Постоје 4 клиничке и биохемијске варијанте фосфатног дијабетеса засноване на реакцији на уношење витамина Д. У првој варијанти, повећање садржаја неорганских фосфата у крви током терапије повезано је са повећаном реапсорпцијом у бубрежним тубулама, у другој се повећава реапсорпција фосфата у бубрезима и цревима, у трећој се повећана реапсорпција јавља само у цревима, а у четвртој се значајно повећава осетљивост на витамин Д, тако да чак и релативно мале дозе витамина Д изазивају знаке интоксикације.

Тип II - облик хипофосфатемичког рахитиса - је аутозомно доминантна, X-неповезана болест. Болест карактерише:

• почетак болести у доби од 1-2 године;
• закривљеност ногу са почетком ходања, али без промене висине, снажна грађа, деформације скелета;
• хипофосфатемија и хиперфосфатурија са нормалним нивоом калцијума и умереним повећањем активности алкалне фосфатазе;
• Радиолошки: благи знаци рахитиса, али са израженом остеомалацијом.

Нису примећене промене у саставу електролита, ацидобазној равнотежи, концентрацији паратироидног хормона, саставу аминокиселина у крви, нивоу креатинина или резидуалном азоту у серуму. Промене у урину нису типичне.

Тип III - аутозомно рецесивна зависност од витамина Д (хипокалцемијски рахитис, остеомалација, хипофосфатемијски витамин Д-зависни рахитис са аминоацидуријом). Узрок болести је кршење формирања 1,25 (OH) 2 D3 у бубрезима, што доводи до кршења апсорпције калцијума у цревима и кршења директног дејства витамина Д на специфичне коштане рецепторе, хипокалцемије, хипераминоацидурије, секундарног хиперпаратиреоидизма, поремећене реапсорпције фосфора и хипофосфатемије.

Почетак болести јавља се између 6 месеци и 2 године. Најкарактеристичнији знаци су:

• ексцитабилност, хипотензија, конвулзије;
• хипокалцемија, хипофосфатемија, хиперфосфатурија и повећана активност алкалне фосфатазе у крви. Такође се примећују повећане концентрације паратироидног хормона у плазми, генерализована аминоацидурија и дефект, понекад и дефект у закисељавању урина;
• касни почетак ходања, низак раст, тешке брзо развијајуће деформације, мишићна слабост, хипоплазија глеђи, зубне аномалије;
• Рендгенски преглед открива тешке рахитичне промене у зонама раста дугих цевастих костију, проређивање кортикалног слоја и склоност ка остеопорози. Нема промена у ацидобазној равнотежи или садржају резидуалног азота, али је концентрација l,25(OH)2D3 у крви нагло смањена.

Тип IV - недостатак витамина D3 - наслеђује се аутозомно рецесивно или се јавља спорадично, и претежно погађа девојчице. Почетак болести се примећује у раном детињству; карактерише се:

• закривљеност ногу, деформација скелета, конвулзије;
• честа алопеција, а понекад и зубне аномалије;
• Радиолошки се откривају рахитичне промене различитог степена.

Дијагноза фосфатног дијабетеса

Један од маркера који омогућава сумњу на фосфатни дијабетес јесте неефикасност стандардних доза витамина Д (2000-5000 ИЈ/дан) код детета које пати од рахитиса. Истовремено, термин „рахитис отпоран на витамин Д“, који се раније користио за означавање фосфатног дијабетеса, није сасвим тачан.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Лабораторијска дијагностика фосфатног дијабетеса

Код пацијената са хипофосфатемијским рахитисом откривају се хиперфосфатурија и хипофосфатемија. Садржај паратироидног хормона у крви је непромењен или повећан. Код неких пацијената, осетљивост тубуларних епителних ћелија на паратироидни хормон је смањена. Понекад је повећана активност алкалне фосфатазе. Хипокалцемија се примећује код пацијената лечених неадекватним дозама препарата фосфора.

Инструментална дијагностика фосфатног дијабетеса

Рендгенски преглед костију открива широку метафизу, задебљање кортикалног слоја цевастих костију. Садржај калцијума у костима је обично повишен.

Диференцијална дијагноза фосфатног дијабетеса

Потребно је разликовати наследни фосфатни дијабетес од рахитиса узрокованог недостатком витамина Д, који добро реагује на сложен третман, де Тони-Дебре-Фанконијевог синдрома и остеопатије код хроничне бубрежне инсуфицијенције.

Ако се симптоми фосфатног дијабетеса први пут појаве код одрасле особе, треба посумњати на онкогену хипофосфатемијску остеомалацију. Ова варијанта паранеопластичног синдрома се примећује код многих тумора, укључујући туморе коже (мултиплих диспластичних невуса).

[ 10 ], [ 11 ]

Лечење фосфатног дијабетеса

Лечење подразумева оралну примену фосфата 10 мг/кг 4 пута дневно у облику неутралног фосфатног раствора или таблета. Пошто фосфат може изазвати хиперпаратиреоидизам, витамин Д се даје као калцитриол, почевши од 0,005-0,01 мцг/кг орално једном дневно, затим 0,015-0,03 мцг/кг орално једном дневно као доза одржавања. Нивои фосфата се повећавају, а нивои алкалне фосфатазе се смањују, симптоми рахитиса нестају, а стопа раста се повећава. Хиперкалцемија, хиперкалциурија и нефрокалциноза са смањеном функцијом бубрега могу да искомпликују лечење. Код одраслих пацијената са онкогеним рахитисом, драматично побољшање се јавља након уклањања мезенхималног тумора малих ћелија који производи хуморални фактор који смањује реапсорпцију фосфата у проксималним тубулама бубрега.

Лечење фосфатног дијабетеса препоручује се почети уношењем фосфорних препарата (1-2 г/дан), а затим прећи на употребу витамина Д. Ова метода омогућава постизање ефекта уношењем витамина Д у умереним дозама. Његова почетна доза је 20.000-30.000 ИЈ дневно. Након 4-6 недеља, повећава се за 10.000-15.000 ИЈ дневно док се ниво фосфора у крви не нормализује, активност алкалне фосфатазе не смањи, бол у костима доњих екстремитета не нестане и структура коштаног ткива се не обнови. Праћење излучивања калцијума урином (Сулковичев тест) је обавезно. Одсуство симптома интоксикације и мало излучивање калцијума урином су индикације за повећање дозе витамина Д. У већини случајева, оптимална доза витамина Д је 100.000-150.000 ИЈ/дан. Индиковане су комбинације витамина Д са дифосфонатом (ксидифоном) или са Олбрајтовом смесом (80 мл смесе-раствора дневно у 5 доза). Присуство грубих деформација скелетног система служи као индикација за ортопедски третман (имобилизација удова).

Фосфатни дијабетес у облицима I и II има повољну прогнозу за живот. Код одраслих са обликом II практично нема деформација скелета. Уз константно, доживотно лечење витамином Д, прогноза за живот и нормализацију минералног метаболизма у облицима III и IV је повољна.