Хунтингтонова болест

Хунтингтонова болест је аутосомно доминантна неуродегенеративна болест, коју карактерише прогресивно когнитивно оштећење које почиње у средњим годинама, невољни покрети и координација покрета. Дијагноза је потврђена генетским тестирањем. Лечење је претежно симптоматско. Крвни рођаци се могу препоручити за генетско тестирање. Георге Хунтингтон је први описао ово стање 1872. Године, након што је испитао породични случај болести од становника Лонг Исланда.

Преваленција Хунтингтон-ове болести је око 10 случајева на 100.000 становника и, с обзиром на њен касни почетак, око 30 људи од 100.000 има 50% ризика да га добију за живота. Иако се најчешће болест манифестује у узрасту од 35-40 година, старосни распон његовог почетка је прилично широк: најранији почетак је примећен у доби од 3 године, а најновији - у 90 година. Иако се првобитно сматрало да се болест карактерише 100% пенетранцијом, сада се вјерује да то није увијек случај. Код особа које су наследиле ген за болест од оца, болест се јавља у просеку 3 године раније од удобности, која је наследила патолошки ген од мајке. У исто време, у око 80% пацијената који су наследили патолошки ген од оца, болест се манифестује до 20 година. Феномен раније манифестације генетског дефекта у потомству назива се антиципација.

[1],

Шта узрокује Хунтингтонову болест?

Хунтингтонова болест нема тендерске преференције. Приказана је атрофија каудатног језгра, где се мали неурони дегенеришу и ниво неуротрансмитера - гама-аминобутирне киселине (ГАБА) и супстанце П. Смањује.

Мутантни ген са повећаним бројем ("експанзијом") секвенци ЦАГ ДНА (цистеин - аланин - глицин), који кодира аминокиселину глутамин, одговоран је за развој Хунтингтонове болести. Производ овог гена - велики протеински гингинг - садржи вишак полиглутаминских остатака, што доводи до болести непознатим механизмом. Што се више понавља ЦАГ, раније се болест појављује и тежи њен курс. Из генерације у генерацију, број понављања се може повећати, што временом доводи до погоршања породичног фенотипа.

Упркос значајном интересовању за генетичке и биохемијске промене код Паркинсонове болести, потрага за геномом болести је била неуспешна све до касних 1970-их. У то време, Нанци Веклер и Аллан Тобин (А. Тобин) организовали су радионицу под покровитељством Фондације за насљедне болести како би разговарали о стратегији за тражење Хунтингтоновог гена болести. Давид Хоусеман (Д. Хоусман), Давид Ботстеин (Д. Вотстеин) и Раи Вхите (Р. Вхите) који су учествовали на састанку сугерисали су да ново развијене технике рекомбинације ДНА могу помоћи у постизању тог циља. Кључни задатак у пројекту који се развијао био је да се потражи велика породица, чији су чланови патили од Хунтингтонове болести у многим генерацијама, да би се добили узорци ДНК. Године 1979. Покренут је заједнички пројекат научника из Венецуеле и Сједињених Држава, који је обухватио истраживање велике породице са Хунтингтон-овом болешћу која живи на обали језера Марацхеибо (Венецуела). Године 1983, ген Хунтингтонове болести је био лоциран на крају кратког крака 4. Хромозома (Гуселла ет ал., 1983), а десет година касније откривено је да је мутација овог гена повећање броја понављања цитокин-аденин-гуанин тринуклеотида (ЦАГ) (Хунтингтон) Дисеасе Цоллаборативе Ресеарцх Гроуп, 1993). Методологија коју је развила ова научна група тренутно се сматра стандардом за положајно клонирање нових гена.

Док ген дивљег типа има истезање од 10-28 ЦАГ понављања, мутирани облик гена који узрокује Хунтингтон-ову болест има растезање повећано од 39 до више од 100 ЦАГ понављања. Идентификација експанзије тринуклеотидних понављања омогућила нам је да објаснимо многе клиничке карактеристике болести. Нарочито је пронађена инверзна корелација између старости почетка и дужине места са поновљеним тринуклеотидима. Предвиђање очинског наслеђивања може се објаснити чињеницом да се повећање броја понављања често јавља код мушкараца током сперматогенезе. Анализа нових мутација показала је да се оне обично јављају када је један од родитеља, обично отац, имао више понављања ЦАГ више од 28; у овом случају, број понављања се повећао у следећој генерацији. Сада је утврђено да ако број понављања није већи од 28, онда се он стабилно преноси из генерације у генерацију. Ако је број понављања од 29 до 35, онда се симптоми Хунтингтонове болести не појављују, али када се пренесе на потомство, дужина овог подручја може се повећати. Ако је број понављања од 36 до 39, онда у неким случајевима (али не увек) болест се може манифестовати клинички (непотпуна пенетрација), а преношењем на потомство може доћи до повећања броја тринуклеотидних понављања. Ако је број понављања већи од 40, тада се болест јавља у готово свим случајевима, а преласком на потомство могуће је даље ширење понављања. Разлози за повећање броја понављања остају непознати.

Патоморфологија Хунтингтонове болести

Хунтингтонову болест карактерише смрт неурона претежно у каудатном језгру и љусци, до неке мере иу кортексу и другим структурама мозга. Укупна тежина мозга код Хунтингтонове болести се смањује не само смањењем броја неурона, већ и губитком беле материје. У церебралном кортексу, ћелије у слојевима В и ВИ су највише погођене. Озбиљност микро- и макроскопских дегенеративних промена (са корекцијом старости у време смрти) корелира са бројем ЦАГ понављања. Детаљна патолошка анализа промена у неколико стотина случајева Хунтингтонове болести показала је да стриатум дегенерација почиње дорсомедијалним делом каудатног језгра и дорзолатералним делом љуске, а затим се шири у вентралном правцу. Различите групе неурона каудатног језгра и љуске не пате у истој мјери. Уметнути неурони у стриатуму остају релативно нетакнути, али неки неурони за пројекцију су селективно погођени. У јувенилном облику Хунтингтонове болести, патолошке промјене у стриатуму су израженије и чешће, укључујући мождану кору, церебелум, таламус, блиједу лопту.

[2], [3], [4],

Неурохемијске промене Хунтингтонове болести

ГАБА. Неурохемијска студија мозга код пацијената са Хунтингтон-овом болешћу открила је значајно смањење концентрације ГАБА у стриатуму. Накнадне студије су потврдиле да је број ГАБАргичних неурона смањен код Хунтингтон-ове болести, и показали су да је концентрација ГАБА смањена не само у стриатуму, већ иу зонама пројекције - вањским и унутрашњим сегментима блиједог кугле, као и субстантиа нигра. У мозгу Хунтингтонове болести, промена у ГАБА рецепторима је такође откривена коришћењем рецепторског везивања и ин ситу хибридизације мРНА Број ГАБА рецептора је умерено смањен у каудатном језгру и љусци, али повећан у ретикуларном делу супстанце нигре и спољашњем делу бледог кугле, што је вероватно, због преосетљивости на денервацију.

Ацетилхолин. Ацетилхолин се користи као неуротрансмитер за велике невидљиве интеркаларне неуроне у стриатуму. У раним пост мортем студијама код пацијената са Хунтингтон-овом болешћу, у стриатуму је детектовано смањење активности холинцетилтрансферазе (ХАТ), што може указивати на губитак холинергичких неурона. Међутим, у поређењу са значајним смањењем броја ГАБАргичних неурона, холинергички интеркалирани неурони остају релативно нетакнути. Сходно томе, густина ацетилхолинестераза-позитивних неурона и активност ХАТ-а у стриатуму су заправо релативно повишени у поређењу са контролама које су старосно балансиране.

Супстанца Р. Супстанца П садржана је у многим средњим стилоидним неуронима стриатума, који се углавном пројектују на унутрашњи сегмент бледог кугла и супстанце нигра и обично садрже дорфорф и ГАБА. Ниво супстанце П у стриатуму и ретикуларном делу супстанце нигре смањен је код Хунтингтон-ове болести. У терминалној фази преко имунохисто- студија открила је значајан пад у популацији болести неурона који садрже материју Р. У ранијим фазама неурона који садрже супстанце П и пројектовање на унутрашњем сегмента глобус палидуса, релативну очување, у поређењу са неуронима пројектованим на ретикуларне делу Субстантиа нигра.

Опиоидни пептиди. Енкефалин се налази у медијално обликованим ГАБАергичким неуронима индиректног пута, пројектујући се на спољни сегмент бледе лопте и носећи Д2 рецепторе на себи. Користећи имунохистокемијске студије, показало се да у раној фази Хунтингтонове болести постоји губитак неурона који садрже енкефалин који се пројектују на спољни сегмент бледог кугла. Ове ћелије, очигледно, умиру раније од ћелија које садрже супстанцу П и пројектују се на унутрашњи сегмент бледе лопте.

Цатецхоламинес. Неурони који садрже биогене амине (допамин, серотонин) и пројицирани на стриатум налазе се у компактном делу супстанце нигра, вентралног поклопца и језгара шава. Док су норадренергичке пројекције у стриатуму људи минималне, нивои серотонина и допамина (у смислу грама ткива) у стриатуму су повишени, што указује на сигурност ових аферентних пројекција на позадини израженог губитка сопствених стриатних неурона. Допаминергични неурони супстанце нигра остају нетакнути у класичном и јувенилном облику Хунтингтонове болести.

Соматостатин / неуропептид И и азотоксид синтетаза. Мерењем нивоа соматостатина и неуропептида И у стриатуму у Хунтингтон-овој болести откривено је њихово 4-5-струко повећање у поређењу са нормалним ткивима. Користећи имунохистокемијска испитивања, нађена је апсолутна сигурност интерстицијалних неурона стриатума који садрже неуропептид И, соматостатин и синтетазу азот оксида. Дакле, ови неурони су отпорни на патолошки процес.

Узбудљиве амино киселине. Претпостављено је да је селективна ћелијска смрт код Хунтингтонове болести повезана са неуротоксичним ефектом изазваним глутаматом. Нивои глутамата и кинолинске киселине (ендогени неуротоксин, који је нуспродукт метаболизма серотонина и агониста рецептора глутамата) у стриатуму за Хунтингтон-ову болест нису значајно промењени, али недавна студија помоћу МР - спектроскопије открила је повећање глутамата ин виво. Ниво глијалног ензима одговоран за синтезу кинолинске киселине у стриатуму у Хунтингтон-овој болести повећан је за око 5 пута у поређењу са нормом, док је активност ензима који обезбеђује деградацију кинолинске киселине повећана код Хунтингтонове болести само за 20-50%. Према томе, синтеза кинолинске киселине у Хунтингтон-овој болести може бити појачана.

Испитивања рецептора ексцитаторних аминокиселина (ХАЦ) код Хунтингтонове болести открила су значајно смањење броја НМДА-, АМПА-, каинатних и метаботропних глугамат рецептора у стриатуму, као и АМПА- и каинат рецептора у церебралном кортексу. У каснијој фази Хунтингтонове болести, НМДА рецептори су практично били одсутни, у предклиничким и раним фазама дошло је до значајног смањења броја ових рецептора.

Селективна осетљивост. Код Хунтингтонове болести, одређени типови стриатних ћелија селективно умиру. Средњи стилоидни неурони који се пројектују на спољни сегмент бледог кугла и садрже ГАБА и енкефалин већ умиру у веома раном стадијуму болести, као и неурони који садрже ГАБА и супстанцу П и пројектују се на ретикуларни део супстанце нигре. Губитак неурона који садрже ГАБА и енкефалин и пројицирање на спољни сегмент бледе лопте разоружава ову структуру, што, заузврат, доводи до активне инхибиције субталамичког језгра. Смањење активности субталамичког језгра може се очигледно објаснити хореиформним покретима који се јављају код Хунтингтонове болести. Одавно је познато да фокалне лезије субталамичког језгра могу бити узрок кореје. Губитак неурона који садрже ГАБА и супстанцу П и пројицирање на ретикуларни део супстанце нигра може вероватно бити узрок окуломоторних поремећаја који се примећују код Хунтингтонове болести. Овај пут нормално инхибира неуроне ретикуларног дијела супстанце нигра, пројектујући се на горње брежуљке четверокута, који, заузврат, регулирају сакаде. У јувенилном облику Хунтингтонове болести, горе поменути путеви теже трпе и, поред тога, стриатне пројекције на унутрашњи сегмент бледе лопте се рано губе.

Хунтингтин протеин кодиран геном, чија мутација узрокује Хунтингтонову болест, детектује се у различитим структурама мозга и другим ткивима. Нормално, Хунтингтин се углавном налази у цитоплазми неурона. Протеин се детектује у већини неурона мозга, али, како показују новији подаци, његов садржај је већи у матрици него у неурозима стриосома, ау пројекционим неуронима је већи него у интеркалираним неуронима. Тако, селективна осетљивост неурона корелира са садржајем Хунтингтина у њима, који је нормално заступљен у одређеним популацијама неурона.

Као иу мозгу пацијената са Хунтингтон-овом болешћу, код мишева трансгених за Н-терминални фрагмент Хунтингтон-овог гена болести са повећаним бројем понављања, Хунтингтин формира густе агрегате у језгру неурона. Ове интрануклеарне инклузије се формирају у стриаталној пројекцији (али не у интеркаларним) неуронима. Код трансгених мишева, инклузије се формирају неколико недеља пре почетка симптома. Ови подаци указују на то да ловачки протеин, који садржи повећан број остатака глутамина, чије укључивање кодира тринуклетидне понављања, или његов фрагмент акумулира у језгру, као резултат тога, може да пати контрола ћелијских функција које она спроводи.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Симптоми Хунтингтонове болести

Старост у којој су се појавили први симптоми, код пацијената са Хунтингтон-овом болешћу, тешко је прецизно одредити, јер се болест манифестује постепено. Промене у личности и понашању, мањи поремећаји координације могу се јавити много година пре појаве израженијих симптома. До тренутка постављања дијагнозе, за већину пацијената се утврди да имају хореичне покрете, некоординираност суптилних покрета и успоравање генерисања произвољних сакада. Како болест напредује, умањује се способност организовања активности, смањује се памћење, долази до отежаног говора, повећава се окуломоторна оштећења и погоршава координирано кретање. Иако у раном стадијуму болести нема промена у мишићном и држању, због прогресије се могу развити дистонски положаји који се временом могу претворити у доминантни симптом. У касној фази, говор постаје неразумљив, гутање постаје много теже, ходање постаје немогуће. Хунтингтонова болест обично напредује у року од 15-20 година. У завршној фази, пацијент је беспомоћан и треба му сталну бригу. Фатални исход није директно повезан са примарном болешћу, већ са њеним компликацијама, на пример, пнеумонијом.

[12], [13], [14]

Деменција у Хунтингтоновој болести

[15], [16], [17]

ИЦД-10 код

Р02.2. Деменција код Хунтингтонове болести (Г10). 

Деменција се развија као једна од манифестација системског дегенеративно-атрофичног процеса са примарном лезијом стриаталног система мозга и других субкохекалних језгара. Наследио је аутосомно доминантан

Болест се, по правилу, манифестује у трећој или четвртој деценији живота са кореновом хиперкинезом (посебно на лицу, рукама, раменима, ходу), промени личности (ексцитабилни, хистерични и схизоидни типови аномалија личности), психотични поремећаји (посебна депресија са суморношћу, тама, дисфорија; параноидно расположење).

Од посебне важности за дијагнозу је комбинација хиперкинезе, деменције и насљедног оптерећења. Следеће су специфичне за ову деменцију:

• споро напредовање (просјечно 10-15 година): дисоцијација између устрајне способности да се расправља о себи и интелектуалне недосљедности у ситуацијама које захтијевају продуктиван ментални рад (концептуално размишљање, учење нових ствари);
• тешку неправилност у менталном учинку, која се заснива на грубим кршењима пажње и несталности ставова пацијента ("нагло" размишљање, по аналогији са хиперкинезом);
• атипичност очигледних повреда виших кортикалних функција;
• инверзни однос између повећања деменције и озбиљности психотичних поремећаја.

Имајући у виду висок проценат психотичних (параноидних заблуда љубоморе, прогона) и дисфоричних поремећаја у клиничкој слици болести, лечење се врши различитим неуролептицима који блокирају допаминергичне рецепторе (фенотиазин и деривати бутирофенона) или смањују ниво допамина у ткивима (резерпину).

Халоперидол (2–20 мг / дан), тиаприд (100–600 мг / дан) не дуже од три мјесеца, тиоридазин (до 100 мг / дан), резерпин (0,25–2 мг / дан), антиконвулзантни клоназепам (1, 5-6 мг / дан). Ови лекови доприносе смањењу хиперкинезе, изглађивању афективне напетости, компензацији поремећаја личности.

У болници се третман менталних поремећаја спроводи узимајући у обзир водећи синдром, старост и опште стање пацијента. У амбулантном лијечењу, принципи терапије су исти (континуирана терапија одржавања поремећаја кретања, периодична замјена лијека). Амбулантна примена нижих доза неуролептика.

Рехабилитационе активности за благу до умјерену деменцију укључују терапију запошљавања, психотерапију и когнитивну обуку. Неопходно је радити са члановима породице, психолошком подршком људи који брину о болесницима. Главни метод за превенцију болести је медицинско и генетско саветовање блиских рођака пацијента са упућивањем на ДНК анализу у одлучивању да ли да се роди.

Прогноза је генерално неповољна. Ток болести је полако прогресиван, болест обично доводи до смрти за 10-15 година.

[18], [19]

Дијагноза Хунтингтонове болести

Дијагноза се поставља на основу типичних симптома, породичне историје и података генетског тестирања. Атрофија главе каудатног језгра, МРИ и ЦГ у касној фази болести открива експанзију вентрикула мозга.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26]

Лечење Хунтингтонове болести

Лечење Хунтингтон-ове болести је симптоматско. Кореја и анксиозност могу бити делимично потиснути неуролептицима (на пример, хлорпромазин 25-300 мг орално 3 пута дневно, халоперидол 5-45 мг орално 2 пута дневно) или резерпин 0,1 мг орално 1 пут / дан. Дозе се повећавају до максимално толерисаног (док се не појаве нежељени ефекти као што су поспаност, паркинсонизам, резерпин, хипотензија). Циљ емпиријске терапије је да се смањи глутаматергична трансмисија преко Нметил-О-аспартат рецептора и да се подржи производња енергије у митохондријима. Третман који има за циљ повећање ГАБА у мозгу је неефикасан.

Генетско тестирање и саветовање су важни јер се симптоми болести манифестују на крају трудноће. Особе са позитивном породичном историјом и оне заинтересоване за тестирање шаљу се у специјализоване центре, узимајући у обзир све етичке и психолошке последице.

Симптоматско лечење Хунтингтонове болести

Ефикасан третман који може зауставити прогресију Хунтингтонове болести још није развијен. Непрестано су вршени тестови разних лијекова, али за постизање било каквог значајног ефекта није било могуће. Неуролептици и други антагонисти допаминских рецептора се широко користе за исправљање менталних поремећаја и невољних покрета код пацијената са Хунтингтон-овом болешћу. Нехотични покрети одражавају неравнотежу између допаминергичких и ГАБАергичних система. Сходно томе, антипсихотици се користе за смањење вишка допаминергичке активности. Међутим, сами ови лекови могу да изазову изражене когнитивне и екстрапирамидалне споредне ефекте. Штавише, са изузетком оних случајева када пацијент развије психозу или узбуђење, њихова ефикасност није доказана. Неуролептици често узрокују или погоршавају дисфагију или друге поремећаје кретања. Неуролептици нове генерације, као што су рисперидон, клозапин и оланзапин, могу бити посебно корисни у третману Хунтингтонове болести, јер они узрокују екстрапирамидалне споредне ефекте у мањој мери, али могу ослабити параноидни синдром или повећану раздражљивост.

Тетрабеназин и резерпин такође ослабљују активност допаминергичког система и могу смањити тежину невољних покрета у раној фази болести. Међутим, ови лијекови могу узроковати депресију. Пошто сама болест често изазива депресију, ова нуспојава значајно ограничава употребу резерпина и тетрабеназина. У касном стадијуму болести, ћелије које носе допаминске рецепторе умиру, стога ефикасност антагониста допаминских рецептора слаби или се губи.

Неуролептици, антидепресиви и анксиолитици се користе за лечење психозе, депресије и раздражљивости код пацијената са Хунтингтон-овом болешћу, али их треба прописати само за период када пацијент има ове симптоме. Лекови који могу бити корисни у једној фази болести, како напредују, могу постати неефикасни или чак имати негативан ефекат.

Код пацијената са Хунтингтон-овом болешћу тестирани су агонисти ГАБА рецептора, јер је Хунтингтонова болест открила значајно смањење нивоа ГАБА у стриатуму, као и преосетљивост ГАБА рецептора у зонама пројекције. Бензодиазепини су се показали као ефикасни у случајевима када се невољни покрети и когнитивна оштећења погоршавају стресом и анксиозношћу. Ниске дозе ових лекова треба прописати да би се избегла нежељена седација. Код већине пацијената са Хунтингтон-овом болешћу, ниједан од лекова не доводи до значајног побољшања квалитета живота.

Са раним почетком Хунтингтон-ове болести, која се јавља код паркинсонских симптома, допаминергички агенси се могу испробати, али њихова ефикасност је ограничена. Штавише, леводопа може изазвати или ојачати миоклонус код ових пацијената. Истовремено, баклофен може смањити ригидност код неких пацијената Хунтингтонове болести.

[27], [28], [29], [30]

Превентивно (неуропротективно) лечење Хунтингтонове болести

Иако је генетски дефект у Хунтингтон-овој болести познат, још увијек није јасно како то доводи до селективне дегенерације неурона. Верује се да је превентивна терапија усмерена на смањење оксидативног стреса и ексцитотоксичног ефекта потенцијално способна да успори или суспендује напредовање болести. Ситуација може на неки начин личити на хепатолентну дегенерацију, у којој генетски дефект остаје непознат дуги низ година, међутим, превентивна терапија усмјерена на секундарни ефекат - накупљање бакра - довела је до "излечења". У том смислу, посебну пажњу привлачи хипотеза да је Хунтингтонова болест повезана са поремећајем енергетског метаболизма и станичне смрти због ексцитотоксичног ефекта. Сама болест може да изазове ћелијску смрт услед интрануклеарне агрегације Н-терминалних фрагмената костобоља, нарушавајући ћелијске и метаболичке функције. Овај процес може да утиче на неке групе неурона у већој мери него друге групе, због њихове веће осетљивости на екситотоксична оштећења. У овом случају, превентивна терапија са антагонистима рецептора ексцитаторних аминокиселина или средствима за спречавање оштећења слободних радикала ће бити у стању да спречи или одлаже почетак и напредовање болести. У лабораторијским моделима амиотрофне латералне склерозе, показано је да антиоксиданти и антагонисти рецептора (ХАЦ) могу успорити напредовање болести. Слични приступи могу бити ефикасни у Хунтингтон-овој болести. Тренутно су у току клиничка испитивања на антагонистима и агенсима глутаматних рецептора који побољшавају функцију комплекса ИИ митохондријског ланца транспорта електрона.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40]