Лечење конгениталне дисфункције надбубрежне коре

Лечење конгениталног адреногениталног синдрома састоји се у елиминисању недостатка глукокортикоида и хиперпродукције кортикостероида, који имају анаболички и вирилизујући ефекат.

Глукокортикоидна терапија за конгенитални адреногенитални синдром је супституциона терапија. Повратна спрега хипофизно-адреналног кортекса се обнавља, и тиме се инхибира повећана секреција АЦТХ од стране хипофизе, што заузврат доводи до супресије секреције андрогена од стране надбубрежне коре. Као резултат тога, смањује се формирање међупроизвода биосинтезе - 17-хидроксипрогестерона и прогестерона - и, последично, и биосинтеза и секреција андрогена. Уз продужену употребу глукокортикоида (преднизолон, итд.), вирилизација тела се смањује. Као резултат уклањања „андрогене кочнице“ из „циљних“ органа, код девојчица и жена долази до феминизације, млечне жлезде се развијају под утицајем сопствених хормона јајника, а менструални циклус се обнавља. Додатна примена полних хормона обично није потребна. Код дечака долази до правог сексуалног развоја, појављује се сперматогенеза, а понекад нестају и тумороподобне формације у тестисима.

За брзо сузбијање адренокортикотропне активности и андрогене хиперфункције надбубрежне коре, препоручује се почетак лечења високим дозама дексаметазона које се користе за спровођење диференцијалних дијагностичких тестова: 4 таблете (2 мг) дексаметазона се дају сваких 6 сати током 2 дана, након чега следи смањење на 0,5-1 мг (1-2 таблете). Затим се пацијенти обично пребацују на преднизолон. Ако дијагноза конгениталног адреногениталног синдрома није у сумњи, онда се преднизолон прописује у дози од 10 мг/дан током 7-10 дана, након чега се поново одређује излучивање 17-КС урином или ниво 17-хидроксипрогестерона у крви. У зависности од добијених резултата, доза преднизолона се повећава или смањује. У неким случајевима је неопходна комбинација различитих стероидних лекова. На пример, ако пацијент показује знаке адреналне инсуфицијенције, неопходно је користити глукокортикоиде који су по дејству блиски природном хормону кортизолу. Истовремено се примењује и дезоксикортикостерон ацетат (ДОКСА), а кухињска со се додаје храни по укусу, обично 6-10 г дневно. Исти третман се прописује и за облик болести који изазива губитак соли.

Табела приказује време полураспада, односно период полудејства, неких синтетичких стероидних аналога у односу на њихову глукокортикоидну и минералокортикоидну активност. Подаци о овој активности дати су у односу на кортикосол, чији је индикатор узет као један.

Активност различитих глукокортикоидних лекова

Припрема	Биолошки полуживот, мин	Везивање за протеине, %	Активност
			Глукокортикоид	Минерални кортикоид
Кортизол , кортизон, преднизолон, преднизон , дексаметазон , алдостерон	80 30 200 60 240 50	79 75 73,5 72 61,5 67	1 0,8 4,0 3,5 30 0,3	1 0,6 0,4 0,4 0 500-1000

Упоредна анализа различитих лекова које користимо за лечење конгениталног адреногениталног синдрома показала је да су најпогоднији лекови дексаметазон и преднизолон. Поред тога, преднизолон има нека својства задржавања натријума, што је позитивно у лечењу пацијената са релативним минералокортикоидним недостатком. У неким случајевима је неопходна комбинација лекова. Дакле, ако преднизолон у дози од 15 мг не смањи излучивање 17-КС на нормалне вредности, онда треба прописати лек који снажније сузбија секрецију АЦТХ, на пример, дексаметазон у дози од 0,25-0,5-1 мг/дан, чешће у комбинацији са 5-10 мг преднизолона. Дозирање лека одређује се стањем пацијента, његовим крвним притиском, излучивањем 17-КС и 17-ОКС урином и нивоом 17-хидроксипрогестерона у крви.

С обзиром на тешкоће у одабиру оптималне дозе лека, препоручљиво је започети лечење у болничким условима под контролом излучивања 17-КС урином и нивоа 17-хидроксипрогестерона у крви. Накнадно се наставља амбулантно под сталним диспанзерским надзором.

Лечење пацијената са конгениталним адреногениталним синдромом треба да буде континуирано и доживотно. Просечне дозе преднизолона су обично 5-15 мг/дан. Уколико пацијент развије интеркурентну болест, доза се повећава у зависности од тока болести, обично за 5-10 мг. Нежељени ефекти глукокортикоида су изузетно ретки, примећују се само у случајевима прекорачења физиолошких доза лека и могу се манифестовати као комплекс симптома Иценко-Кушингове болести (повећање телесне тежине, појава светлих стрија на телу, матронизам, хипертензија). Прекомерне дозе глукокортикоида понекад доводе до остеопорозе, смањења имунитета, формирања чира на желуцу и дванаестопалачном цреву. Да би се решили ових појава, потребно је постепено смањивати дозе под контролом излучивања 17-КС у урину или нивоа 17-хидроксипрогестерона у крви. Ни у ком случају лечење не треба отказивати или прекидати.

Понекад се пацијенти са конгениталним адреногениталним синдромом лече погрешно, прописивањем великих доза глукокортикоида, применом интермитентног лечења и прекидом глукокортикоида код интеркурентних болести (уместо повећања дозе). Одбијање лека, чак и кратко време, изазива рецидив болести, што се манифестује повећањем излучивања 17-КС у урину. Поред тога, уз дугу паузу у лечењу и код нелечених пацијената, могу се развити аденоматоза или тумор коре надбубрежне жлезде, микроцистична дегенерација јајника код девојчица и жена и тумороподобне формације тестиса код мушкараца. У неким случајевима, у одсуству лечења, пацијенти постепено доживљавају исцрпљивање коре надбубрежне жлезде са манифестацијом хроничне адреналне инсуфицијенције као резултат продужене хиперстимулације АЦТХ.

У лечењу хипертензивног облика болести, хипотензивна средства се користе заједно са глукокортикоидима. Употреба само хипотензивних средстава је неефикасна. У овом облику, интермитентно лечење глукокортикоидима је посебно опасно, јер доприноси компликацијама у кардиоваскуларном систему и бубрезима, што заузврат доводи до перзистентне хипертензије.

За разлику од вирилног (некомпликованог) облика болести, приликом лечења пацијената са конгениталним адреногениталним синдромом са хипертензивним обликом, треба се фокусирати не само на податке о излучивању 17-CS урином, који понекад можда нису веома високи чак ни код високе хипертензије. Поред клиничких података, исправност адекватне терапије одређује се резултатима фракционе студије излучивања 17-OCS урином, посебно дезоксикортизола. За разлику од других облика, резултат лечења пацијената са хипертензивним обликом конгениталног адреногениталног синдрома зависи од благовременог започињања терапије и тежине хипертензије на њеном почетку.

Пацијенти са обликом конгениталног адреногениталног синдрома који изазива губитак соли умиру у раном детињству без лечења. Дозе глукокортикоидних лекова се бирају на исти начин као и код вирилног (некомпликованог) облика болести. Лечење треба почети парентералном (због честог повраћања и дијареје) {применом глукокортикоидних лекова. Уз глукокортикоиде се прописују и минералокортикоидне супстанце: кухињска со се додаје у храну (за децу - 3-5 г, за одрасле - 6-10 г дневно).

У првим месецима лечења препоручује се интрамускуларна примена 0,5% уљаног раствора дезоксикортикостерон ацетата (ДОКСА) 1-2 мл дневно, у зависности од стања пацијента, током 10-15 дана са постепеним смањењем дневне дозе (али не мање од 1 мл) или повећањем интервала између ињекција (сваких 1-2 дана, 1 мл).

Тренутно се уместо уљаног раствора ДОКСА користи таблетирани препарат Кортинеф (Флоринеф), који има претежно минералокортикоидно дејство. Једна таблета садржи 0,0001 или 0,001 г препарата. Лечење треба започети са % таблете ујутру уз постепено повећање дозе у складу са клиничким и биохемијским подацима. Приближна максимална дневна доза препарата је 0,2 мг. Нежељени ефекат Кортинефа је задржавање течности (едем). Ако је дневна потреба за препаратом већа од 0,05 мг, потребно је смањити дозу глукокортикоидних лекова (преднизолон) како би се избегло предозирање. Доза се бира за сваког пацијента појединачно. Нестанак диспептичних симптома, повећање телесне тежине, елиминација дехидрације, нормализација електролитског баланса су показатељи позитивног дејства препарата.

Хируршко лечење пацијената са конгениталним адреногениталним синдромом користи се за елиминацију изражене вирилизације спољашњих гениталија код особа са генетски и гонадним женским полом. Ово није диктирано само козметичким потребама. Хетеросексуална структура спољашњих гениталија понекад доводи до патолошког формирања личности и може постати узрок самоубиства. Поред тога, абнормална структура спољашњих гениталија омета нормалан сексуални живот.

Лечење глукокортикоидима у постпубертетском добу узрокује брзу феминизацију тела пацијенткиња са женским генетским и гонадним полом, развој млечних жлезда, материце, вагине и појаву менструације. Стога је пожељно извршити пластичну реконструкцију спољашњих гениталија што је пре могуће након почетка лечења (не раније од 1 године). Под утицајем глукокортикоидне терапије, улаз у вагину се значајно шири, клиторална тензија се смањује, што технички олакшава операцију. Приликом извођења реконструктивних операција спољашњих гениталија код девојчица и жена са конгениталним адреногениталним синдромом, неопходно је придржавати се принципа максималног приближавања нормалној конфигурацији женских спољашњих гениталија, обезбеђујући одговарајући козметички ефекат и могућност сексуалне активности, а потом и обављање репродуктивне функције. Чак и код тешке вирилизације спољашњих гениталија (клиторис у облику пениса са пенилом уретром) уз компензаторну терапију глукокортикоидима, питање формирања вештачке вагине се никада не поставља; она се током лечења развија до своје нормалне величине.

Лечење пацијената са конгениталним адреногениталним синдромом током трудноће

Уз правилан третман, чак и када се започне у одраслом добу, могући су нормалан сексуални развој, трудноћа и порођај. Током трудноће потребно је узети у обзир да су то пацијенткиње са глукокортикоидном инсуфицијенцијом коре надбубрежне жлезде. Сходно томе, под било којим стресним стањем, потребна им је додатна примена глукокортикоида. Код већине њих, продужено излагање андрогенима доводи до неразвијености ендометријума и миометријума. Благо повећање нивоа андрогена уз недовољну дозу преднизолона спречава нормалан ток трудноће и често доводи до њеног спонтаног прекида.

Неки истраживачи су утврдили да пацијенткиње са конгениталним адреногениталним синдромом имају недостатак естриола током трудноће. Ово такође ствара ризик од побачаја. Са високим нивоом андрогена у телу труднице због недовољне дозе преднизолона, могућа је интраутерина вирилизација спољашњих гениталија код женског фетуса. Због ових карактеристика, лечење пацијенткиња са конгениталним адреногениталним синдромом током трудноће треба спроводити под строгом контролом излучивања 17-КС урином или нивоа 17-хидроксипрогестерона у крви, који треба да остане у границама нормале. У последњем месецу трудноће или у случају претећег побачаја, пацијенткињу треба сместити у породилиште и, ако је потребно, повећати дозу преднизолона или додатно применити естрогене и гестагене. У случају претећег побачаја услед истмичко-цервикалне инсуфицијенције, понекад је потребно применити шавове на грлић материце. Рана осификација скелета резултира уском карлицом, што обично захтева порођај царским резом.

Избор пола код пацијената са конгениталним адреногениталним синдромом

Понекад се при рођењу детету са генетским и гонадним полом погрешно додели мушки пол због изражене маскулинизације спољашњих гениталија. У случају изражене пубертетске вирилизације, адолесцентима са правим женским полом се нуди промена пола у мушки. Лечење глукокортикоидима брзо доводи до феминизације, развоја млечних жлезда, појаве менструације, па све до обнављања репродуктивне функције. У случају конгениталног адреногениталног синдрома код особа са генетским и гонадним женским полом, једини одговарајући избор је женски грађански пол.

Промена пола у случају његовог погрешног одређивања је веома сложено питање. Треба га решити у најранијем могућем узрасту пацијента након свеобухватног прегледа у специјализованој болници, консултација са сексологом, психијатром, урологом и гинекологом. Поред ендокрино-соматских фактора, лекар треба да узме у обзир старост пацијента, снагу његових психосоцијалних и психосексуалних ставова, тип његовог нервног система. При промени пола неопходна је упорна и сврсисходна психолошка припрема. Претходна припрема и накнадна адаптација понекад захтевају 2-3 године. Пацијенти који су задржали погрешно додељени мушки пол осуђени су на неплодност, често потпуну немогућност живота због развојног дефекта „пениса“, сталне употребе андрогена на позадини глукокортикоидне терапије. У неким случајевима је неопходно прибећи уклањању унутрашњих гениталних органа (материца са додацима), што често доводи до развоја тешког посткастрационог синдрома. Очување мушког пола код пацијената са генетским и гонадним женским полом може се сматрати медицинском грешком или последицом недовољно озбиљне психолошке припреме пацијента.

Прогноза за живот и радну активност уз благовремено лечење је повољна. Код неправилног лечења, посебно хипертензивних и облика конгениталног адреногениталног синдрома са губитком соли, пацијенти могу развити компликације (на пример, перзистентну хипертензију), што доводи до инвалидитета.

Клинички преглед пацијената са конгениталним адреногениталним синдромом

Да би се одржао терапеутски ефекат добијен код свих облика конгениталног адреногениталног синдрома, неопходна је доживотна употреба глукокортикоида, што захтева стално диспанзерско посматрање пацијената од стране ендокринолога. Најмање 2 пута годишње их прегледа и организује прегледе код гинеколога и уролога. Такође треба спроводити студију излучивања 17-КС урином или нивоа 17-хидроксипрогестерона у крви најмање 2 пута годишње.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]