Антитромботички и реолошки лекови крви: преглед група

Крвни угрушци су узрок већине инфаркта миокарда, исхемијских можданих удара и плућне емболије – стања која најчешће доводе до инвалидитета и смрти код одраслих. У суштини, они подразумевају „блокаду“ крвних судова, што нарушава нормалан проток крви и изазива одумирање ткива. Антитромботичка терапија је општи назив за лекове који или спречавају стварање крвних угрушака или помажу у растварању постојећих. [1]

Реологија крви описује њену флуидност, вискозност и способност црвених крвних зрнаца да се деформишу и стискају кроз мале судове. Са повећаном вискозношћу крви и оштећеном деформабилношћу црвених крвних зрнаца, крв слабо тече кроз капиларе, ткива добијају мање кисеоника, а ризик од тромбозе се повећава. Стога се у неким ситуацијама користе лекови који не само да „разређују“ крв, већ и побољшавају њена реолошка својства и микроциркулацију. [2]

Модерни приступ је потпуно напустио идеју универзалне „превенције стварања угрушака“ са једним леком за све. Тренутне препоруке наглашавају потребу за индивидуалном проценом ризика од тромбозе и крварења, избором специфичне класе лекова (антитромбоцитни агенси, антикоагуланси, фибринолитици, хеморолошки агенси) и јасном дефиницијом трајања лечења. [3]

Кључно је разумети да сви лекови који утичу на згрушавање крви имају ману: повећан ризик од крварења. За младе пацијенте без основних медицинских стања, овај ризик може бити умерен, али за старије пацијенте са пептичким улкусом, хипертензијом или оштећеном функцијом бубрега или јетре, постаје критичан. Стога, узимање „лекова за разређивање крви“ без лекарског рецепта представља озбиљан ризик. [4]

Коначно, лекови за побољшање реологије крви нису „чаробна пилула“ за умор, тешке ноге или главобоље. За већину здравих људи са нормалном крвном сликом и без познатих васкуларних болести, њихова употреба не нуди доказану корист и ствара непотребан ризик од нежељених ефеката и интеракција са другим лековима. [5]

Табела 1. Главни циљеви терапије за пацијенте са тромботичним ризиком

Задатак	Шта се подразумева
Спречите стварање крвних угрушака	Смањите вероватноћу стварања патолошког угрушка у крвном суду
Ограничите раст постојећег крвног угрушка	Спречити раст тромба и потпуно блокирање крвног суда
Побољшати флуидност крви	Смањите вискозност, побољшајте деформабилност црвених крвних зрнаца и микроциркулацију
Уравнотежите ризик од тромбозе и крварења	Изаберите лек и дозу тако да користи надмаше штету
Узмите у обзир индивидуалне карактеристике	Старост, пратеће болести, лекови који су већ узимани

Како се формирају крвни угрушци и која је разлика између артеријских и венских угрушака?

Механизам формирања тромба обухвата неколико узастопних фаза. Прво, унутрашња облога крвног суда је оштећена или су тромбоцити активирани различитим факторима. Тромбоцити се „лепе“ за место повреде, активно ослобађају биолошки активне супстанце и приањају једни за друге. Затим се активира каскада фактора згрушавања плазме, што резултира тиме да фибринске нити јачају „скелу“ тромбоцита, претварајући је у густи угрушак.

Артеријски тромби се обично формирају на позадини атеросклеротске плаке под високим притиском и брзим протоком крви. Они су претежно тромбоцити, тако да антитромбоцитни агенси попут аспирина, клопидогрела и других блокатора рецептора тромбоцита играју кључну улогу у превенцији и лечењу. [6]

Венски тромби се најчешће јављају у условима спорог протока крви, оштећења венског зида и повећане активности фактора коагулације плазме. Богати су фибрином и црвеним крвним зрнцима, а тромбоцити играју релативно малу улогу у њиховом формирању. Стога се антикоагуланси - лекови који инхибирају каскаду коагулације плазме - сматрају приоритетом за превенцију и лечење венске тромбоемболије. [7]

Реолошка својства крви утичу на обе врсте тромбозе. Повећана вискозност и смањена деформабилност црвених крвних зрнаца погоршавају микроциркулацију и појачавају локалну активацију тромбоцита и факторе коагулације. Стога се за неке васкуларне болести разматра употреба лекова који побољшавају проток крви, као што је пентоксифилин. [8]

У клиничкој пракси, важно је разликовати ситуације у којима је основни механизам тромбоцитни, плазматични или комбинација оба. Ово одређује избор класе лека, дозе и трајања примене. Један режим можда није подједнако погодан за пацијента који се подвргава стентирању коронарне артерије и пацијента са дубоком венском тромбозом секундарно узрокованом тумором. [9]

Табела 2. Разлике између артеријске и венске тромбозе

Карактеристика	Артеријска тромбоза	Венска тромбоза
Главно место	Артерије срца, мозга, удова	Дубоке вене ногу, карлице, вене унутар органа
Састав тромба	Тромбоцити и фибрин превладавају	Много фибрина и црвених крвних зрнаца
Главни механизам	Активност тромбоцита у контексту атеросклерозе и спазма	Успоравање протока крви, активација плазма фактора
Основни лекови	Антитромбоцитни агенси	Антикоагуланси
Типичне манифестације	Инфаркт миокарда, исхемијски мождани удар	Дубока венска тромбоза, плућна емболија

Главне групе лекова: од антитромбоцитних средстава до хеморолошких средстава

Антитромбоцитни агенси су лекови који смањују тенденцију тромбоцита да се згрушају и формирају чепове од тромбоцита. Они блокирају ензиме или рецепторе одговорне за активацију тромбоцита и играју кључну улогу у превенцији артеријске тромбозе. То укључује аспирин, клопидогрел и друге лекове у овој групи. [10]

Антикоагуланси делују првенствено на факторе коагулације плазме. Класични примери укључују нефракционисане и хепарине мале молекулске тежине, антагонисте витамина К и модерне директне оралне антикоагулансе који инхибирају тромбин или фактор 10. Користе се за превенцију и лечење венске тромбоемболије, превенцију можданог удара код атријалне фибрилације и низ других индикација. [11]

Фибринолитици (тромболитици) су лекови који активирају систем за растварање фибрина и помажу у елиминацији постојећих тромба. Ова група обухвата активатор ткивног плазминогена и сродне агенсе. Ови лекови се користе у ограниченом броју тешких стања, као што су инфаркт миокарда са елевацијом сегмента, масивна плућна емболија или исхемијски мождани удар, у строго дефинисаним временским прозорима када корист надмашује ризик од великог крварења. [12]

Лекови који побољшавају реологију крви су средства која утичу на вискозност крви, својства црвених крвних зрнаца и микроциркулацију. Пентоксифилин је највише проучаван, јер се верује да смањује вискозност крви, побољшава деформабилност црвених крвних зрнаца и повећава проток крви у малим крвним судовима. Ови лекови не замењују антитромбоцитне и антикоагулансне лекове, већ се користе као допунски лекови у специфичним клиничким ситуацијама. [13]

Постоје и старији лекови класификовани као такозвани раствори за замену плазме са хемореолошким дејством, као што су декстрани мале молекулске тежине. У прошлости су се широко користили код шока и трауме ради побољшања микроциркулације и спречавања микротромбозе. Данас је, због ризика од анафилактоидних реакција, крварења и преоптерећења волуменом, њихова употреба значајно ограничена и сматра се изузетно селективном.

Табела 3. Главне групе лекова који утичу на стварање тромба и реологију крви

Група	Главни циљ	Типичне ситуације примене
Антитромбоцитни агенси	Смањите активност тромбоцита	Превенција срчаног удара, можданог удара, након стентирања и бајпас операције
Антикоагуланси	Инхибира каскаду коагулације	Лечење и превенција венске тромбоемболије, превенција можданог удара код аритмија
Фибринолитици	Растворити фибрински тромб	Инфаркт миокарда, масивна плућна емболија, рани исхемијски мождани удар
Хемореолошки агенси	Побољшати проток крви и микроциркулацију	Периферна артеријска болест, одређени облици поремећаја снабдевања крвљу ткива
Раствори за замену плазме са хемореолошким ефектом	Обнављање волумена циркулишуће крви и микроциркулације	Одређена стања шока на интензивној нези, строго према индикацијама

Антитромбоцитни агенси: основа за превенцију артеријске тромбозе

Ацетилсалицилна киселина остаје један од најпроучаванијих и најчешће коришћених антитромбоцитних лекова. Она неповратно блокира ензим у тромбоцитима, инхибира синтезу тромбоксана и тиме смањује њихову способност агрегације. Тренутне смернице потврђују ефикасност ацетилсалицилне киселине за секундарну превенцију инфаркта миокарда и исхемијског можданог удара, односно код људи који су већ претрпели васкуларни догађај. [14]

Клопидогрел и други блокатори рецептора аденозин дифосфата користе се као алтернатива или додатак аспирину. Комбинација аспирина и клопидогрела (двострука антитромбоцитна терапија) препоручује се након стентирања коронарне артерије и код акутних коронарних синдрома током ограниченог периода, након чега се већина пацијената пребацује на један лек. [15]

Последњих година појавили су се докази да дуготрајна употреба клопидогрела може бити ефикаснија од аспирина код неких пацијената са постојећом коронарном артеријском болешћу, без повећања ризика од крварења. Међутим, одлука о замени аспирина клопидогрелом као трајним леком је индивидуална, узимајући у обзир подношљивост, трошкове, коморбидитете и друге факторе. [16]

Јачи блокатори рецептора тромбоцита, као што су тикагрелор и прасугрел, користе се првенствено за акутне коронарне синдроме и стентирање код пацијената са високим ризиком од исхемијских догађаја. Они значајно смањују активност тромбоцита, али је такође знатно вероватније да ће изазвати озбиљно крварење. Стога се не препоручује дуготрајна употреба ових лекова ван специјализованих индикација. [17]

Ван секундарне превенције, односно код људи без утврђене кардиоваскуларне болести, корист од рутинске употребе аспирина или других антитромбоцитних средстава је много скромнија и можда неће надмашити ризик од гастроинтестиналног крварења и интракранијалног крварења. Тренутне смернице наглашавају да такве лекове не треба прописивати „за сваки случај“ у одсуству специфичних индикација. [18]

Табела 4. Антитромбоцитни агенси: где се најчешће користе

Ситуација	Основни приступ
Претходни инфаркт миокарда или стентирање	Дуготрајна употреба ацетилсалицилне киселине, ограничена двострука терапија
Исхемијски мождани удар некардиоемболијског порекла	Антитромбоцитна терапија, најчешће ацетилсалицилна киселина или клопидогрел
Акутни коронарни синдром	Комбинација ацетилсалицилне киселине са снажнијим блокатором рецептора аденозин дифосфата
Хронична исхемијска болест срца без скорашњих догађаја	Један антитромбоцитни агенс, најчешће ацетилсалицилна киселина или клопидогрел
Превенција код релативно здравих људи	Обично није назначено због ризика од крварења

Антикоагуланси: основа за превенцију и лечење венске тромбозе

Код акутне венске тромбозе и плућне емболије, први дани лечења се често проводе хепаринима мале молекулске тежине или нефракционисаним хепарином, посебно код критично болесних пацијената у болници. Ови лекови брзо инхибирају каскаду коагулације и помажу у стабилизацији ситуације, након чега се пацијент обично пребацује на оралну примену модерних антикоагуланса или антагониста витамина К. [19]

Савремени директни орални антикоагуланси (апиксабан, ривароксабан, дабигатран, едоксабан) се препоручују већини пацијената са венском тромбоемболијом као преферирана опција за фазу лечења и наставка, јер не захтевају стално праћење међународног нормализованог односа и показали су барем упоредиву, а у неким случајевима и бољу, заштиту од рецидива него антагонисти витамина К, са упоредивим или мањим ризиком од тешког крварења. [20]

Трајање антикоагулантне терапије зависи од узрока тромбозе. За тромбозу узроковану привременим фактором (операција, траума, продужена имобилизација), често је довољан курс од неколико месеци. Ако је основни узрок нејасан или упорно траје, препоруке све чешће препоручују продужену или чак неодређену терапију, под условом да је ризик од крварења прихватљив. [21]

Посебна пажња се посвећује пацијентима са раком. Они имају висок ризик од рекурентне тромбозе и крварења. Тренутне смернице препоручују употребу хепарина мале молекулске тежине или одређених директних оралних антикоагуланса у овој групи најмање шест месеци, а уколико рак потраје, разматра се продужење лечења. [22]

Антикоагуланси се такође широко користе за превенцију можданог удара код пацијената са атријалном фибрилацијом. Овде, избор између антагониста витамина К и директних оралних антикоагуланса зависи од учесталости праћења, присуства механичких залистака, оштећења бубрега, интеракција лекова и економских фактора. Генерално, многе смернице фаворизују директне антикоагулансе због њиховог предвидљивијег дејства и мање учесталости интракранијалног крварења. [23]

Табела 5. Кратко поређење главних врста антикоагуланса

Тип	Предности	Ограничења
Нефракционисани хепарин	Брз ефекат, лакоћа управљања, могућност употребе код тешке бубрежне инсуфицијенције	Потребно је стално праћење због ризика од тромбоцитопеније изазване хепарином.
Хепарини мале молекулске тежине	Предвидљив ефекат, погодна примена, добро искуство употребе код онколошких болести	Ињекциони начин примене, опрез код бубрежне инсуфицијенције
Антагонисти витамина К	Погодно за механичке вентиле и нека ретка стања	Потребно је редовно праћење међународног нормализованог односа, многе интеракције
Директни орални антикоагуланси	Релативна једноставност употребе, мање интракранијалног крварења у поређењу са антагонистима витамина К	У случају оштећења бубрега потребно је прилагођавање дозе; подаци су ограничени код неких патологија.

Лекови који побољшавају реологију крви и микроциркулацију

Пентоксифилин је један од најпроучаванијих хемореолошких агенаса. Побољшава деформабилност црвених крвних зрнаца, смањује вискозност крви и повећава микроваскуларни проток крви. У студијама интермитентне клаудикације повезане са периферном артеријском болешћу, показано је да умерено повећава пређену удаљеност без бола и побољшава квалитет живота код неких пацијената. [24]

Истовремено, велики прегледи истичу да је ефекат пентоксифилина релативно скроман и хетероген, а кључне мере за периферну артеријску болест остају престанак пушења, физичка вежба, лечење фактора ризика и реваскуларизација у случајевима тешких симптома. Пентоксифилин се сматра додатном опцијом код пацијената код којих хируршко лечење није индицирано или је привремено недоступно. [25]

Цилостазол комбинује антитромбоцитна и вазодилататорна својства и такође се користи за интермитентну клаудикацију у неким земљама. Побољшава пређену удаљеност и квалитет живота, али може изазвати главобоље, тахикардију и друге нежељене ефекте. Такође је контраиндикован код одређених срчаних обољења, што ограничава његову употребу. [26]

Историјски гледано, декстрани мале молекулске тежине коришћени су за побољшање микроциркулације током шока и великих операција. Они могу смањити агрегацију тромбоцита, побољшати проток крвних зрнаца и утицати на структуру фибрина. Међутим, висок ризик од алергијских реакција, оштећења бубрега и неконтролисаног крварења довео је до наглог смањења њихове употребе у савременој болничкој нези.

Важно је запамтити да хемореолошки лекови нису намењени за самостално „чишћење крвних судова“ или за лечење вртоглавице, тинитуса или неспецифичног умора. Њихова употреба треба да се заснива на јасној дијагнози, подацима прегледа и процени користи и ризика. Без одговарајућих индикација, употреба таквих лекова може проузроковати више штете него користи. [27]

Табела 6. Лекови који побољшавају реологију крви: шта је о њима познато

Припрема	Главни ефекат	Где се може користити?
Пентоксифилин	Смањује вискозност крви, побољшава деформабилност црвених крвних зрнаца и микроциркулацију	Интермитентна клаудикација код периферне артеријске болести, одређених хроничних васкуларних патологија
Цилостазол	Антитромбоцитни и вазодилатациони ефекти, побољшање ходања	Интермитентна клаудикација код одабраних пацијената без тешке срчане болести
Декстрани мале молекулске тежине	Ефекат замене плазме, ефекат на агрегацију тромбоцита	Ограничене ситуације на интензивној нези, узимајући у обзир ризик од алергија и крварења
Остали деривати ксантина	Потенцијални хеморолошки и метаболички ефекти	Употреба је ограничена, потребна је процена доказа
Мере које нису везане за лекове	Повећање физичке активности, престанак пушења и контрола фактора ризика	Главна компонента лечења и превенције васкуларних компликација

Ризици, контраиндикације и интеракције лекова

Било какво ометање система коагулације аутоматски повећава ризик од крварења. Код пацијената са чиром желуца и дванаестопалачног црева, тешком хипертензијом, недавним хеморагичним можданим ударом или неконтролисаном дисфункцијом јетре или бубрега, овај ризик може постати неприхватљив. Стога је процена ризика од крварења пре прописивања антитромбоцитних лекова и антикоагуланса кључни елемент у доношењу одлука. [28]

Посебан опрез је потребан код старијих пацијената. Са годинама се повећава вероватноћа истовременог узимања више лекова, хроничне болести бубрега, јетре и цереброваскуларних болести су чешће, а ризик од падова и повреда се повећава. Недавни прегледи наглашавају да чак и умерено крварење може имати озбиљне последице код старијих особа, па се за њих често бирају блажи режими и најниже ефикасне дозе. [29]

Антикоагуланси и антитромбоцитни агенси значајно интерагују са другим лековима. Неки антиинфламаторни лекови, антидепресиви, антиепилептици, антиаритмички лекови, па чак и биљни суплементи могу појачати или ослабити своје дејство, повећавајући ризик од тромбозе или крварења. Смернице за лечење пацијената наглашавају потребу за темељним прегледом целог режима лечења, укључујући лекове који се издају без рецепта и дијететске суплементе. [30]

Хемореолошки лекови такође имају нежељена дејства. Пентоксифилин може изазвати диспепсију, вртоглавицу и пад крвног притиска, а ако се узима неконтролисано, може повећати ризик од крварења, посебно када се комбинује са антитромбоцитним и антикоагулантним средствима. Цилостазол повећава ризик од тахикардије и срчаних аритмија, те је стога контраиндикован код одређених срчаних стања. [31]

Вреди напоменути да неовлашћена комбинација више антитромботичких средстава (на пример, ацетилсалицилне киселине плус директног оралног антикоагуланта плус хемореолошког средства) без строге индикације и надзора лекара драматично повећава ризик од тешког, понекад фаталног, крварења. Студије наглашавају да је дуготрајна трострука терапија генерално неоправдана и да се користи само у специфичним ситуацијама, и то само у ограниченом периоду. [32]

Табела 7. Главни фактори који повећавају ризик од крварења током антитромботске терапије

Фактор	Зашто је опасно?
Старост	Васкуларна крхкост, истовремене болести, вишеструки лекови
Пептични чир и недавно крварење	Висок ризик од поновљеног крварења
Неконтролисана хипертензија	Ризик од интракранијалног крварења
Тешка бубрежна и јетрена инсуфицијенција	Поремећена елиминација лекова и фактора коагулације
Истовремена употреба неколико антитромботичких средстава	Сумирање ефекта, нагло повећање ризика од тешког крварења

Практични савети за пацијенте: како да разговарате о овим лековима са својим лекаром

Ако особа има факторе ризика за тромбозу – историју инфаркта миокарда или можданог удара, атријалну фибрилацију, дубоку венску тромбозу, рак или већу операцију – питање превенције тромбоемболије треба разговарати са специјалистом, а не самостално одлучовати. Лекар ће проценити ризик од тромбозе и крварења, узимајући у обзир пратеће болести и све лекове које узима. [33]

Пре прописивања терапије, корисно је унапред припремити листу питања. Важно је разјаснити циљ лечења (превенција или лечење тромбозе), планирано трајање прегледа, који ће тестови и прегледи бити потребни пре и током лечења, као и који симптоми би требало да изазову забринутост и захтевају непланирану посету или позив хитне помоћи. Такав разговор помаже бољем разумевању значења прописаног лека и придржавању плана лечења. [34]

Строго се не препоручује самостално започињање узимања антитромбоцитних средстава, антикоагуланса или хеморолошких лекова „ради превенције“, било по савету пријатеља или под утицајем реклама. Неовлашћено прекидање прописаних лекова је подједнако опасно, посебно након васкуларне операције или у присуству срчане аритмије. Нагли прекид може довести до тромбозе, а неовлашћено повећање дозе може довести до крварења. [35]

Ако приметите симптоме који могу указивати на крварење, као што су црна столица, крваво повраћање, изненадне јаке главобоље, слабост и вртоглавица, крв у урину, необичне модрице или хематоми, одмах потражите медицинску помоћ. Не покушавајте да „пропустите неколико пилула“ и пустите да само од себе прође. [36]

Лекови који спречавају стварање тромба и побољшавају реологију крви нуде моћно средство за лекаре, али захтевају пажљиву употребу. Када се правилно пропишу и редовно прате, могу значајно смањити ризик од васкуларних инцидената, побољшати квалитет живота и побољшати прогнозу пацијената са високим ризиком од тромбозе. Самолечење и игнорисање препорука могу довести до озбиљних компликација. [37]

Табела 8. Питања која треба поставити свом лекару када разговарате о антитромботичким и хеморолошким лековима

Питање	Шта то јасно чини
Која је главна сврха овог лека у мом случају?	Помаже у разумевању да ли је у питању превенција, лечење или допуна другим методама
Који су моји специфични ризици од тромбозе и крварења?	Омогућава вам да процените равнотежу користи и штете
Колико дуго треба узимати лек и како ће се одлучити о прекиду узимања?	Ствара реална очекивања и смањује страх од дуготрајног лечења
Које тестове и прегледе треба урадити током овог лечења?	Помаже у припреми за безбедносне провере
Који знаци захтевају хитну медицинску помоћ или позив хитне помоћи?	Повећава безбедност терапије и смањује ризик од тешких компликација