Лечење остеоартритиса: нестероидни антиинфламаторни лекови (НСАИД)

Прва позната НСАИД била је салицилна киселина, која је прва синтетисана 1874; ускоро је утврђено да је ефикасан код реуматске грознице. Године 1875. Први пут се користи за лечење реуматске грознице натријум салицилат. Средином осамдесетих година КСИКС века. Натријум салицилат се широко користи као лек за лечење грознице различитог порекла (као што су маларија, тифуса), реуматске грознице, реуматоидног артритиса и гихта. Иоунг хемичар Фелик Хоффман, који је радио у лабораторији Баиер компаније у Немачкој, додао ацетил групе салицилна киселина да побољша органолептичка својства. Тако, пре више од 100 година, компанија «Бајер» први пут објављен на фармацеутском тржишту лек аспирин и до данашњег дана ацетилсалицилне киселине остаје један од најпродаванијих лекова у свету (више од 45 хиљ. Тона годишње).

Индометацин који се појавио на фармацеутском тржишту 1963. Био је производ вишегодишњег трага за новим анти-инфламаторним агенсима. Убрзо након индометацина, створени су такви лекови као што су ибупрофен, напроксен и други.

После више од једног века након синтезу ацетилсалицилне киселине и 40 година од увођења фармацеутском тржишту индометацин групе НСАИЛ остаје предмет интересовања и много контроверзе, углавном у погледу радњи и споредних ефеката механизама.

Прва публикација која помиње негативан ефекат ацетилсалицилне киселине на слузокожу дигестивног тракта, појавио 1938. На гастроскопије код пацијената који узимају аспирин је пронађено ерозији и хроничних пептички улкус .. Нешто касније, други споредни ефекти овог лека су описани. Успешна употреба аспирина код пацијената са артритисом допринело прикупљању средстава, не заостаје за наступом, али још сигурније, нарочито у односу на дигестивни тракт. Развијени лекови као што фенилбутазон, индометацин и фенамати. Међутим, сви они поседовања исто ацетилсалицилна киселина, анти-против грознице, аналгетик и анти-инфламаторну активност, изазвао нуспојаве који су типични за њега. Када различите хемијске групе лекова имају исте терапеутских својстава и одликују исти спектар нуспојава, очигледно је да је њихова активност повезана са једним и истим биохемијска путу.

Неколико деценија фармаколози и биокемисти траже механизам за деловање НСАИЛ-а. Решавање проблема настао током истраживања простагландина - група биолошки активних једињења ослобођена свих ткива осим еритроцитима и формираних под дејством ензима циклооксигеназе (ЦОКС) да мобилише из ћелијске мембране арахидонске киселине. ЈР Ване и његове колеге из Краљевског колеџа хирурга су приметили да ослобађање простагландина из сензибихсаних замораца плућним ћелијама спречава ацетилсалицилне киселине. Користећи супернатант хомогената ћелија оштећених заморца плућа као извор ЦОКС, ЈР Ване ет ал (1971) пронашао инхибицију формирања простагландина дозно-зависну под дејством салицилне и ацетилсалицилна киселина и индометацин.

У даљем истраживању уз помоћ различитих НСАИЛс-а утврђено је да не само да инхибирају ЦОКС, већ да је њихова активност против ЦОКС-а корелирана са антиинфламаторном активношћу. Угњетавање ЦОКС-а, а тиме и потискивање формирања простагландина, почело је да се сматра јединственим механизмом деловања НСАИД-а.

Стога, аналгетик и анти-инфламаторно дејство НСАИЛ је због инхибиције ЦОКС активност - кључни ензим у метаболизму арахидонске киселине. Први корак у инфламаторне каскаде је ослобађање полинезасићених масних киселина (укључујући арахидонске киселине) повезана естарске везе са глицерол фосфолипидима ћелијских мембрана, деловањем фосфолипазе А ₂ или Ц. Фрее арахидонске киселине је супстрат за ПХН синтетазе комплекс који се састоји од активних центара и ЦОКС пероксидаза. ЦОКС претвара арахидонске киселине у НРГ ₂, који је опет претвара у ПХН _2. под дејством пероксидазе. Стога, НСАИЛ инхибирају конверзију арахидонске киселине у ПГС ₂. Даље, арахидонске киселине је супстрат за 5- до 12-липоокигенасес катализује своју конверзију у биолошки активном леикотриени и гидроксиеикозатетраеноиковие киселине. ПГ имају про-инфламаторне особине, они повећавају пропустљивост зидова крвног суда као и ослобађање брадикинина.

Акумулација ПГ корелише са интензитетом упале и хипералгезије. Познато је да је сваки периферни бол повезан са повећањем осетљивости специјалних неурона - ноцицептора, стварајући сигнал који је препознат као бол. Моћан индуктор осетљивости на болове је ПГ. У суштини, они нису модератори болова, они могу само повећати осјетљивост но-апсорбера различитим стимулансима. Изгледа да ГХГ претварају нормалне ("тишине") ноцицепторе у стање у којем их лако узбуђује било који фактор.

Од посебног интереса је откривање два изоформа, ЦОКС-ЦОКС-1 и ЦОКС-2, који играју другу улогу у регулацији синтезе ПГ. О могућности постојања два облика ЦОКС су први проговорили након објављивања Масферрер ЈЛ ет ал (1990) резултате студија ефекта бактеријских полисахарида синтезе ГХГ, хуманим моноцитима ин витро. Аутори су показали да је дексаметазон блокирао повећање синтезе ПГ под дејством полисахарида, али није утицало на базални ниво. Поред тога, производња депресије дексаметазона ПГ пратила је синтеза новог ЦОКС-а. Два изоформа ЦОКС-а открили су молекуларни биолози који су проучавали неопластичну трансформацију ћелија ембрионских ћелија. Утврдили су да се структура индуцибилног облика ЦОКС разликује од конститутивног облика и да је кодирана другим геном.

Функционална активност ЦОКС-1 и ЦОКС-2

Функција	ЦОГ-1	ЦОГ-2
Хомеостатски / физиолошки	Цитопротекција Активација тромбоцита Функција бубрега Диференцијација макрофага	Репродукција Функција бубрега Ремоделирање коштаног ткива Функција панкреаса Васкуларни тон Репарација ткива
Патолошки	Запаљење	Запаљење Бол Грозница Кршење пролиферације

ЦОКС-1 је конститутивни ензим који је константно присутан у ћелијама различитих органа и регулише синтезу ПГ, што осигурава нормалну функционалну активност ћелија. Ниво активности ЦОКС-1 остаје релативно константан, док се експресија ЦОКС-2 повећава до 80 пута уз инфламацију. Ипак, постоје докази да ЦОКС-1 такође може играти улогу у упалу, а ЦОКС-2 игра сложенију улогу у регулисању физиолошких и патолошких процеса у људском тијелу. Последњих година је проучавана улога ЦОКС-2 у развоју не само запаљења, већ и других патофизиолошких процеса, првенствено малигне трансформације ћелија.

Упркос чињеници да оба изоформа ЦОКС имају исту молекулску тежину (71 кД), само 60% њихових амино киселина је хомологно. Они такође имају другачију локализацију у ћелији: ЦОКС-1 је углавном у цитоплазми или ендоплазматични ретикулум, док ЦОКС-2 се налази у перинуцлеар и ка ЕР.

ЦОКС-2 изазива синтезу ПГ, што узрокује упале, митогенезу, пролиферацију ћелија и уништење. Потентан индуктор ЦОКС-2 су ИЛ-1, ТНФ, епидермални и Тром-ботситарни факторе раста и други, то је. Е. Они биолошки активних фактора који су укључени у инфламацију.

Недавно су се појавили подаци о значајној улози ЦОКС-2 у развоју хипералгезије. Према генерализованим подацима, мРНА ЦОГ-2 може бити индукована у кичмену мождину након развоја периферног упала. Према Институту за реуматологију РАМС, са периферним запаљењем у цереброспиналној течности, ниво ПГ веома осетљив на депресију ЦОКС-2 повећава се. Недавне студије су показале да ЦОКС-2 - (конститутивну) експресија природног ензима у кичменом Ксиа мозге.Таким, ЦОКС-2 индукује сви делови пренос бола импулса је локална, спинална и централни.

Према томе, резултати недавних студија "брису" јасну разлику између ЦОКС-1 и ЦОКС-2 као конститутивног и индуцибилног, као и физиолошких и патолошких ензима. Очигледно, обе изоформе у неким ткивима могу изазвати запаљење, док у другим случајевима може одржавати нормалне функције ћелија.

Према најновијим подацима, можда постоји још један изоформ - ЦОКС-3. Истражује ефекте инхибитора ЦОКС у лабораторијским пацова са експерименталним плеуритис року од 48 сати након иритационо ињекције, проналазачи су открили да селективни ЦОКС-2 инхибитори и неселективни инхибитори ЦОКС (нпр индометацин) показују анти-инфламаторну активност у раном инфламаторног одговора који се подудара са експресијом ЦОКС-2 протеин. Међутим, после 6 сати селективни инхибитори ЦОКС-2 је заустављено да раде, док неселективни наставила да ефекат. У овом тренутку, експресија ЦОКС-2 протеина није примећена. Највише изненађује је чињеница да је након 48 сати, када је инфламаторни процес је скоро у потпуности решен, ЦОКС-2 експресије поново појавио. Тхис ЦОКС-2 протеина није индукују синтезу про-инфламаторног ПГЕ- ₂ никаквим експериментом ек виво егзогеним арахидонске киселине, нити ин виво. Супротно, у време када су производи уочени ин виво анти-ПГ (ЦХР ₂ анд ЦХР ₂ ) и представник породице циклопентенон (СхсохуД ¹²¹⁴ ПП ₂ ).

Инхибиција нових ЦОКС изоформе-селективним и не-селективне инхибиторе ЦОКС-2 у интервалу између 24 часа и 48 х после давања стимулуса резултирало у тој инфламацију није решено (као у нетретираних животиња), и опстају. Према ДА Виллоугхби ет ал (2000) описује феномен је трећи изоформа ЦОКС - ЦОКС-3, која, за разлику од прва два узрока настајања запаљенских простаноида.

Показано је да НСАИЛ инхибирају активност оба изоформа ЦОКС-а, али њихова анти-инфламаторна активност је повезана са депресијом ЦОКС-2.

Након читања тродимензионалну структуру ЦОКС-1 и ЦОКС-2 се испоставило да изоформи међусобно разликују углавном у структури зони везивање супстрата - арахидонске киселине. Активна површина ЦОКС-2 већа од ЦОКС-1 и има секундарни унутрашњи џеп који игра важну улогу, јер обезбеђивањем фармаколошко средство "реп", комплементаран џепа могу примати лек који димензије су превелике за језгру ЦОКС-1, али облик одговара ЦОКС-2 језгру.

Већина познатих НСАИЛ инхибира првенствено ЦОКС-1 активност, која објашњава појаву компликација попут гастропатија, бубрежне функције, агрегације тромбоцита, енцефалопатија, гепатотоксицхностидр.

НСАИЛ индукована нежељена дејства могу јавити где год произвести НГ, пре свега - у дигестивном систему, бубрега, јетре и крвотока. Код старијих, неких промена (пад у производњи хлороводоничне киселине у желуцу покретљивости зида желуца и црева, а проток крви у њеним веигхт слузокоже ћелија, смањено ренални проток плазме, гломеруларне филтрације цевасти функција, смањење укупне количине воде у организму, смањује нивое албумина ин крвној плазми; а смањење минутног волумена срца) доприносе ризику од нежељених ефеката НСАИД. Истовремена примена лекова неколико група (посебно гликокортикоиди), присуство пратећих болести ( болести кардиоваскуларног система, бубрега, јетре, бронхијалне астме) такође повећавају ризик од токсичности НСАИЛ.

Резултати студија указују на појаву симптома у делу дигестивног тракта код 30% особа које узимају НСАИЛс. Међу старијих пацијената узимају НСАИЛ, учесталост хоспитализације због развоја пептичког чирева је 4 пута већи него код особа истог узраста који не узимају НСАИЛ. Према артритис, реуматизам, и старење медицинских информација систем (Арамис), И 733 1000 пацијената са остеоартритис узимање НСАИЛ у року од 1 године, у знаку озбиљних компликација из дигестивног тракта. У.С. Код пацијената са реуматоидним артритисом и остеоартритиса регистровати 16,5 хиљада смртних случајева изазваних НСАИД, смртност упоредиву АИДС и значајно већа од смртности од Ходгкин лимфома, рак грлића материце, мултипли мијелом или бронхијалне астме.. Поднесен Метаанализа 16 контролисаних студија показала да је релативни ризик од настанка озбиљних нежељених догађаја (они који доводе до хоспитализације или смрти) на дела дигестивног тракта код пацијената који узимају НСАИЛ, био у З-пута већа од улице, не узима НСАИЛ. Према резултатима ове мета-анализи, фактори ризика тешких нежељених догађаја су биле године старији од 60 година, болест дигестивног система (гастритис, пептички улкус) у историји, третман са кортикостероидима; Највећи ризик од нежељених реакција из дигестивног система примећен је у прва три месеца лечења.

Нежељени ефекти НСАИДс

Негативни ефекти из дигестивног тракта функционалног поремећаја укључују, езофагитис, једњака стеноза, гастритис, гастриц ерозије, улцерације, перфорацију, гастроинтестинално крварење и смрт. Поред познатих ефеката НСАИД-а на слузницу желуца и дуоденума, постоји све већи доказ о развоју нежељених ефеката на слузницу и малих и дебелих црева. Описане су ентеропатије изазване НСАИЛ-ом, које су праћене формирањем стриктура малих и великих цревних ћелија, чира, перфорације, атрофије вила слузокоже. СЕ Габриел и сар. (1991) описали су оштећену пропустљивост цревног зида код пацијената који узимају НСАИД.

Према ендоскопских студијама, НСАИД могу да изазову ерозију и крварење у субмукозне слоја у било ком делу дигестивног тракта, али је најчешће у стомаку и одељења за антрум препилорицхеском. У већини случајева, ерозивне и улцеративне компликације терапије НСАИЛ-има су асимптоматске.

Недавно је у бројним студијама утврђено да само инхибиција ЦОКС-1 не може објаснити механизам настанка чирева изазваних НСАИД-ом. Важни директни штетни ефекти НСАИЛ о слузнице желуца ћелија са оштећењем митохондрија и слуха оксидативног фосфорилације, што заузврат крши енергетске процесе у ћелији. Могуће је да формирање улкуса захтева присуство два фактора - потискивање ЦОКС-1 и поремећај оксидативне фосфорилације. Због тога, вероватно, флурбипрофен и набуметон - лекови који не крше оксидативну фосфорилацију, боље се толеришу у поређењу са другим неселективним НСАИДс-ом.

Уз континуирану употребу НСАИД-а, развој нежељених ефеката зависи од дозирања и трајања терапије. Пријем НСАИД-а током 3 месеца узрокује нежељене ефекте на делу дигестивног тракта код 1-2% пацијената, током године - у 2-5%.

Тренутно се говори о могућој улози Хелицобацтер пилори у развоју НСАИД-а изазваних нежељених ефеката из дигестивног система. Познато је да је 95% пацијената с пептичним чир на дванаестопалачном цреву инфициране са Хелицобацтер пилори, док је у већини случајева, НСАИД нуспојаве развијати у слузокоже желуца, где се инфекција је 60-80%. Поред тога, механизам оштећења слузокоже пробавног тракта Хелицобацтер пилори није повезан са синтезом ПГ. Ипак, постоје докази да НСАИЛ имају улогу у понављања чирева, тако да пацијенти са пептичком историјом чира су у ризику од нежељених ефеката са НСАИЛ терапије. У овом тренутку није познато да ли је смањена искорењивање Хелицобацтер / Ри / ори ризик од нежељених ефеката из дигестивног система код пацијената који примају НСАИЛ.

НСАИД могу да изазову нежељене ефекте у бубрезима укључујући акутне бубрежне инсуфицијенције / преренал азотемијом, реналних вазоконстрикције, алергијског интерстицијални нефритис, нефротски синдром, хиперкалемиц / гипоренинемицхески гипоалдостеронизм, натријума и задржавање воде и отпорност на диуретичким третмана, хипонатремије. Међутим, епидемиолошке студије подаци сугеришу низак ризик за реналну дисфункцију деловањем НСАИД.

Фактори ризика за развој нежељених ефеката бубрега код пацијената који узимају НСАИЛ.

• Присуство патологије бубрега
• Диабетес меллитус
• Артеријска хипертензија
• Конгестивна срчана инсуфицијенција
• Цироза јетре
• Смањивање волумена циркулације крви (диуретици, знојење)

Нефротоксичност НСАИЛ-а остварују два механизма - потискивање синтезе ПГ и идиосинкрација према НСАИДс. У условима нормалног перфузије, бубрези не производе ГХГ, тако да не постоје нежељени ефекти када се користе НСАИЛс. Смањивање реналне перфузије (са ЦРФ и ЦХФ, дехидратацијом, обољењем јетре, у старости) прати производњу ПГЕ ₂ и ПП ₂. Ови ПГ-ови изазивају локалну вазодилатацију за одржавање нормалног гломеруларног тока крви, а такође стимулишу диурезу, натријум наресис и ослобађање ренина. Уколико пацијент узима НСАИЛ, јер смањује проток крви у бубрезима и гломеруларне филтрације повећану секрецију антидиуретског хормона јавља хлорид и воду са задржавања натријума, инхибирају ослобађање ренина. Постоји стање гипоренинемичног хипоалдостеронизма, вероватно развој акутне бубрежне инсуфицијенције. Инхибиција ЦОКС НСАИЛ могу изазвати хиперкалемиа, посебно код пацијената са болестима, посебно дијабетес, као нивелманских ефеката диуретик и антихипертензивне терапије.

Алергијска интерстицијални нефритис је манифестација идиосинкразију да НСАИЛ прати грозница, осип и еозинофилија се јавља после 1-2 недеље након нацхалатерапии НСАИЛ и пролази обрнут развој на свом отказивања. Друге манифестације идиосинкразије на НСАИД су липофидна нефроза и папиларна некроза.

Упркос чињеници да је хепатотоксичност ретка манифестација нестероидности НСАИД, инциденца овог нежељеног ефекта варира од употребе различитих лијекова ове групе. Стога, оштећење јетре приликом пријема ацетилсалицилна киселина зависи од дозе лека и болести - ин системиц лупус еритхематосус анд јувенилни реуматоидни артритис Хепатотоксичност развија чешће него у другим болестима. Хепатопатија узрокована употребом ацетилсалицилне киселине, често се јавља асимптоматски, ретко доводи до развоја хроничне хепатичне инсуфицијенције и веома ретко - до смртоносног исхода.

[1], [2], [3], [4]

Врсте НЕРСИД-оштећења јетре

Хепатоцелуларни	Цхолестатиц	Мијешано
Ацетилсалицилна киселина Диклофенак Ибупрофен	Бенокапрофен Набуццо	Сулиндак Пирокицам Напрокен

Осим тога, било је података о оштећењу јетре код нимесулида.

Већина пацијената који узимају ову класу лекова су међу старима којима је потребна стална превенција акутних кардиоваскуларних догађаја. На основу анализе 181,441 историје ВА Раи ет ал (2002) су закључили да упркос комбинована блокирања ЦОКС-1 и ЦОКС-2, неселективни НСАИД не остварује кардиопротективног дејство (за разлику аспирин малим дозама), тако да се могу се прописати заједно са ацетилсалицилном киселином. Дакле, ибупрофен блокира инхибиторни ефекат мале дозе ацетилсалицилне киселине на ослобађање тромбоксана и агрегацију тромбоцита, и споро дејства диклофенака је касни и зато слични ефекти комбинују са ацетилсалицилна киселина боље. Истовремено је закључио да не коксибе и ацетаминофен нису надмеће са ацетилсалицилне киселине у ниским дозама против функцију дезагрегиравето. Међутим, ацетилсалицилна киселина може погоршати толеранцију НСАИЛ-а, што је показано у ЦЛАСС студији. Стога, приликом одабира НСАИДс пријем пацијента ацетилсалицилна киселина у малим дозама, потребно је размотрити природу њихове интеракције.

НСАИДс који изазивају нежељене ефекте на делу јетре

Веома ретко	Ибупрофен
	Индометацин
	Напрокен
	Оксапрозин
	Пирокицам
Ретко	Диклофенак
	Фенилбутазон
	Сулиндак

У последњих неколико година, постао је хитно у интеракцији НСАИЛ и антихипертензивних лекова, као и употребе НСАИЛ код болесника са артеријском хипертензијом. Познато је да у вези са сузбијањем ЦОКС-1 потребна за одржавање многе физиолошке функције, укључујући проток крви у бубрезима, НСАИЛ могу неутралише ефекат многих антихипертензивних агенаса, посебно са АЦЕ инхибиторима и бета-адренергичких блокатора. Надаље, ефекат специфичних инхибитора ЦОКС-2 у кардиоваскуларном систему добро схваћена. У рандомизованој компаративној студији, употреба целецокиб (200 мг / дан) и рофецокиб (25 мг / дан) у више од 800 пацијената са остеоартритисом примају антихипертензивне терапије за есенцијалном хипертензијом, А. Велтон ет ал (2001) су утврдили да систолног крвног притиска порастао је у 17% пацијената третираних рофекоксиб и целецокиб узимајући 11%, и дијастолног крвног притиска - на 2,3 и 1,5%, респективно. После 6 недеља третмана код пацијената третираних рофекоксиб, систолни крвни притисак повећан у просеку од 2,5 мм Хг. Чл. У односу на основну линију, и у групи пацијената који узимају целецокиб и умањен 0,5 мм Хг. Чл. Аутори дошли до закључка о компатибилности коксиба и антихипертензивних лекова, али целекоксиб подношљивост је била боља - мање развијена едем синдром и дестабилизација крвног притиска. Скоро половина пацијената у обе групе лекова припремљених за снижење крвног притиска диуретици бројева, АЦЕ инхибитори, антагонисти калцијума, бета-адреноцептора блокатори као монотерапија преостале пацијената у свакој групи (48.5 и 44,9%, респективно - целецокиб и рофекоксиб) и комбинована терапија више од једне трећине (37,9 и 37,1%) у свакој групи - ацетилсалицилне киселине у малим дозама. Стога, резултати ове студије показују компатибилност специфичног ЦОКС-2 инхибитори рофецокиб и целецокиб са разним антихипертензивних лекова, или њихове комбинације, као и комбинацију са ацетилсалицилне киселине, у присуству ризика од тромбозе.

Поред посредованих ПГ, НСАИДс такође имају друге ефекте који нису повезани са ПГ и ЦОКС. Међу њима - директан утицај на различите процесе у ћелијама и ћелијским мембранама. Стога, НСАИДс инхибирају активацију и хемотаксију неутрофилних гранулоцита, смањују производњу слободних кисеоничких радикала у њима. Као липофилне супстанце, НСАИЛ су уграђени у липидни двослој ћелијских мембрана и тиме спречавају интеракцију између протеина, инхибирају пренос сигнала. Неки НСАИД ин витро инхибирају улазак фагоцита у зону упала.

Заједно са инхибицијом ПГ синтезе, постоје докази других механизама аналгетски активности НСАИД. Они укључују: централно опиоидноподобное антиноцицептивно деловање: блокаду НМДА-петсепторов (повећана синтеза кинурениновои киселина), мења конформације и подјединице Г-протеин, инхибицију аферентним бол сигнала (неурокинина, глутаминска киселина), повишеним нивоима 5-хидрокситриптамин. Постојање ПГ-независни механизам посредног доказа дисоцијације података између анти-инфламаторна (ЦОКС-зависни) и аналгетик (антиноцицептивно) ефеката НСАИД у.

Класификација НСАИЛ

Бројни НСАИДс утичу на синтезу протеогликана хондроцитима ин витро. ЈТ Дингер и М. Паркер (1997) су предложили класификацију НСАИД-а на основу њиховог ин витро ефекта на синтезу матричних компоненти хрскавице у остеоартритису:

инхибитор:

• индометацин,
• напрокен,
• ибупрофен,
• нимесулид,

неутрално:

• пироксициклин,
• нодуле,

стимулишући:

• тенидап,
• ацецлофенац.

Међутим, упитна је екстраполација резултата таквих студија у људско тело. ГЈ Царрол ет ал (1992) изведена месечне зглобна течност аспирације од колена у 20 пацијената са остеоартритиса који су возили пироксикам, и показали благо смањење концентрације кератан сулфат. Упркос чињеници да добијени резултати могу указивати на смањење катаболизма протеогликана, како истичу аутори, могућа су и друга тумачења.

Салицилати инхибирају активност фосфолипазе Ц у макрофагама. Неке НСАИДс ин витро инхибирају производњу реуматоидним фактора, инхибирају адхезију неутрофила за ендотелне ћелије и смањити Л-селектина експресију, чиме се инхибира миграција гранулоцита у запаљења подручју.

Још један важан биолошки ефекат НСАИЛ-а који се не односи на ГХГ је утицај на метаболизам азот-оксида. Стога, НСАИДс инхибирају НФ-кВ зависан транскрипцију, доводи до зачепљења индуцибилне НО-синтазе. Ласт изазвана проинфламаторних цитокина, производи велике количине НО, што повећава знакове упале -. Хиперемијом, повећаном васкуларном пермеабилности, итд ацетилсалицилне киселине, у терапијским дозама инхибира експресију индуцибилне НО-синтазе и накнадно производње НО.

Према томе, у зависности од природе блокирања ЦОКС-а, НСАИД-ови су подељени на селективне и неселективне ЦОКС инхибиторе. Селективни инхибитори ЦОКС-2 имају мањи спектар нежељених ефеката и бољу толерантност. Релативна селективност НСАИД за сваки изомер је дефинисан као однос ЦОКС-2 / ЦОКС-1 и 1Ц се израчунава од индикатора ₅₀ лека за оба изоформа који изражава концентрацију лека која инхибира ПГ синтезу за 50%. Коефицијент селективности испод 1 показује релативну селективност према ЦОКС-2, док је коефицијент изнад 1 релативна селективност према ЦОКС-1.

Класификација НСАИЛ-ова у зависности од њихове способности селективно блокирања активности ЦОКС-1 или ЦОКС-2

Селективни инхибитори ЦОКС-1	Инхибитори ЦОКС-1 и ЦОКС-2	Селективни инхибитори ЦОКС-2	Високо селективни инхибитори ЦОКС-2
Ацетил-салицилна киселина у малим дозама	Већина НСАИД-а	Мелоксикам Набуццо Ето-долац Нимесулид	Целекоксиб Рокококсик Флосулид

Да би се одредила ЦОКС-селективност НСАИД-а, користе се различити експериментални модели. Треба напоменути да директна поређење студије НСАИЛ селективност добијеног у различитим лабораторијама није могуће, јер 1Ц индикаторима ₅₀ и однос ЦОКС-2 / ЦОКС-1 је веома разноврсна, чак када користите исту методологију. Ова варијабилност може зависити од типа ћелија користе као модел, као што су припрема ензима, време инкубације са НСАИЛ поступку изазивања ЦОКС-2 садржај протеина у медијуму културе и др. Тако, на пример, набуметон показује ЦОКС-2-селективне својства у моделу користећи мишје ензимске микросомске мембране, али ЦОКС-2-селективност није довољно да га покаже на људско ензима у моделима ћелија или микросомалним мембране или ћелије у људском крви ек виво (Патригнани П. Ет ал., 1994).

Стога, да би се тачније проценила селективност НСАИЛ-а, неопходно је да се резултати потврдјују на неколико модела. Најизражајније су студије које користе ћелије крви у ћелијама. Иако апсолутна вредност може варирати, редослед ЦОКС-2 / ЦОКС-1 однос је углавном исти када се једињења испитају на неколико начина.

Неселективни инхибитори ЦОКС-а нису изгубили релевантност због своје високе антиинфламаторне активности, израженог аналгетичког ефекта, али њихова употреба је повезана са већом вјероватноћом развоја нежељених ефеката.

Постоји неколико десетина НСАИД-а, сличних у хемијским, фармаколошким својствима и механизму деловања.

До данас, нема јасних доказа о супериорности једног НСАИД-а над другом у ефикасности. Чак и ако се, према мултицентричној студији, откривају предности лека у овој групи, то се често не потврђује у рутинској клиничкој пракси. Међутим, реално је проценити и упоредити толеранцију НСАИД-а. Сигурност је главна карактеристика којом се лекови ове групе разликују.

У мултицентричној студији, Тхе ЛИНК Студи, доказано је да продужена употреба индометацина доводи до двоструког повећања губитка хроничних зглобова у поређењу са плацебом. Хепатотоксичност се чешће примећује код лечења диклофенака. Асептични менингитис је ретка али озбиљна бочна реакција на узимање ибупрофена и сулиндака. Циститис је компликација која се примећује код тиапрофенске киселине; Алвеолитис може изазвати напроксен, индометацин узрокује поспаност. Промене у крвној формули, као и различити кожни осуше, повремено могу доћи када се узимају сви НСАИЛс. Према Н. Батеман-у (1994), међу неселективним НСАИЛсима, ибупрофен и диклофенак су најсигурнији, а најтоплији су пироксикам и азапраза. Међутим, Д. Хенри и коаутори (1996) су утврдили да се подношљивост ибупрофена у високим дозама није разликовала од толеранције напроксена и индометацина. Истовремено, ефикасност и безбедност деривата пропионске киселине као основа за ослобађање ОТЦ формулација ових лекова (ибупрофен, кетопрофен и напроксен), које се широко користе за ублажавање бола различитог порекла.

[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12]

Класификација НСАИЛ-а по хемијској структури

И. Деривати киселина
Арилкарбоксилне киселине
А. Деривати салицилне киселине (салицилати)	Б. Деривати антенилне киселине (фенамати)
Ацетилсалицилна киселина	Флуфенаминска киселина
Дифлунисал	Мефенаминска киселина
Трисалицилат	МЕКЛОФЕНАМИЧКА КИСЕЛИНА
Бенорилат	Нифлумна киселина
Натријум салицилат	Токсична киселина
Арилалканове киселине
А. Деривати арилоцетне киселине	Б. Деривати хетероарилоцетне киселине
Диклофенак	Толметин
Фенклофенак	Зомепирак
Алцлофенац	Клооперак
Фентианзац	Кеторолац
Б. Деривати индоле / индолеоцетне киселине	Д. Деривати арилпропионске киселине
Индометацин	Ибупрофен
Сулиндак	Флурбипрофен
Ето-долац	Кетопрофен
Ацеметацин	Напрокен
	Фенопрофен
	Фенбуфен
	Супрофен
	Индопрофен
	Ацид тиапрофениц
	Пирпрофен
Енолик киселине
А. Пиразолонски деривати пиразолидинедионова)	Б. Оксиками
Фенилбутазон	Пирокицам
Окфорд Ватцх	Судоксикам
Азапропазон	Мелоксикам
Фепразоне	Фепразоне
ИИ. Не-киселински деривати
Флурпроквазон	Проквазон
Флумизоле	Татарамиде
Тиноридин	Буфексамал
Колхитсин	Епиризол
Набуццо	Нимесулид
ИИИ. Комбиновани препарати
Диклофенак + мисопростол
Фенилбутазон + дексаметазон и други.

Због озбиљних нежељених ефеката дигестивног система изазваних НСАИД зависе од дозе лека, прописује ЦОКС-неселективног НСАИЛ пацијента са остеоартритисом за ублажавање бола треба да буде ниска, тј. Е. "аналгетика" доза, који се може повећати на "анти-инфламаторни ", Ако се први показао као неефикасан. Пацијентима са ризиком од ЦОКС-неселективних НСАИД-а, чак иу малим дозама, треба прописати у комбинацији са гастропротекторима.

Контролисаним плацебо-6 месеци клиничко испитивање слузокоже (Мисопростол улкус Цомплицатионс Оутцомес Сафети Ассессмент) додавање синтетски аналози ГХГ мисопростол (800 уг / дан) до НСАИД резултирало мањом инциденцом озбиљних нежељених ефеката из дигестивног система до 40% у поређењу са плацебом. Истовремено, без обзира на велики број пацијената испитује (око 9000 хиљада.), Смањење са мисопростол ризик од нежељених ефеката готово достигло је статистички значај (п = 0.049). Штавише, употреба мисопростола била је повезана са другим нежељеним ефектима везаним за дозу, нарочито са дијареје. Мисопростол у дози од 400 мг / дан боље толерише од 800 мцг / дан, али по фиброгастроскопии изазива мање гастропротективни ефекат.

Као алтернатива, препоручљиво је користити мисопростол антагонисте Х ₂ рецептор (нпр Фамотидине) блокатори или инхибитор протонске пумпе (нпр омепразол). Обе групе лекова показале су ефикасност у лечењу и превенцији чирева изазваних НСАИД-ом у студијама коришћењем фиброгастроскопије. Међутим, у уобичајеним терапијским дозама Х ₂ антагониста су мање ефикасни од мисопростол, омепразол, док није инфериорна наступ у лечењу НСАИД-индуковану чирева, одликују бољи подношљивост и одликује се нижу стопу рецидива.

Мелоксикам је селективни инхибитор ЦОКС-2. Безбедност мелоксикама ин виво и његова ефикасност код пацијената са остеоартритисом забиљежена је у бројним публикацијама.

Главни задатак мултицентричне, потенцијални, двоструко слепа, рандомизирана студија Мелокицам великих размера Међународна процена безбедности Студија (Мелисса) био је да се истражи толеранција мелокицам (у Украјини је регистровано и користили дроге Мовалис производња компаније «Боехрингер Ингелхеим-») у великим релативно нерандомизованих група пацијената са и допуни податке добијене друге студије у ограниченијем окружењу (Хавкеи Ц. И сар., 1998). Ас референце препарат диклофенак изабран је - припрема са релативно ниским нивоом токсичности дигестивног тракта. Према студијама Дистел М. Ет ал (1996) и Ј. Хосие ет ал (1996), доза мелокицам је 7.5 мг / дан се препоручује да користите кратак курс при погоршања симптома остеоартритиса. Студија је обухватила 10,051 пацијената са остеоартритиса који су били подељени у три групе у зависности од третмана добила (мелокицам - 7,5 мг / дан, дозни облик диклофенака са модификованим отпуштањем активне супстанце - 100 мг / дан или плацебо током 28 дана) . У групи третираној мелокицам, пријављено знатно мање споредних ефеката дигестивног система него код пацијената лечених диклофенаком (сл. 99). Мелокицам група на 5, а у групи диклофенака у 7 пацијената имало озбиљне нуспојаве (улцерогениц ацтион чира перфорацију, гастроинтестинално крварење) (п> 0,05). Ендоскопски у 4 болесника третираних диклофенака, улкус компликације су откривена, а они који нису идентификовани у мелоксикам групи. У групи мелоксикам укупном трајању од хоспитализације због нежељених догађаја је био 5 дана, док у групи диклофенак - 121 дана. Међу одбије лечење у вези са (5,48%) болесника 254 узео мелокицам и 373 пацијената (7,96%) - диклофенак (п <0,001). Нежељени ефекти из дигестивног тракта бити узрок неуспеха болесника да настави терапију у 3,02% случајева у групи мелокицам и 6,14% диклофенака групе (п <0,001). Међутим, знатно већи број пацијената третираних мелокицам, одбио даљи третман због недовољне ефикасности (80 од 4635 у групи 49 мелокицам и диклофенак у 4688 група, п <0,01). У групи пацијената који узимају диклофенак, такође бележи знатно побољшање на ВАС бол него у мелоксикам групи. Стога, резултати показују да мелокицам знатно бољи профил подношљивост поређењу са другим НСАИД укључујући диклофенак, које могу бити проузроковане ЦОКС-2 селективности као и других фактора (нпр дозе).

Мета-анализа 10 насумичних компаративних студија ефикасности и / или подношљивости мелокицам у дозама од 7,5 мг / дан и 15 мг / дан и референтне НСАИЛ (пироксикама - 20 мг / дан, диклофенак - 100 мг / д, напроксен - 750 мг / дан) pokazalo се да прва изазвала значајно мање споредних ефеката у поређењу са референтним НСАИЛ (релативни однос - ОС - 0,64, 95% ЦИ 0,59-0,69) (Сцхоенфелд П., 1999). Конкретно, пацијенти примају мелокицам, ретко помиње улцерогениц акцију, чира перфорацију и крварења (ОС = 0,52,95% ЦИ 0,28-0,96), ретко одбили даљи третман у вези са развојем нежељена дејства (ОС = 0,59, 95% ЦИ 0,52-0,67), а ређе жалили на диспепсија (ОС = 0,73,95% ЦИ 0,64-0,84).

Нимесулид је НСАИД који се хемијски разликује од осталих чланова ове класе у одсуству киселих својстава. Нимесулид је представник релативно нове групе деривата сулфонанилида (Беннетт А., 1996). Занимљиво је да је иницијално нимесулид био окарактерисан као слаб инхибитор ЦОКС, који је пронађен у разним ин витро студијама. Претпостављено је да је за нимесулиде механизам "нон-стагландин" важнији. Према ЈР Ване и РМ Бонинг (1996), селективност нимесулида, утврђена ин витро уз помоћ система интактних ћелија, је 0,1.

Фармакокинетика не само због његова селективност за ЦОКС-2, али са карактеристиком својој хемијској структури (за разлику од других НСАИД, нимезулид има слабе киселе особине) и Време полураспада (и нимезулида - 1.5-5 сати на пироксикама - око 2 дана).

Блокирање ензима фосфодиестеразе ИВ такође узрокује друге позитивне ефекте нимесулида:

• угњетавање производње слободних кисеоничких радикала,
• блокирање металопротеаза (стромелин (протеогликаназа) и колагеназа)
• антихистамински ефекат.

Резултати бројних студија показују високу ефикасност и сигурност нимесулида код пацијената са остеоартритисом. У двоструко плацебо-контролисаној студији П. Бларди ет ал (1991) проучавали ефикасност нимезулида код 40 пацијената са "остеоартритис различите локализације" нимезулида и нашли предност у смањењу озбиљности бола у зглобовима и јутарња укоченост. У другој студији са сличне десигн РЛ Дреисер ет ал (1991) пронашао значајну предност нимезулида у поређењу са плацебом у лечењу 60 болесника са остеоартритиса колена за 2 недеље према ВАС бола и АПИ Лекуесне, инциденце нежељених дејстава код пацијената групи , који је примио лек, није превазишао то у групи која је примала плацебо.

У табели. Резимирани су резултати контролисаних студија који упоређују ефикасност и сигурност нимесулида са референтним НСАИЛсима. Трајање третмана у овим студијама кретао се од 3 недеље до 6 месеци, нимезулида и референтне лекови примењују у терапеутским дозама, осим студију спроведено В. Фоссалузза ет ал (1989), где је дневна доза напроксен (500 мг) свакако недовољна.

Целецокиб - Први представник група коксибе - специфични инхибитори ЦОКС-2. Лек задовољава све критеријуме ЦОКС-2 специфичних НСАИЛ - инхибира ЦОКС-2 ин витро и ин виво, показује антиинфламаторно и аналгетски активност код људи, дозе потребне за инхибицију ПГ синтезу у желуцу и нарушеног агрегацију тромбоцита ин виво, много пута већи терапеутски. За инхибицију ЦОКС-1 треба целецокиб концентрације 375 пута већи од оног за сузбијање ЦОКС-2.

Један од првих великих проучавањем делотворности целецокиба (Украјина регистровано лек Целебрек, коју заједнички промовише компаније «Пфизен» и «Пхармациа Цорп.») је студија коју Л. Симон ет ал (1999), у којем су 1149 пацијената са остеоартритис распоређени у неколико група: целецокиб на 100, 200 и 400 мг 2 пута дневно (240.235 и 218 пацијената, респективно), напроксен 500 мг 2 пута дневно (225 пацијената) и плацебо (213 пацијената). Ефикасност оба лека била је значајно већа од плацеба. Фреквенција детектован ендоскопијом Чир слузнице дигестивног мембране тракта плацебо групи била 4%, није било другачије од онога код пацијената који примају целецокиб (100 мг, 2 пута дневно - 6%; 200 мг 2 пута дневно - 4% , у дози од 400 мг двапут дневно - 6%, п> 0,05 у свим случајевима). Учесталост лезија дигестивног тракта код пацијената лечених напроксен био значајно већи - 26% (п <0.001 у поређењу са плацебом и свим дозама целецокиб).

Тхе Цласс ( оф Тхе целекоксиб дугорочних Студији Артхритис Сафети) - мултицентрично (386 ситес) контролисано, двоструко слепој, рандомизед студи оф подношљивости целецокиба у 8059 болесника са остеоартритис и реуматоидни артритис. Студија Лек је администриран у дози од 400 мг 2 или 4 пута дневно, односно, у дози на 2 или 4 пута већа од дозвољене ФДА за пацијенте са реуматоидним артритисом и остеоартритиса, док референтни лекови ординирају у терапијским дозама: .. Ибупрофен дозе 800 мг 3 пута дневно и диклофенака у дози од 75 мг 2 пута дневно. Даље, за превенцију акутних кардиоваскуларних догађаја остављена ацетилсалицилна киселина у дози испод 325 мг / дан. Налази указују да је инциденца нежељених ефеката из горњег гастроинтестиналног тракта употребом целецокиб у дози 2-4 пута већа од максималне терапеутске, за 6 месеци мање од када поређење лекови (ибупрофен и диклофенак) у стандардне терапеутске дозе. Пацијенти узимају НСАИЛ су значајно чешће него целецокиб у лечењу, посматрао развој симптоматских чирева горњег гастроинтестиналног тракта и њених компликација (перфорација, стеноза, крварење) - у целецокиба групи учесталост ових нежељених догађаја био 2,08%, у групи лекова за поређење - 3,54% (п = 0,02). У детаљнију статистичку анализу открила значајне разлике у учесталости компликација желуца и дванаестопалачном цреву између студијске групе (0,76 и 1,45%, респективно, п = 0,09). Према ауторима, је повезан са пријемном део пацијената (> 20%) ацетилсалицилна киселина - међу овом пацијената популације инциденцу компликација пептички улкус на целецокиб групама и компаратор лекови су износиле 2,01 и 2,12% (п = 0.92) , учесталост симптоматских чирева и њихових компликација - односно 4,7 и 6% (п = 0,49). Истовремено, код пацијената не узима аспирин детектован статистички значајне разлике између инциденце компликација пептицхескихиазв целецокиба групе (0,44%) и НСАИЛ (1,27%, п = 0,04), и учесталост симптомима чирева и њихове компликације (1,4 и 2,91%, респективно, п = 0,02). Међутим, инциденца споредних ефеката кардиоваскуларног система и НСАИД целецокиб група била је иста без обзира на ацетилсалицилне киселине. Тако, у складу КЛАСА студије на целецокиб у дозама већим терапеутски један, карактерише мањом инциденцом симптоматска улкуса горњег гастроинтестиналног тракта у поређењу са НСАИЛ у стандардним дозама. Истовремена терапија ацетилсалицилне киселине у малим дозама је довело до пропадања целецокиб толеранције код пацијената са остеоартритис и реуматоидни артритис.

С обзиром да целецокиб не инхибира тромбоцита ЦОКС-1 и стога, за разлику неселективни НСАИЛ никакав утицај на агрегације тромбоцита, недавно опсежно говори о могућој повећање учесталости кардиоваскуларних догађаја, због хиперцоагулатион (инфарктмиокарда, шлог), претходно описан код пацијената који узимају још један специфичан инхибитор ЦОКС-2 - рофекоксиб. Међутим, када је анализа података, која је обухватила више од 13 000 пацијената који су третирани целецокиб, а КЛАСА резултати студије код болесника са ОА и РА открила повећање учесталости ових компликација.

Сврха другог двоструко слепој, плацебо-цонтроллед, рандомизед студи је упоређивање ефикасности и подношљивост целецокиба у дози од 200 мг / дан и диклофенак у дози од 150 мг / дан у 600 болесника са ОА колена. Динамика примарног ефикасности (ВАС и Вомац) током терапије целецокиб и диклофенак за 6 недеља био израженији него у плацебо групи. Истовремено, није постојала статистички значајна разлика у ефикасности између оних који су примали целебрекс и диклофенак. У 51% пацијената са забележених нежељених ефеката (плацебо група - 50%, у групи целецокиба - 50% у групи диклофенак - у 54% случајева).

Појава периферни едем, надутости и мијалгија чешће су у групи целекоксиб и диклофенак него у плацебо групи: Остала нежељена дејства дошло са једнаком учесталошћу код пацијената третираних целецокиб и плацебо. Код пацијената третираних диклофенака, чешће него у целецокиба групи и плацеба забележен споредне ефекте дигестивног система (25, 19 и 18%, респективно), међу њима - диспепсија, дијареја, абдоминални бол, мучнина и констипација. Поред тога, у групи диклофенак, статистички значајног повећања ензима јетре, серумски креатинин и смањена концентрација хемоглобина у поређењу са плацебом. У групи целекоксиба, такви феномени нису идентификовани. Може се закључити да је ефективност целецокиб 200 мг / дневно у смањењу симптома остеоартритиса зглоба колена је еквивалентан оном диклофенака у дози од 150 мг / дан, али касније је супериорнији за безбедност целецокиб и подношљивости.

Резултати недавних истраживања указују на умешаност ЦОКС-2 у нормалном развоју бубрега током ембриогенеза и одржавање равнотеже електролита, захтевају дубљу студију за нефрологију и кардиоваскуларних нежељених ефеката целецокиб. Поред тога, смањење података других специфичних ЦОКС-2 инхибитор рофецоксиб антихипертензивни ефекат ангиотензина конвертујућег ензима (АЦЕ) и дозно-зависни крвног притиска и развој периферног едема. Због тога је посебно велики интерес су подаци А. Вхелтон ет ал (2000), који је анализирао резултате 50 клиничких испитивања које су обухватиле више од 13.000 пацијената, од којих је око 5.000 примљене целецокиб не мање од 2 године.

Најчешћи нежељени ефекти били су периферни едем (2,1%), артеријска хипертензија (0,8%), али њихов развој није зависио од дозе и трајања лечења. Генерално, учесталост периферног едема код пацијената који су примали целекоксиб није се разликовала од оне код пацијената са плацебом и била је нижа него код неселективних НСАИДс. Развој едема није довела до повећања телесне тежине или повећања крвног притиска, било у групи као целини, или код пацијената са факторима ризика за ову компликацију, као што су они који примају диуретичку терапију. Није било негативних интеракција лекова целекоксиба са бета-адренергичким блокаторима, блокаторима калцијумских канала, АЦЕ инхибиторима и диуретицима. Сви ови подаци сугеришу да целецокиб нема само повољан профил безбедности у односу на дигестивни тракт, али такође добро толерише од стране пацијената са високим ризиком од НСАИЛ-индуковане реналне оштећења и болести кардиоваскуларног система. Стога, развој нефролошких и кардиоваскуларни споредни ефекти нису специфична класа означава имовину ЦОКС-2 инхибитора и, вероватно због Идиосинцраси на рофекоксиб или његових метаболита.

Прелиминарна анализа је показала фармакоекономске предности целецокиб поређењу са не-селективне нестероидних антиинфламаторних лекова у ризичних пацијената развоју озбиљне компликације НСАИД у гастроинтестиналном тракту на основу спречавању њихових трошкова (кориштење мисопростол или омепразола). На пример, код пацијената са РА без ризика од развоја НСАИД-гастропатије, учесталост ових компликација је 0,4%. Под претпоставком да целекоксиб смањује инциденцију ове компликације за 50%, једна компликација ће бити спречена код само једног од сваких 500 пацијената. Истовремено, код старијих пацијената са 5% ризиком од компликација изазваних НСАИД-ом, третман целекоксиба може спречити њихов развој код 1 од 40 пацијената. Ово је служило као основа за укључивање инхибитора ЦОКС-2 (и првенствено целекоксиба) у стандард ОА терапије у Сједињеним Државама (АЦР, 2000).

Циљ наше студије је био да се оптимизује квалитет третмана заснованог на укључивању у комплекс лијечења лијека ОА-ЦОКС-2 инхибитора целекоксиба и проучавање њеног ефекта на квалитет живота пацијената.

Испитивано је 15 болесника са ОА старости 49-65 година, а просечно трајање болести је било 5,0 + 2,3 године. Обавезни критеријум за укључивање у студију био је присуство колних зглобова. Код 10 пацијената са ОА, дијагностикован је ИИ радиографски стадијум, код 5 пацијената - ИИИ. Период прања НСАИД-а је био најмање 7 дана пре почетка студије. Пацијенти са ОА примили су целекоксиб у дози од 200 мг / дан током 3 месеца.

Да би се утврдила ефикасност терапије код пацијената са остеоартритисом, Лекен индекс, бол на ВАС-у, оцењен је успјех третмана по мишљењу пацијента и доктора. Сви пацијенти са остеоартритиса пре и после тока терапије врши ултрасонографија Зглобови колена на уређају СОНОЛИНЕ Омниа (Сиеменс) лине Сензор 7,5Л70 (фрекуенци 7.5 МХз) «орто» моду у уздужних и попречних равни. Током ултразвука врши слојевито процјену заједничког капсуле и његову синовијалну мембрану и синовијалну течност хијалина хрскавице, епифизе кости и периартикуларно ткива.

Квалитет живота је процењен коришћењем упитника СФ-36.

Код пацијената са ОА на позадини терапије с целекоксибом, тежина болова од ВАС-а смањена је за 54%, индекс Лекен за 51%. Пацијенти су оценили ефикасност лечења целекоксиба као веома доброг и доброг (9 и 6 људи).

Према анализи скала СФ-36, ефекат болести на емоционално стање, физичке функције и ментално здравље пацијената није веома значајан. Уочен је велики број позитивних одговора на третман.

Толеранција терапије оцењује се као добра и веома добра од стране лекара и пацијената. Мучнина је примећена код 1 пацијента, 2 - бол у епигастичном региону и десном горњем квадранту, код 1 - редукције визуелне оштрине (није било објективних промјена у прегледу офталмолога).

Сви нежељени ефекти су нестали сами и нису захтевали отказивање или смањење дозе лека.

У 85% пацијената са остеоартритисом, предложена схема терапије омогућила је потпуно зауставити бол, а претходно примећени синовитис (према клиничком прегледу, ултразвук) није пронађен код било којег пацијента.

Под утицајем комплексне терапије, већина индикатора квалитета живота, а нарочито дневна активност и емоционално стање значајно су побољшани код пацијената.

Други представник групе коксиб је рофекоксиб. Ефикасност рофекоксиб код пацијената са остеоартритиса (у дози од 12,5 мг / дан и 25 мг / дан), реуматоидни артритис (25 мг / дан) и бол синдром у доњем делу леђа (25 мг / дан) је инсталиран серију клиничких студија. Према двоструко слепог плацебо-цонтроллед рандомизед компаративну студију конкуришете целецокиб на 200 мг / дан (63 болесника са остеоартхритис колена) и рофецокиб 25 мг / дан (59 болесника са остеоартхритис колена), после 6 недеља третмана, нема статистички значајне разлике у позитивне динамике кључних критерија перформанси у пацијената који примају целецокиб и рофекоксиб нађена (п> 0,55), док су промене у индексима биле су значајно више него у плацебо групи (п <0,05). Укупан број нежељених догађаја у целецокиб група и рофекоксиб био исти, али у првим мање означена нежељених ефеката из дигестивног тракта, што указује на бољу подношљивост у односу на целецокиб рофекоксиб у испитиваном дозама.

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20], [21]