Лекови који спречавају тромбозу и побољшавају реологију крви

У превенцији формирања вишеструких микротромби током шока и њиховог уништења може доћи до различитих фармаколошких приступа који користе лекове који спречавају тромбозу и побољшавају рехологију крви:

• елиминација системске хемодинамике и поремећаја микроциркулације уз помоћ васоактивних и инотропних средстава;
• мере за побољшање рехулације крви помоћу рационалне инфузионе терапије и лекова који обнављају еластичност мембрана еритроцита (трентални или пентоксифилин);
• спречавање агрегације тромбоцита и формирање почетног "бијелог" тромба у малим артеријским посудама са накнадним лансирањем каскаде коагулације;
• инхибиција формирања тромба након укључивања системске каскаде коагулације;
• Активација фибринолизе да раствори новоформираној тромбова (фибринолизин, стрептокиназа, Стрептодеказа, урокиназа, итд) или, алтернативно, инхибиција фибринолизе у његовој општости код неких пацијената са трауматски шок и сепсе (аминокапронска киселина, амбеном, цонтрицал ет ал.).

Већина ових приступа је традиционална, добро развијена у пракси лечења шока, имају своје хемореолошке индикације и наведени су у релевантним поглављима. Према томе, у овом одељку је вредно размотрити опћи приступ спречавању настанка тромба у шоку уз помоћ фармаколошких агенаса који утичу на пропхасе крвне коагулације. Управо тај ниво превенције компликација коагулације - појављивање, формирање и раст "ткива бијеле артеријске крви" - који привлачи највећу пажњу истраживача.

Различити и често вишесмерни поремећаји коагулације крви са погоршањем његове реолошке карактеристике су карактеристични за различите врсте шока. Најкарактеристичније септички ендотоксични нарежете траума и хеморагијске типови шока је формирање вишеструких мицротхромби у најмањим судова изазвао поремећај системској хемодинамици, вазоспазама и микроциркулацију поремећаја, крвних угрушака, сладзхингом, смањена еластичност еритроцита мембрана, као и бројне опште и локални фактори ( аутокоиди) који покрећу локалне промене у коагулацији хемостазама и укључивањем пропхасе крвне коагулације.

У схематичном (скраћеном) облику почетна фаза хемокагулације и механизам локалне хомеостазе хемоцоагулације приказани су на следећи начин.

Почиње са активацијом мембрана фосфолипазе А2 услед изложености износи штетне факторе (директну штету мембране, хипоксија, липидне пероксидације, утицај ендогених фактора и хемикалије м. П.). Као резултат цепања мембранских фосфолипида, отпуштају се неестерифициране масне киселине са дугим ланцем, од којих је најважнија изворна супстратна арахидонска киселина. Његова трансформација (арахидонске киселине каскада) је на липоксигеназе (синтеза леукотриена) и циклооксигеназе (синтеза простагландина, тромбоксани, простациклина) стазама.

Фигуре леукотриени (Б4, Ц4, Е4, Д4 ет ал.) - супстанце са екстремно високе биолошке активности, које укључују споро реагујуће супстанце анафилакси, придају велики значај у покретању локалних васкуларним упалних и имуних реакција укључујући и аутоимуних процеса. Леукотриени изазивају микроциркулацију поремећаје, повећану згрушавање крви, аутолитиц ослобађање лизозомне ензима и фактор раздвајања у крви, депресиван контрактилности миокарда, бронхоспазам.

Са могућношћу да индукује контракцију глатких мишића, леукотриени значајан утицај на системском хемодинамике, коронарних крвних судова и срчаног мишића, обезбеђујући снажну коронароконстрикторное и негативни инотропни ефекат, који је праћен смањењем срчаног излаз, и игра важну улогу у развоју хипотензије.

Смањен срчани излаз и хипотензивни одговор на деловање леукотриена повезани су са слабљењем срчаног мишића и ограничавањем венског повратка у срце. Суштински у ограничавању венског повратка је способност леукотриена да повећају пропустљивост васкуларног зида и изазивају екстравазацију плазме. Леукотриени су важни у патогенези инфаркта миокарда.

У анафилактички и септични (ендотоксичним) шок, њихова улога чини још више порасла, што показује способност леукотриена акумулирају у значајним количинама у плазми у алергијске реакције и изазвати промене у системском крвотока, типичне за анафилактички шок, као и заштитне ефекте блокатора леукотриен рецептора и инхибитори липоксигеназе. Развој селективних блокатора леукотриен рецептора је интензивно довољно и представља обећавајући област науке. У овој области смо постигли успех, а експериментално потврдио ефикасност таквих блокатора у исхемије миокарда, хеморагични и ендотоксични шок. Међутим, пре клиничког спровођења том правцу ће се одржати, вероватно неколико година.

Уколико вена судови тромб се образују у једнако учешће тромбоцита и фактора коагулације у плазми, а затим у артеријама тромбоцити су углавном покренуте процес. Садрже АДП, Ца2 +, серотонин, фосфолипида, ензима синтезу простагландина и тромбоксани, тромбостенин (као мишићна контракцијска ацтомиосин пружа могућност ових ћелија), епителијални фактор раста тромбогену и мишићним ћелијама зидова крвних судова и других супстанци. Хуморална регулација функције тромбоцита се одвија преко специјализованих рецепторе своје мембране (алфа2- и бета2-адренергички рецептори, рецептори за хистамин и серотонин, ацетилхолина, тромбоксан, аденозин, и други). Посебан својство тромбоцита - висок афинитет према колагена и другим елементима зида субендотелном суда, до лишене и не-прскање површинама негативног наелектрисања. Ова функција пружа могућност тромбоцита изузетна адхезије (адхезија) на део ендотела суда је оштећен, што оштећења долази када могућности шок. У исто време, тромбоцити се шире и ослобађају псеудоподију, која се може држати једни на друге и на зиду посуда. Она повећава пропустљивост мембране тромбоцита и ослобађају АДП, серотонин, тромбоксан и одређене факторе коагулације адсорбује на површини тромбоцита. Ове супстанце интеракцију са одговарајућим рецепторима на мембрани и са калцијумових јона индукују агрегацију (прво реверзибилно). Процес постаје самоодржив, олакшан регулаторним факторима хуморалних фактора; други фактори, напротив, могу да га зауставе, па чак и да га преокрену, што доводи до раздвајања.

Са преваленца тромбогених ефеката и услова фазе адхезије и агрегације су замењени треће реверзибилног фаза - Ирреверсибле агрегације, која се реализује уз тромбостенина доводи до сужавања угрушка; реакција отврдњавања агрегата и констрикција такође се јавља уз учешће Ца +, АТП и доводи до стварања белог тромба.

Цикло-оксигеназе пут трансформација арахидонске киселине тромбоцита, васкуларне ендотелијалне ћелије и у другим ткивима обезбеђује локална (трајање полуживота је веома мала метаболити) коагулације хомеостаза, као потентан про- и против згрушавања материје настају током овог метаболизма. Главни фактор који активира агрегацију тромбоцита у циклооксигеназе реакционој ланцу тромбоксан А2, а његова ништа мање моћни антагонист - простациклин производе ендотелних ћелија и, у мањој мери, Е серије простагландина и Г. Коначно, агрегација тромбоцита снажно под утицајем друге локалне и системски хуморални фактори.

Активатори и инхибитори агрегације тромбоцита

Иницијатори и активатори агрегације тромбоцита	Инхибитори агрегације тромбоцита
Колаген	-
АДП	Аденозин и његови стабилизатори
Норепинефрин (преко алфа2 рецептора)	Алфа-адренергични агенси
Серотонин	Антисеротонински агенси
Хистамин	Антихистаминици
Тромбин	Хепарин
Са2+	Антагонисти Ца2 +
ЦГМП - његови индуктори (ацетилхолин?) и стабилизатори	ЦАМП - његови индуктори (преко бета-адренергичних рецептора) и стабилизатори (инхибитори фосфодиестеразе)
Арахидонска киселина	Дектранс, албумин
Тхромбокане А2	Простациклин И2

Фармаколошке интервенције у иницијалној фази тромбозе код шока и акутних исхемијских процеса у срцу и мозгу указују на следећу могућност:

1. инхибиција иницијалне реакције (опште и парцијалне) каскаде арахидонске киселине;
2. инхибиција делимичне синтезне реакције тромбоксана;
3. блокада рецептора за леукотриене и тромбоксане у тромбоцитима, глатким мишићима и другим ћелијама;
4. употреба супстанци које модулирају агрегацију тромбоцита, односно, на друге начине слабљење реакције друге на деловање иницијативних фактора (колаген, тромбокан А2, леукотриен и др.).

Имплементација ових путева корекције реологије крви даје главна задатка тактичку одлуку: да заштити агрегације рецептора и пријањање тромбоцита излагањем активатора или инхибирају интрацелуларне синтезе механизама ових рецептора. Инхибиција почетних реакција каскаде арахидонске киселине може се постићи заштиту тромбоцита рецептора одговорне полимерних активатора користећи мале молекулске тежине декстрана да молекули конкуришу фибрин, колаген, агрегатни имуноглобулин (ИгЕ) и компоненте система комплемента.

Маскирањем рецептора на тромбоцитној мембрани и такмичењем са великим дисперзираним протеинима на површини црвених крвних зрнаца, нискомолекуларни декстранз их размешта и уништава мостове између ћелија. То је због цињенице да дектранс, који ометају васкуларни ендотел и површину ћелијских елемената крви, повећавају негативан набој, чиме повећавају антиагрегатна својства.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]

Декстрани

Декстрана ниске молекуларне тежине и смањује колагеном АДП-изазвану агрегацију тромбоцита, као и активирање ефекат тромбина на тромбоците, инхибирају раст иницијалног формирања тромба белом крвних плочица, побољшавају циркулацију, смањује постоперативне повећање садржаја фибриногена у плазми, мењају структуру и стабилност фибрина.

Интравенозне инфузије декстрана са повредама и шок не само смањују адхезију и агрегацију тромбоцита, али и мобилише ендогени хепарин, унапређујући на тај начин формирање једна лабава и слабо ретрагируемого угрушак тако лако лизиране фибринолитицс. Анти-тромбин активност мале молекулске тежине декстрана везују за одређену ефекат на њихове структуре и функције фактора коагулације крви ВИИИ. Фактор ВИИИ (антигемофилицхески глобулин), велики молекул са комплексном структуром и функцијом, учествује у тромбоцита агрегације и стабилност формираног угрушка. Дектранс ометају дејство фактора ВИИИ, чиме се успорава агрегација тромбоцита и смањује стабилност стрдка.

Декстрана ниске молекуларне тежине нису прави антикоагуланси и њихов корективне ефект на поремећаја хеморхеологицал повезаних углавном хемодилутион, завршетак у циркулацији волумена плазме и побољшану проток крви у мицроцирцулатори систему.

Способност дектранс-а да побољша проток крви у хемодинамским поремећајима (шок, губитак крви) је због комплекса фактора. Појава крви у пролазне високе концентрације полимера не само доводи до "директног хемодилутион", али и ствара услове за улазак течности у крвоток из интерстицијални простор и накнадног еквилибрације осмотског ефекта декстран. Као последица хемодиловања, вискозност крви се смањује, венски прилив срца се повећава, а тренутна волумен срца се повећава. Поред ових ефеката, дектранс формирају комплексе са фибриногеном и имају антилипемијски ефекат.

Стога, анти-агрегацијски ефекат и хемодинамски ефекти дектрона ниске молекулске тежине доприносе смањењу вискозности крви, што је нарочито важно код ниских смицничких стопа. Дезагрегација крвних елемената побољшава системски проток крви и микроциркулацију, посебно у његовом венском дијелу, гдје су градијенти брзине најнижи. Коришћење тежине декстран ниске молекуларне решења у различитим врстама шока, време хируршког лечења повреда и њиховим последицама, затим постоперативна може спречити хиперкоагулабилност и смањити вероватноћу појаве тромбозне процеса и емболије.

Међутим, треба напоменути да у неким случајевима, уз инфузијом декстрана решења анафилактичких и алергијских реакција (у присуству опасне сензибилизације и анафилактички шок). Ово је због чињенице да дектранс са великом молекулском тежином и многим бочним ланцима могу деловати као антиген. Стога, да утврди индивидуалну осетљивост се препоручује да се администрира интравенозно као хаптен за 20 мл мале молекулске тежине декстрана раствора (15% раствор, молекуларне тежине 1000) и провести плазма замену инфузију пре давања анестезије.

[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18]

Инхибитори тромбина

Фармаколошки рецептори заштите тромбоцита у интеракцији са активатора плочица, може постићи помоћу такмичи са не-полимерних активатора тромбоцита или инхибиторне. Таква средства обухватају инхибиторе тромбина (хепарин и хирудин, бројне синтетичких инхибитора антагониста адреналина), блокатори алфа рецептора (фентоламин, дихидроерготамине) антагонисти АДП (дипиридамол, аденозина и његови структурални аналози, Фосфокреатн), антагонисте серотонина (метизергид). Само неколико ових лекова се заправо користе за превенцију и терапију шока различите генезе.

Заштита интрацелуларних механизама за синтезу протеинских рецептора који реагују са агрегацијом и промотерима адхезије тромбоцита и инхибицијом процеса синтезе тромбоксана су могућа са припремама различитих група:

1. индуктори и стабилизатори цАТП, простациклина и простагландина ПгЕ2;
2. инхибитори фосфолипазе и фосфодиестеразе.

Интензиван развој специјалних антиагрегацијских агенаса започео је релативно недавно и још није водио до поузданих резултата. Тренутно у клиничкој пракси како би се спречило формирање крвних плочица тромба белог осим декстране решењима, широко коришћена средства против згрушавања, као што је ацетилсалицилна киселина, индометацин, дипирадамол, сулфинпиразоне (персантин), простациклин (еикопростенон) хепарина.

Нестероидни антиинфламаторни лекови

Установљено је да фармаколошки ефекти нестероидних антиинфламаторних лекова - ацетилсалицилна киселина и индометацин, због њиховог ефекта на метаболизам еиконасоида (простагландина и тромбоксани). Скоро сви лекови у овој групи инхибирају ензимски комплекс, познат као простагландин синтетаза, чиме обезбеђују специфичне и антиплателет ефекте.

Ацетилсалицилна киселина након уноса врло брзо се апсорбује. Њен производ хидролизе - салицилна киселина доводи до инхибиције крвних плочица циклооксигеназе, што доводи до поремећеног конверзији арахидонске киселине у простагландин 02 и, на крају, Тромбоксан А2. Ацетилсалицилна киселина инхибира агрегацију индуковану колагеном, АДП, епинефрином и серотонином. Иако у0 5 је 15 мин, антитромбоцитна ефекат траје неколико дана, због наизглед неповратан инхибицију синтезе простагландина реакција и сузбијања агрегацију функције крвних плочица током читавог периода њиховог живота (6- 10 дана). Уз инхибицијом тромбоцита циклооксигеназе, ацетилсалицилна киселина у високим дозама инхибира циклооксигеназе васкуларног зида и истовремено са супресија синтезе Тромбоксан А2 и простациклина инхибира синтезу у ћелијама ендотелијума. Стога одредити лике антиагрегат ацетилсалицилна киселина треба да буде при ниским дозама (3000-5000 мг / дневно), што првенствено инхибирају агрегацију тромбоцита.

С обзиром да аспирин блокира тромбоцита циклооксигеназе за неколико дана, док ендотела циклооксигеназе - не више од једног дана, то је рационално сваки дан да пропише лек, и после 3-4 дана. Избор за пацијента оптимална доза аспирина треба спроводити појединачно, јер постоје различити осетљивост пацијената до антиплателет ефекту лека. Код пацијената са дозом јет ацетилсалицилне киселине 0,5 г инхибира агрегацију тромбоцита 40-50% за хиперактивних - целости или 80-90%, али пацијенте карактерише одсуство унреспонсивенесс антиплателет ефекат приликом узимања исту дозу.

Селективни инхибитори тромбоксан синтетазе су имидазол и његови аналоги, који не блокирају циклооксигеназу. Дипиридамол користи у клиничкој пракси за лечење хроничне исхемијске болести срца као коронародилиататор попут имидазола селективно инхибира тромбоксан синтетазе инхибирањем синтезе Тромбоксан А2. Такође се сматра да лек и његови аналоги инхибирају тромбоцитне фосфодиестеразе, чиме се повећава концентрација цАМП у тромбоцитима. Уз ову Дипиридамоле инхибира аденозин деаминаза активност и аденозин хватање тромбоците, блокира апсорпцију серотонина и агрегацију тромбоцита индуковане колагена и адреналина. Постоје извештаји о слабој антиплателетној активности лека и његовој способности у малим дозама да повећају агрегацију тромбоцита. Највероватнији антиплателет ефекат може се постићи комбинацијом дипиридамола са ацетилсалицилном киселином.

Хепарин

Међу антитромботичким агенсима, један од најефикаснијих регулатора агрегатног стања крви је хепарин, нарочито у раној примјени. Хепарин има високу негативно наелектрисање и може да комуницира са велике и малим јона и молекула (ензими, хормони, биогених амина и друге плазма протеине.), Тако спектар његовог биолошког деловања је прилично широка. Лек има анти-тромбин, а антитромбопластиновое антипротромбиновое дејство, спречава транзицију фибриногена у фибрин, инхибирају угрушак повлачење, повећава фибринолизу.

Механизам антикоагулантног дејства хепарина је прилично компликован. Сада је утврђено да је антикоагулантна ефекти хепарин повезани са појачањем антитромбин ИИИ и јачања способности комплекса хепарин-антитромбин ИИИ рапидно инактивира већи део крви коагулације серин протеазе. Антитромботини ефекат хепарина значаја има способност да повећа или одржи високи електронегативним потенцијал васкуларне интиме, која спречава адхезију тромбоцита и стварање тромбоцита мицротхромби. Најактивнији хепарин инхибира стварање тромба у венама, чиме се спречава локално настанак тромби и дисеминирана интраваскуларна коагулација.

Простациклин и његови стабилни аналоги

Међу антиплателет агенсима, најснажнији инхибитори агрегације су простациклин и његови стабилни аналоги. Антиагрегационе утицај због стимулације аденилатне циклазе простациклина и као последица - повећање концентрације цАМП у тромбоцитима, смањење садржаја тромбоксана, смањен садржај Тромбоксан А2 и његове блокаде рецептора. Простациклин је нестабилан и брзо хидролизован у неактивне производе, па се уводи у вену дрип по стопи од 2 до 20 нг / кг по минуту за 30-60 минута до 6 пута дневно.

Простациклин, заједно са снажним анти-агрегационим ефектом, има снажан вазоконстриктор и бронходилататорски ефекат. Лек проширује судове мозга, срца, бубрега, скелетних мишића и месентеричних судова. Под утицајем простацикла повећава се крвни проток крви, повећава се енергија миокарда и смањује потреба за кисиком. Упркос својој нестабилности у телу, клинички корисни ефекат може трајати неколико недеља, па чак и месеци. Механизам овако продужене акције још није јасан.

Простациклин је нискотоксичан лек, међутим, може имати нежељене ефекте: хиперемију лица, главобоље, нижи крвни притисак, бол у стомаку, анорексија. Поред простациклина, обећавајући инхибитори агрегације тромбоцита су његови синтетички стабилни аналоги (илопрост, итд.).

Лекови који побољшавају вискозитет крви

Повреде реолошких особина крви у трауми и шоку не долазе само на промене у функционалној активности тромбоцита, већ и на повећање вискозности крви. Структурни вискозитет крви као комплексан динамички систем дисперзије у великој мери одређује вискозност плазме и способност деформације еритроцита. Вискозност плазме зависи углавном од концентрације протеина у крви. Протеини мале молекулске тежине, типа албумина, имају мало утицаја на вискозност плазме, док са великим молекула протеина (фибриноген, алфа и гамаглобулини, друга макромолекуле), значајно повећан.

На ниским стопама смицања фибриногена адсорпције на површини еритроцита и резултата глобулина у формирању мостова између суседних ћелија и агреганти формирање еритроцита. Стопа агрегатне формирања је сложен процес и Биофизичка зависи не само од величине смене, али и на електрокинетички особине еритроцита, концентрације, тежином и сорпционих капацитета агреганти макромолекула, облику и растегљивости еритроцита.

Одржавање облика и механичких својстава еритроцитне мембране захтева значајну енергију. Верује се да је енергија произведена од еритроцитима у поступку гликолизе, фосфорилацију проведено на спецтрин чиме мењање секундарне структуре протеина и интеракције са сусједних компоненти унутрашњој мембрани. Интеракција између структурних протеина мембране, спецтрин и актина, игра важну улогу у формирању механичких својстава еритроцита мембране, одржавајући константан површину од еритроцита и његову дебљину у сваком деформација.

Утврђивања кршења системска хемодинамика и проток крви на орган укрућење еритроцита мембране и формирање еритроцита агреганти смањује брзину проласка еритроцита кроз капиларе, чиме разбијање гасној транспорта функцију крви. Стога, корекција реолошких својстава крви у шока треба да садржи, поред тромбоцита нормализације аггрегатион упозорења плазме и вискозности крви, еритроцита агрегације и деформације.

Поред дектранса са ниском молекулском тежином, раствори албумин су једно од ефикасних средстава за повећање стабилности крви у суспензији. У касном периоду шока, генерализоване агрегација еритроцита настаје због нижих концентрација албумина у крвној плазми и растућих концентрација фибриногена и глобулина, нарочито алфа 2 фракције, липопротеине и липиди. Под овим условима, реолошки ефекти албумина су узроковани два главна фактора: хемодиловање и нормализација односа између микро и макроглобуларних протеина у плазми. Истовремено албумин везује слободан лабилизатион киселине и који траума шок стимулише крвне ћелије обједињавање структуре и интраваскуларну коагулацију и може узроковати масна емболија.

Мере против шока циљем попуњавања циркулишућих запремину крви, елиминацију хипоксије ткива и метаболичке ацидозе, промовисати нормализацију еластичности еритроцита мембрана, пошто хипоксија и ацидоза значајно смањити деформабилност црвених крвних зрнаца. Повећање крутости еритроцитних мембрана у шоку је вероватно последица инхибиције синтезе АТП у еритроцитима. Заузврат смањи АТП концентрација промовише Ца2 + концентрацију у еритроцитима, што везивањем за мембранске протеине повећава ригидност мембране.

Једна од фармаколошких агенаса који повећавају садржај АТП у еритроцитима и еритроцита мембранског еластичности је Трентал (пентоксифилин) користи у клиничкој пракси за лечење исхемијских поремећаја.

Уз смањење ригидности еритроцита мембрана Тренталум узрокује вазодилатацију, побољшава оксигенацију ткива у ткиву да инхибира фосфодиестеразе активност, повећава концентрацију цАМП и инхибира агрегацију тромбоцита.

Међу осталим фармаколошким агенсима, чувајући еластичност еритроцита мембране, треба напоменути Ца2 + антагонисте ограничавају проток јона у еритроцитима (флунаризин, нифедепин ет ал.).

[19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27]