Хередитарни нефритис (Алпортов синдром) код деце

Наследни нефритис (алпортов синдром) - генетски одређена неимуној наследила гломерулопатије излагање хематурија (понекад протеинурија), прогресивно смањење бубрежне функције код хроничног развоју бубрега је често повезана са сензоринеурална глувоћа и слабовиде.

По први пут болест је 1902. Године описала ЛГГутхрие, која је посматрала породицу у неколико генерација од којих је примећена хематурија. Године 1915. Чланови исте породице АФХурст описали су развој уремије. Године 1927. Алпорт је прво идентификовао глувоће код неколико родјака са хематуријом. Током 50-тих година прошлог века, повреде ока описане су у таквој болести. Године 1972. Код пацијената са наследном хематуријом, морфолошки испитивање бубрежног ткива, Хинглаис ет ал. Откривено је неуједначено ширење и деламинација гломеруларних базалних мембрана. 1985. Године идентификована је генетичка основа наследног нефритиса - мутација у гену колагена типа ИВ (Фиенголд ет ал., 1985).

Истраживање генетичке природе болести омогућило је закључак да су разлике у фенотипским манифестацијама наслеђеног нефритиса (са или без губитка слуха) последица степена експресије мутантног гена. Дакле, у овом тренутку све клиничке варијанте се сматрају манифестацијама једне болести, а термин "наследни нефритис" је синоним за термин "Алпортов синдром". 

Према епидемиолошким студијама, наследни нефритис се јавља на фреквенцији од 17 на 100.000 деце.

[1], [2], [3], [4], [5],

Узроци Алпортовог синдрома

Генетичка основа болести је мутација у гену а-5 ланца колагена типа ИВ. Ова врста универзалан за базалне мембране бубрега, кохлеарни апарат, сочиво капсула, мрежњаче и рожњаче што је приказано на студијама помоћу моноклонских антитела против колагена фракције. У задње вријеме указују на могућност коришћења ДНК сонди за пренаталну дијагнозу наследног нефритиса.

Наглашен је значај испитивања свих чланова породице помоћу ДНК сонди да се идентификују носиоци мутантног гена, што је од великог значаја у обављању медицинског генетичког саветовања породица са овом болести. Међутим, до 20% породица нема рођаке са бубрежном болешћу, што указује на високу инциденцију спонтаних мутација у абнормалном гену. Већина пацијената са наследним нефритисом у породицама има особе са бубрежном болешћу, губитком слуха и патологијом вида; повезани бракови између људи који имају један или више предака, јер брак повезаних особа повећава вероватноћу добијања истих гена од оба родитеља. Аутосомална доминантна и аутосомална рецесивна и доминантна, повезана са Кс хромозомом путем преноса.

Дјеца ће вјероватније разликовати три варијанте наследног нефритиса: Алпортов синдром, наследни нефритис без губитка слуха и породичне бенигне хематурије.

Алпортов синдром - наследни нефритис са оштећењем слуха. Основ је комбиновани дефект у структури колагена базалне мембране гломерула бубрега, структура уха и очију. Ген класичног Алпортовог синдрома налази се на локалитету 21-22 к дугог крака Кс хромозома. У већини случајева, наслеђује га доминантни тип повезан са Кс хромозомом. У том погледу, код мушкараца, Алпортов синдром је тежи, јер код жена мутантна генска функција надокнађује здрав алел другог, нетакнутог хромозома.

Генетске основе развоја наследног нефритиса су мутације у геном алфа ланаца колагена типа ИВ. Познат је као шест ланаца типа ИВ колагена Г: А5 и А6 гени ланце (Сол4А5 а Сол4А5) се налазе на дугој краку Кс хромозома у 21-22к зони; гени а3- и а4-ланца (Цо4А3 и Цо4А4) - на 2-ом хромозому; гени а1- и а2-ланца (Цо4А1 и Цо4А2) - на 13. Хромозому.

У већини случајева (80-85%), Кс-везани тип наслеђивања болести повезан је са оштећивањем гена Цо4А5 услед брисања, тачких мутација или поремећаја спајања. Тренутно, пронађено је више од 200 мутација гена Кол4А5, одговорних за кршење синтезе а5-ланца колагена типа ИВ. Код ове врсте наследства, болест се манифестује код деце оба пола, али код дечака је тежа.

Мутације у локусима гена Цо4А3 и Цо4А4, одговорне за синтезу а3 и а4 - ланаца колагена типа ИВ, аутосеално се наследјују. Према истраживању, аутосомално доминантан тип наслеђивања примећен је код 16% случајева наследног нефритиса, аутосомног рецесивног - код 6% пацијената. Постоји око 10 мутација гена Цо4А3 и Цо4А4.

Резултат мутација је кршење процеса монтаже колагена типа ИВ, што доводи до поремећаја у његовој структури. Колаген тип ИВ је једна од главних компоненти мембране гломеруларне подлоге, кохлеарни апарат и сочива очију, чија патологија ће бити откривена у клиници наследног нефритиса.

Типе колагена ИВ, део гломеруларне базалне мембране, у суштини састоји од два ланца А1 (ИВ) и један а2 ланцем (ИВ), а такође садржи А3, А4, А5 ланац. Најчешће када Кс-везан инхеританце Сол4А5 мутација пратњи недостатак А3, А4- и а6 А5 ланци типа колагена ИВ у структури, а број О1 и а2 ланаца у гломеруларне базалне мембране повећава. Механизам овог феномена је нејасан, претпоставља се да је узрок посттранзицијске промјене у мРНК.

Недостатак А3, А4-, а а5 ланци у структури типа ИВ колаген базалне мембране гломерулима резултата у проређивање и крхкост раним фазама алпортов синдром који се манифестује клинички највише хематурија (понекад хематурија или протеинурије само протеинурија), губитка слуха и лентицонус. Даље напредовање болести доводи до задебљања, и поремећаја базалне пропустљивост мембране у касним стадијумима болести, уз раст у овим типовима колагених В и ВИ, испољавају у повећању протеинурије и смањеном функцијом бубрега.

Природа мутације у основи наследног нефритиса у великој мери одређује њену фенотипску манифестацију. Када Кс хромозома делеције са истовременом мутацијом и Сол4А6 Сол4А5 гене одговорне за синтезу А5 и А6 ланац колагена типа ИВ, у комбинацији са алпортов синдром леиомиоматосис једњаку и гениталија. Према студијама са Сол4А5 мутација повезаних са брисањем означени велике тежине патолошког процеса, комбинација са реналном лезијом ектраренал манифестације и рани развој хроничне бубрежне инсуфицијенције, у поређењу стоцхецхнои мутација овог гена.

Морфолошки, електронска микроскопија открива проређивање и деламинацију гломеруларних базалних мембрана (нарочито ламина денса) и присуство електронски густих гранула. Лезија гломерулуса може бити неједнако код истог пацијента, од минималне фокалне лезије месангијума до гломерулосклерозе. Гломерулитис у Алпортовом синдрому је увек имуни-негативан, што га разликује од гломерулонефритиса. Карактеристични су развој атрофије канала, инфилтрација лимфохистиоцита, присуство "пене ћелија" са укључивањем липида - липофаги. Са прогресијом болести откривено је згушњавање и означено уништавање базалних гломерулних мембрана.

Откривају се одређене промене у стању имуног система. Код пацијената са наследним нефритисом, забележено је смањење нивоа Иг А и тенденција повећања концентрације ИгМ у крви, ниво ИгГ-а се може повећати у раним фазама развоја болести и смањења у касним терминима. Можда је повећање концентрације ИгМ и Г врста неке компензације као одговор на дефицит ИгА.

Функционална активност Т-лимфоцитног система је смањена; Она означен селективно смањење Б-лимфоцита, одговоран за синтезу Иг А, сломљен фагоцитарне имунитет линк, углавном због поремећаја у процесу хемотаксије и интрацелуларног дигестије неутрофила

У студији реналне биопсију код болесника са алпортов синдром електронским микроскопом, ултраструктурне промене примећено гломеруларне базалне мембране: стањивање и резачи обрасце кршења гломеруларне базалне мембране са променом његове дебљине и неједнаке контуре. У раним фазама наследног нефритиса, дефект одређује пролазност и крхкост гломеруларних базалних мембрана.

Проређивање гломеруларних мембрана је повољнији знак и чешће је код дјевојчица. Постепенија електронска микроскопска карактеристика у хередитарном нефритису је цепање базалне мембране, а тежина његовог уништавања у корелацији са тежином процеса.

Симптоми Алпортовог синдрома код деце

Први симптоми Алпортовог синдрома у облику изолованог уринарног синдрома чешће се детектују код деце прве три године живота. У већини случајева, болест се открива случајно. Уринарни синдром се открива током превентивног прегледа детета, пре уласка у дечју установу или током АРВИ. У случају појаве патологије у урину током АРВИ. У наследном нефритису, за разлику од стеченог гломерулонефритиса, нема латентног периода.

У почетној фази болести, благостање детета пати мало, карактеристична карактеристика је упорност и упорност уринарног синдрома. Један од главних знакова је хематурија различитог степена, посматрано у 100% случајева. Повећање степена хематурије је примећено током или после инфекција респираторног тракта, физичког напора или након превентивних вакцина. Протеинурија у већини случајева не прелази 1 г / дан, на почетку болести може бити нестабилна, пошто процес напредује протеинурија. Периодично, уринарни седимент може имати леукоцитурију са доминацијом лимфоцита, који је повезан са развојем интерстицијских промјена.

Касније, постоји повреда парцијалних функција бубрега, погоршање општег стања пацијента: интоксикација, мишићна слабост, артеријска хипотензија, често оштећење слуха (посебно код дечака), понекад оштећен вид. Интоксикација се манифестује као бледо, умор, главобоља. У почетној фази болести, губитак слуха у већини случајева открива се само аудиографијом. Губитак слуха у Алпортовом синдрому може се десити у различитим периодима детињства, али најчешће се јавља губитак слуха у доби од 6-10 година. Губитак слуха код деце почиње на високим фреквенцијама, значајно се постиже у проводљивости ваздуха и костију, прелазак са звучне проводљивости на звучну примањујућу глувоћу. Губитак слуха може бити један од првих симптома болести и може претходити уринарном синдрому.

У 20% случајева, пацијенти са Алпортовим синдромом имају промене у очима. Најчешће аномалије из сочива: спхерофокииа, лентиконус спреда, задња или мешана, разне катаракте. У породицама са Алпортовим синдромом постоји значајна инциденца миопије. Један број истраживача су стално у ове породице прослављају билатералне перимакулиарние промене као светле беличасте или жућкасте гранулација у жутом телу. Овај симптом сматрају константним симптомом, који има високу дијагностичку вредност у Алпортовом синдрому. Ц. С. Цхугх ет ал. (1993) фор офталмолошкој студије показало алпортов синдром пацијената смањење оштрине вида у 66,7% случајева, форвард лентицонус - 37,8%, пеге на мрежњачи - у 22,2%, катаракта - 20%, кератоконус - 6 , 7%.

У некој деци са наследним нефритисом, посебно у формирању бубрежне инсуфицијенције, примећен је значајан заостатак у физичком развоју. Како прогресија бубрежне инсуфицијенције развија хипертензију. Код деце, чешће се детектује у адолесценцији иу старијим групама.

Карактеристично је присуство код пацијената са наследним нефритом различитих (више од 5-7) стигме везивног ткива дисембрионезе. Међу везивно ткиво стигме у пацијената са најчешћи хипертелоризмом очију, високог непца, малоклузија, ненормалним облику ушију, закривљеност малог прста на рукама, "сандалевиднаиа јаз" на ногама. За наследни нефритис карактерише једнообразност дизембриогенеза стигме у породици, као и високе фреквенције њихове дистрибуције у пробанда рођака, кроз које се преноси болест.

У раним фазама болести открила изоловани смањење парцијалног бубрежне функције: транспорт аминокиселина, електролита, концентрације функције Ацидогенесис даље промене су функционалне стање како проксималне и дисталне нефрона и имају карактер комбинованих парцијалних поремећаја. Смањење гломеруларне филтрације долази касније, чешће у адолесцентном периоду. Како напредује наследни нефритис, развија се анемија.

Тако, за наследни нефритис карактерише постављањем болести: прве латентне фазе или скривених клиничких симптома манифестују синдромом минималне промене бешике онда јавља постепени процес декомпензацију са смањењем реналне функције са отвореним клиничким симптомима (интоксикација, астенија, развоју кашњења, анемизатсииа). Клинички симптоми се обично појављују без обзира на стратификацију инфламаторне реакције.

Наследни нефритис може се манифестовати у различитим старосним добима, што зависи од дејства гена, који је до одређеног времена у потискиваном стању.

Класификација

Постоје три варијанте наследног нефритиса

• И варијанта - клинички се манифестује нефритисом хематурије, губитком слуха и оштећењем очију. Ток нефритиса је прогресиван са развојем ЦРФ-а. Тип наслеђа је доминантан, повезан са Кс хромозомом. Морфолошки, постоји поремећај структуре базалне мембране, њеног тањавања и цепања.
• ИИ варијанта - клинички се манифестује нефритисом са хематуријом без губитка слуха. Ток нефритиса је прогресиван са развојем хроничне бубрежне инсуфицијенције. Тип наслеђа је доминантан, повезан са Кс хромозомом. Морфолошки се открива проред базалне мембране гломеруларних капилара (нарочито ламинаденса).
• ИИИ опција - бенигна породична хематурија. Курс је повољан, хронична бубрежна инсуфицијенција се не развија. Тип наслеђивања је аутосомална доминантна или аутосомална рецесивна. У аутосомном рецесивном типу насљеђивања, жене имају тежи ток болести.

[6], [7], [8], [9], [10]

Дијагноза Алпортовог синдрома

Предложени су следећи критеријуми:

1. присуство у свакој породици најмање два пацијента са нефропатијом;
2. хематурија као водећи симптом нефропатије у пробаној;
3. најмање један члан породице има губитак слуха;
4. развој хроничне инсуфицијенције бубрега код једног сродника и више.

У дијагностици различитих наследних и урођених болести значајно место припада интегрисаног приступа инспекције и пре свега обраћају пажњу на подацима добијеним у припреми педигре детета. Дијагноза синдрома Алпорт сматра валидном у случајевима када пацијент 3 од 4 типичних карактеристика: Присуство у породичној хематурија и хроничне бубрежне инсуфицијенције, присуство губитка слуха пацијента, патологија детекције у електронске микроскопске карактеризације биопсије знакова цепањем гломеруларне базалне мембране са променом његове дебљине и неравне контуре.

Преглед пацијента треба да обухвати клиничке генетичке методе истраживања; усмерена студија анамнезе болести; општи преглед пацијента узимајући у обзир дијагностичке критеријуме. У фази компензације, патологија се може ухватити само усредсређивањем на такве синдроме као присуство хередитарне компликације, хипотензије, вишеструке стигме дисембриогенезе, промјена у уринарном синдрому. У декомпензованом естрареналних може изазвати симптоме као што су тешке интоксикације астенија, успорене физичком развоју анемизатсииа манифестује и амплификацију са постепеним смањењем бубрежне функције. У већини пацијената са смањењем реналне функције примећује се смањење функције ацидо- и аминогенезе; код 50% пацијената примећује значајно смањење секреторне функције бубрега; ограничавајући опсег флуктуација оптичке густине урина; кршење ритма филтрације, а затим смањење гломеруларне филтрације. Фаза хроничне бубрежне инсуфицијенције дијагностикује се код пацијената са 3-6 месеци и више повишеним нивоом уреје у серуму крви (више од 0,35 г / л), смањењем гломеруларне филтрације до 25% норме.

Диференцијална дијагноза наследни нефритис мора спровести првенствено са стеченим форм хематуриц гломерулонефритиса. Стекао све акутни гломерулонефритис почетном периоду 2-3 недеље после претходне инфекције, ектраренал функције, укључујући хипертензије са првим данима (у наследни нефритис, обрнуто, хипотензија), смањена гломеруларне филтрације на почетку, без повреду парцијалних цевасте функцију, док као у овом наследне. Стечена гломерулонефритис јавља са више озбиљних хематуријом и протеинуријом, са повећаном ЕСР. Дијагностички значај су типични промене гломеруларне базалне мембране, карактеристичне наследни нефритис.

Диференцијална дијагноза дисметаболички нефропатије спроведено хроничне бубрежне инсуфицијенције у породици идентификоване клинички монотипе болести бубрега и може се кретати од нефропатије пијелонефритиса до Уролитијаза. Деца често имају притужбе на бол у стомаку и периодично са мокрењем, у седименту урина - оксалат.

Ако сумњате да је пацијент са наследним нефритисом послат да појасни дијагнозу у специјализованом одељењу за нефрологију.

[11], [12]

Лечење Алпортовог синдрома

У режиму је предвиђено ограничење великог физичког напора, остати на свежем ваздуху. Дијета је висококвалитетна, са довољним садржајем висококвалитетних протеина, масти и угљених хидрата узимајући у обзир функцију бубрега. Од великог значаја је идентификација и рехабилитација хроничних жаришта инфекције. Од лекова, АТП, кокарбоксилаза, пиридоксина (до 50 мг / дан), користе се карнитин хлорид. Курсеви се одржавају 2-3 пута годишње. Када се хематурији препоручује фитотерапија - коприве, коприва, пепељаре, рукола.

У спољној и домаћој литератури постоје извештаји о лечењу са преднизолоном и употребом цитостатике. Међутим, ефекат је тешко проценити.

При хроничној бубрежној инсуфицијенцији користе се хемодијализа и трансплантација бубрега.

Не постоје методе специфичне (ефикасне патогенетске) терапије наследног нефритиса. Све медицинске мере имају за циљ спречавање и успоравање смањења бубрежних функција.

Исхрана мора бити уравнотежена и високо-калорија, узимајући у обзир функционално стање бубрега. У одсуству кршења функционалног стања у исхрани детета треба да буде довољан садржај протеина, масти и угљених хидрата. У присуству знакова бубрежне дисфункције, количина протеина, угљених хидрата калцијума и фосфора треба ограничити, што зауставља развој хроничне отказивања бубрега.

Физички стрес мора бити ограничен, дјеци савјетују да се уздрже од спорта.

Избегавајте контакт са инфективним пацијентима, смањите ризик од развоја акутних респираторних инфекција. Потребно је санирати жариште хроничне инфекције. Превентивна вакцинација за дјецу са наследним нефритом се не спроводи, вакцинација је могућа само по епидемиолошким индикацијама.

Хормонска и имуносупресивна терапија код наследног нефритиса је неефикасна. Постоје индикације о одређеном позитивном ефекту (смањењу нивоа протеинурије и успоравању прогресије болести) уз дуготрајну употребу циклоспорина А и АЦЕ инхибитора већ дуги низ година.

У лечењу пацијената који користе лекове који побољшавају метаболизам:

• пиридоксин - 2-3 мг / кг / дан у 3 подељене дозе током 4 недеље;
• кокарбоксилаза - 50 мг интрамускуларно сваки други дан, само 10-15 ињекција;
• АТП - 1 мл интрамускуларно сваки други дан, 10-15 ињекција;
• Витамин А - 1000 У / годишње / дан на 1 пријем за 2 седмице;
• витамин Е - 1 мг / кг / дан у 1 пријему у трајању од 2 недеље.

Таква терапија побољшава опште стање пацијената, смањује тубуларну дисфункцију и примењује се 3 пута годишње.

Као имуномодулатор може се користити левамисол - 2 мг / кг / дан 2-3 пута недељно уз узимање између доза од 3-4 дана.

Истраживачима, хипербарична оксигенација позитивно утиче на тежину хематурије и реналне дисфункције.

Најефикаснији начин лечења наследног нефритиса је правовремена трансплантација бубрега. Када то није примећено у транспланта релапса, у малом проценту (око 5%) могу нефритис развој код трансплантираних бубрега, повезан са антигенима у гломеруларне базалне мембране.

Обецавајуце подручје је пренатална дијагноза и генетски инжењеринг терапија. Експерименти на животињама показују високу ефикасност преноса нормалних гена одговорних за синтезу ланца колагена типа ИВ на ткиво бубрега, након чега се примећује синтеза нормалних колагенских структура.

Прогноза

Прогноза наследног нефритиса је увек озбиљна.

Прогностички неповољни критерији за ток наследног нефрита су:

• мушки секс;
• рани развој хроничне бубрежне инсуфицијенције код чланова породице;
• протеинурија (више од 1 г / дан);
• згушњавање гломеруларних базалних мембрана према микроскопији;
• неуритис слушног нерва;
• брисање у гену Цо4А5.

Прогноза бенигне хематурије породице је повољнија.

[13], [14], [15], [16]